BA.5在国际上的威胁是怎么样的？它对中国的防疫又意味着什么？| 图源：istockphoto,Robin De Roeck
导 读
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○分析一个奥密克戎亚株的传播速度与致病力，必须要考虑是在有着什么样免疫特征的人群里来观察此事。从这一角度来看，不管是BA.1、BA.5还是未来的“BA.100”，中国面对的最大挑战不是它们之间的细微差异，而是这种一直持续存在的威胁。因此，中国的应对方案不应该纠结于奥密克戎亚株间的细微差别，而应着眼于问题的关键——人群免疫背景。
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西安、北京、上海先后出现了新冠奥密克戎亚株BA.5感染病例。该亚株也是目前全球新增感染的主流突变株，在多个国家已经或正在引起一波新的疫情。随着BA.5在中国的出现，我们自然非常关注这个亚株是否会给中国的防疫带来新的挑战。网上还流传着BA.5传染性更强，致病性也有增加的说法。这些说法是否正确呢？BA.5在国际上的威胁是怎么样的？它对中国的防疫又意味着什么？自从2021年底奥密克戎突变株横空出世，取代上一个主流突变株德尔塔以来，新冠疫情就成了奥密克戎各亚株的家族 “内斗”。2022年1月，我们还惊叹于奥密克戎BA.1亚株在美国创下了单日新增感染破百万的记录；到了2月香港疫情暴发时，主流毒株已经成了BA.2；而在美国更是在半年里经历了奥密克戎亚株的多轮演替 [1]。图1 美国半年来主流突变株的演变
上图可以看到在大约半年时间里，已有四个奥密克戎亚株先后成为美国的主流突变株（BA.4与BA.5在刺突蛋白上的突变一致，一般放在一起考虑），演替速率非常惊人。不过值得注意的是，这半年多来奥密克戎各亚株的演替与以往新冠主流突变株的更替有很大区别，我们解析评估这些主流突变株更替的角度也需要转变。如果看世界卫生组织（WHO）定义的所有令人担忧的新冠突变株（VOC）间的进化关系 [2]：
图2 各VOC的进化关系
到奥密克戎出现时，所有的VOC在进化上是平行关系。具体说来，阿尔法因其超越原始株的传播速度在2021年春成为全世界主导，而与阿尔法平行的的德尔塔因为比阿尔法传播速度更快，又取代了阿尔法，最后取代德尔塔的奥密克戎仍然是与德尔塔平行演化的。可在奥密克戎之后，各亚株间的取代出现了 “青出于蓝” 的特点，像BA.2.12.1以及BA.4/5都是出自BA.2支系。为何会出现这样的转变？如果我们比较几个更迭主流病毒株位置的奥密克戎亚株，会发现它们的差异主要在免疫逃逸上。实际上从奥密克戎取代德尔塔开始，免疫逃逸上的新特点就成了主流病毒株更替中不可忽视的影响因素。像谢晓亮研究组最近发表在《自然》上的研究显示B1.2.12.1以及BA.4/5突变株对BA.1感染形成的免疫反应有显著逃逸 [3]。而美国哥伦比亚大学的何大一研究组也发现，BA.2.12.1对BA.2已经有免疫逃逸，而BA.4/5对BA.2的免疫逃逸更严重 [4]。亚株间的这些免疫逃逸特征差异能追溯到每个亚株在刺突蛋白上的不同突变，即奥密克戎在演化过程中刺突蛋白上的一些差异导致了各亚株的免疫逃逸有新的改变。而这些免疫逃逸上的新特征往往是亚株取得竞争优势、成为主流病毒株的关键因素 [2]。为什么免疫逃逸成了奥密克戎亚株演替——也是现今主流突变株更替的关键？因为进入2022年后，新冠病毒面对的人群已经与2020甚至2021年有了很大不同。全世界很多人已经通过疫苗接种或自然感染获得了一定的免疫防护。特别是奥密克戎BA.1出现时，由于其惊人的传播速度在全球造成大量感染。想成为下一个新冠主流病毒株，突变株光有自身传播能力强是不够的，还要能突破之前的免疫屏障——很大一部分还是上一个主流突变株建立起来的免疫屏障。这种免疫逃逸的演化是奥密克戎成为主流后的一个新冠演化特征，BA.4/5占据主导是这一特征的延续。我们考虑BA.4/5的威胁时也要基于免疫逃逸这一特征。此外，病原体的免疫逃逸不是一个孤立存在，都是针对具体的人群免疫背景而言。比如我们说BA.5对BA.1有免疫逃逸，这只有在人群具备对BA.1的免疫背景下才有意义（如过往感染获得的免疫保护）。如果一个人群的免疫背景更接近原始病毒株，那么再讨论BA.5对BA.1的逃逸就意义有限了。因此，在奥密克戎各亚株不断更替的今天，我们分析这些亚株的影响一定要结合病毒株本身的免疫逃逸特征与具体人群的免疫背景。当新冠主流突变株更替中免疫逃逸的重要性越来越明显时，我们对于病毒传播力、致病性的一些评估也要有相应的调整，或者说考虑的维度需要有改变。以传播力为例，网上有称BA.5的R0值是18，达到了麻疹水平，成了史上传播力最强的病原体。这一说法有很大的问题。该说法来源于国外一些新闻报道中以一些国家奥密克戎亚株间的传播速度比较，推导而得。比如BA.2在一个国家比BA.1传播快1.4倍，BA.2的R0就是BA.1的1.4倍，BA.4/5比BA.2传播更快，就继续乘上传播的优势倍数。这样一来，这些亚株的R0值自然是一个比一个可怕。可R0值不是这么算的。R0，即基本传染数，是指对某病原体没有任何免疫基础，包括自然免疫或疫苗接种诱导的免疫防护，也没有任何防疫的介入下，平均一个病例可以导致多少个感染病例。R0与传播方式、人与人之间的接触程度以及传染期时长等都有关，一般是通过复杂的数学模型估计而得。在现实中，当一个国家或地区某个毒株的传播速度比另一个更快时，原因是什么？不一定是R0上有很大区别，或者这一个毒株自身的传播能力就高过那一个。就BA.4/5而言，很可能是前一个亚株如BA.2已经造成了大量感染，人群对该亚株的免疫水平较高，易感人群少了；而BA.4/5亚株对BA.2亚株有免疫逃逸，它在此刻易感人群很多，这才使其具有明显的传播优势。也就是说，我们现在分析一个奥密克戎亚株的传播速度，必须要考虑这是在什么样的人群，即对应着特定的免疫背景里观察到的。类似的，讨论一个突变株的致病性也不能离开人群的免疫特征。一篇来自日本研究人员的预印版论文显示，在仓鼠模型中，BA.5亚株的致病性相对BA.2亚株更高 [5]。这一发现也是网上不少说BA.5致病能力更强的基础。可是在全球绝大部分人接种过疫苗或经历过自然感染的今天，人群免疫水平对新冠致病性的影响是非常大的，而这并没有被日本的这项研究涵盖。像南非的一篇预印版论文显示BA.4/5在当地造成的一波疫情中，重症风险没有比过往奥密克戎疫情更高，死亡率还稍低 [6]。葡萄牙也是受BA.5冲击较严重的国家，不过住院率与死亡率也是与当地2022年初BA.1疫情接近 [7]。在BA.5进入中国前，它已经在多个国家成为主流突变株，特别是在欧美大有引发新一波疫情的趋势。国外也有很多科学家、公卫人员分析讨论BA.5的潜在影响。不过在参考借鉴这些国际分析时，我们要注意其对应的往往是国外的人群免疫背景，未必与中国的情况相符。除中国内地外，其他国家地区几乎都经历过奥密克戎亚株的暴发，这造成中外在人群免疫背景的差异非常大。以欧美发达国家为例，当地的免疫背景基本是疫苗接种+大量奥密克戎BA.1感染+部分奥密克戎BA.2感染以及过往其他突变株感染，自然感染与疫苗接种也有一定重合。为什么欧美国家很多报道都说BA.4/5可能带来严峻挑战？因为这些国家里人群自然免疫那部分很多来自BA.1或BA.2。可BA.4/5对BA.1以及BA.2有免疫逃逸，过往BA.1或BA.2自然感染带来的免疫防护对BA.4/5就不那么有效了。从易感人群角度考虑，如美国因BA.1感染了很多人，凭借这些自然免疫，BA.1的易感人群很少，这也是为什么年初一个非常陡峭的奥密克戎高峰过后，感染人数大幅下降。但如今面对BA.4/5，易感人群又突然变多了。从一些研究看，如果是接种过疫苗的BA.1突破性感染，获得的免疫保护还是比较广谱的，对BA.4/5也有相对较高的中和抗体 [8]：图3 BA.1突破性感染与普通BA.1感染后对奥密克戎BA.1、BA.4与BA.5的中和抗体滴度比较
可未接种疫苗仅感染过BA.1就不行。像美国属于疫苗犹豫比较严重的国家，接种率不是那么高，BA.4/5就很有可能造成一波新的感染高峰。不过，BA.5在这些国家是否会增加重症的风险，目前还很难说。理论上来说，新冠突变株免疫逃逸带来的更明显影响是防感染与防轻症的免疫保护下降，防重症会更稳定。但还要考虑自然感染是否存在更大的个体差异。美国疾控中心（CDC）就关注到今年6月，老年人的新冠死亡率相较其它年龄段出现了抬头的趋势 [9]：图4 近期美国老年人中新冠死亡率较其它人群有上升趋势
结合疫苗以及自然感染带来的防护随时间可能出现下降，老年人中开始有这样的趋势自然也让欧美各国更为警惕。总的来说，国外认为BA.4/5是很大一个挑战，是由于在它们的人群免疫背景下，BA.5凭着对BA.1以及BA.2的免疫逃逸很有可能再度引起一波感染，这波感染是否会导致更多的重症、死亡，即后果严重程度上目前也存在不确定性。为此它们必须要警惕。
那么，BA.5对中国的威胁会是怎样的呢？能不能直接套用国外的评估呢？明显不能。欧美说到底是担心BA.5对BA.1或BA.2的免疫逃逸会带来的影响。中国有多少BA.1或BA.2的自然感染？除去上海疫情导致的约60万感染，基本就没了。在这种情况下，BA.5对比BA.1或BA.2这些过往的奥密克戎亚株，还有什么特别的呢？评估BA.5对中国的威胁，我们必须先搞清楚国内的免疫背景。中国绝大部分人接种了两针或三针灭活疫苗，有些人第三针是混打了重组蛋白或腺病毒疫苗。这是一个非常单纯的免疫背景。这个背景面对几个不同的奥密克戎亚株，应该说都是差不多的。参考最近高福院士研究组最近在《新英格兰医学杂志》上发的一篇论文，里面比较了中国疫苗对奥密克戎几个亚株的免疫反应 [10]：图5 国内不同疫苗接种对原始病毒株以及奥密克戎BA.2下各支系的中和抗体滴度
无论是三针灭活疫苗（第三针为增强针），还是三针ZF2001重组蛋白疫苗（该疫苗基础免疫即为三针），亦或是两针灭活疫苗基础上混打重组蛋白疫苗增强针，对奥密克戎BA.2、BA.2.12.1以及BA.4/5的中和抗体滴度都在较低水平。还需注意，试验里的中和抗体检测是在接种第三针后一个月，一般认为是抗体的峰值，随时间推移其数值可能会进一步下降。参考这一结果，可以这么说：对于中国的人群免疫背景来说，任何一个奥密克戎亚株包括新输入的BA.5，都有较显著的免疫逃逸。面对这些亚株，中国人群的免疫背景都面临较大的挑战，这一共性远远超出了奥密克戎各亚株之间的差异。各突变株之间的免疫逃逸还能用所占的抗原位置来衡量，我们也能借此来分析中外不同的免疫背景，面对BA.5时的区别 [8]：图6 不同突变株的抗原识别位点距离
对于国外经历过大量BA.1感染的地区，BA.4/5带来的挑战是BA.4/5对BA.1有明显免疫逃逸——上图中BA.1到BA.4的距离明显源于BA.1与BA.2的距离。而中国的免疫背景从疫苗接种效果看更接近于原始病毒株（WT）的位置，距离几个奥密克戎亚株都比较远（红色箭头），可以说这些亚株间的差异对中国的免疫背景可以忽略不计。因此，BA.5对于中国防疫来说是很大的挑战。但这种挑战不是因为BA.5与过往奥密克戎亚株间存在差异，实际上从BA.1起，任何一个奥密克戎亚株对我们的挑战都是一样的。更需警惕的是，BA.5只是今天的主流突变株，而不是最后一个新冠突变株。以后完全有可能出现新的突变株取代BA.5位置。下一个突变株极有可能是一样传播力很强，免疫逃逸又有新特征（如能逃逸BA.5）的病毒株。这下一个突变株对我们的威胁也不太可能与BA.5有大变化。不管是BA.1、BA.5还是未来的 “BA.100”，中国面对的最大挑战不是它们之间的细微差异，而是这种一直持续存在的威胁。因此，中国的应对方案不应该纠结于奥密克戎亚株间的细微差别，而应着眼于问题的关键——人群免疫背景。我们需要做的是优化人群的免疫背景，提升疫苗接种后对奥密克戎这类免疫逃逸严重的突变株的免疫识别。不仅是高福院士的研究，谢晓亮研究组的论文里同样显示三针灭活疫苗或者增强针混打重组蛋白疫苗ZF2001对奥密克戎各亚株的中和抗体滴度不高的问题。高福研究组提出的一个潜在解决方法是延长ZF2001的第二针与第三针接种时间 [10]：图7 延长ZF2001第二针与第三针间隔后的中和抗体滴度
如果将第二针与第三针ZF2001接种间隔延长到4～6个月，最终对奥密克戎各亚株的中和抗体有大幅提高。可问题是这种接种方案大大延长了完成接种所需的时间，很可能让接种人在很长时间内得不到足够良好的保护。此外在第三针后4～7个月，奥密克戎各突变株的中和抗体滴度又大幅下降。这项研究中的受试者均为55岁以下的年轻人，老年人的免疫反应很可能更弱，这也是需要考虑的。而且实际上，延长ZF2001间隔对大部分国人并不适用。截至5月7日中国完成全程接种比例已达88.74% [11]。迫切需要关注的应该是三针灭活疫苗以及两针灭活加一针重组疫苗，这些国内最常见的加强免疫，对奥密克戎的免疫反应不佳的问题。对于那些增强针接种有一段时间的人，比如在3月时中国70岁以上老人有近40%已接种完增强针 [12]，这些人是否需要考虑第二针增强针？如果没有高效的疫苗，我们将很难优化中国的群体免疫背景，而在面对不断更替的奥密克戎主流亚株时，这才是最大的风险。
《知识分子》专栏作者
阿拉巴马大学伯明翰分校博士，现就职于药企从事新药研发工作，业余写写科普，微信公众号：一个生物狗的科普小园。
周叶斌
参考文献：（上下滑动可浏览）1.https://www.fda.gov/media/159496/download
2.https://www.nature.com/articles/d41586-022-01240-x
3.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04980-y
4.https://www.nature.com/articles/s41586-022-05053-w
5.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.26.493539v1
6.https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.06.28.22276983v2
7.https://www.nature.com/articles/d41586-022-01730-y#ref-CR6
8.https://www.fda.gov/media/159493/download
9.https://www.fda.gov/media/159494/download
10.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2206900
11.http://www.gov.cn/xinwen/2022-05/07/content_5689065.htm
12.https://www.nature.com/articles/s41591-022-01855-7#Sec23