从公司小职员到拉斯克奖得主，她和我们聊了聊“减肥神药”开发这三十年
诺和诺德研究与早期开发首席科学顾问：罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）
撰文 | 苏惟楚
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在过去10年里，没有任何一款药物的风头比得上GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽。
在它上市的第6个年头，也就是2023年，销售额达到212亿美元，直逼全球药王的宝座。
GLP-1RA被认为是划时代的药物，《科学》杂志授予它2023年度科学突破冠军奖，因为“GLP-1RA类药物不仅改变了肥胖症的治疗方式，也改变了人们对肥胖的理解——肥胖是一种源于生物学的慢性疾病，而不是简单的意志力问题。”
就在两个月前，被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖将临床医学研究奖授予了三位GLP-1类药物的开发者——乔尔·哈本纳（Joel Habener）、斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）和罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）。
前两位科学家发现了这种激素的生理活性形式，而克努森在制药巨头诺和诺德供职期间的努力，将其转化为划时代的药物。
01
人们总会问，为什么是克努森？要知道，这位今年的拉斯克奖得主，在诺和诺德领导开发GLP-1RA类药物的长达20年里都没有博士学位。
30年前，减重药物还是一个无人问津的领域。减肥药芬-芬（Fen-Phen）带来的恶果仍在领域内震荡，这一曾经饱受医生和患者青睐的药物，上市后被曝出可能导致肺动脉高压和心脏瓣膜疾病，大量诉讼涌现。对于生产一种安全的减重药物，制药公司、医生和公众已丧失信心。
礼来（Eli Lilly）公司拒绝了当时的研发主管理查德·迪马基（Richard DiMarchi）进一步研发GLP-1的提议。迪马基在一项小规模试验中发现，注射这种激素具有减重的效果，他和另一位合作者申请了专利。
在当时，这种态度不仅礼来公司持有，尽管研究者发现GLP-1在治疗糖尿病和肥胖症领域的潜力，大多数制药公司都对开发GLP-1RA类药物一事心灰意冷。
因为一个无法逾越的障碍，GLP-1是一种半衰期非常短的物质——血液中的酶在2分钟内就会将其分解。这一问题无法解决，就意味着这个价值数十亿美元的想法只能是空想。
也因此在十几年里，GLP-1的相关研究遇冷，早期研究者丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）曾回忆，在90年代很长一段时间，关于GLP-1的讨论都被放在会议的末尾，当演讲者开始发表演讲时，很多与会者都已经离席。“大家已经去了机场，人们正在拆除展品。”
但肥胖这一世纪公共卫生危机已经开始逼近。
自上个世纪90年代开始，全球各国的肥胖率开始飙升。《柳叶刀》杂志的一项研究发现，从1990年到2022年，全球儿童和青少年的肥胖率增加了三倍，成年男性的肥胖率增加了近三倍，女性的肥胖率增加了一倍多。
克努森在北京向《知识分子》回忆起那段往事，“迪马基问我，‘当时我是研发主管，你只是个初级科学家，我都没有成功说服礼来，你是怎么做到的？’”
1991年，克努森大学毕业两年后进入诺和诺德GLP-1项目组，27岁的她是项目组最年轻的成员，每天的工作是用移液枪把化合物铺到96孔板里。
三年后，她休完产假回归公司，项目组几乎被裁空了，她的新上级，33岁的唐迈之（Mads Krogsgaard Thomsen）告诉她，“你来搞清楚GLP-1”。
“不得不说，我有点孤独。”很多年后，克努森这样评价她刚接手GLP-1项目时的感受。她成了公司里唯一了解GLP-1的人。她曾经自嘲，“当初选中我可能是因为他们发现了我的优势——不太在意别人对我的看法，也不太愿意承认自己有不知道的事情或做错了的事情。”
她克服了孤独，一如读书时那样，因为一头红发，读书时她总遭遇孤立和排斥。这头红发今天已经褪去，但她的性格并没有褪色。
公司内部也不断有反对的声音，有人并不相信会有一款成功的减重药物能问世。但也有人仍然坚持“我们应该有治疗肥胖的药物”。
很长一段时间，人类都只认为肥胖是一种个人选择带来的结果，舆论指责肥胖症患者贪婪、失控——但这无疑是偏见。
一位肥胖症患者对《知识分子》描述她的感受，“我缓慢地穿过人群，为擦碰到别人的身体感觉愧疚”，从念书起，她就因体型被起了各种外号，“我不止一次听到有人充满善意地问，你是不是可以少吃一点，或者多做一些运动。事实上，他们对我并不了解，但已经下了定义，这是一个饮食无度、生活放纵的人。”
与此同时，人类应对肥胖的手段可谓捉襟见肘。市场上的减肥药总会爆出各种安全问题，人们对拥有一款安全减重药物的信心节节退后。一些超重患者往往只能通过选择切胃、胃肠改道等大型手术才能达到治疗目的。在中国，这样一台手术费用高达3万至9万之间。
02
接手GLP-1RA项目30年后，克努森向《知识分子》回忆，这是她喜欢这家公司的原因所在，“它是开放的，人们愿意听一听不同的声音。这也是诺和诺德的价值观，尊重大家的工作方式。我们最终被允许继续投入，并坚持下来了。”
当时的诺和诺德只有一栋办公楼，行政团队和研究团队在一栋大楼里办公。时任首席执行官Mads Øvlisen记得克努森的名字，每次见到她都会打招呼，询问她的工作进度。
后来，尽管继任的首席执行官Lars Rebien Sørensen个人并不认为应该开发治疗肥胖的药物，但他还是尊重了这些年轻科学家的意见。
克努森记得每一位支持者，她首先提及了上司唐迈之博士。2000年，他成为了诺和诺德公司的首席科学官，直到三年前卸任。“他一直非常支持我。如果没有他的支持，这件事就不会有任何进展。”
当遇到困难时，唐迈之顶住了上级压力，并主持招聘了药物化学家和实验员，也正是这个团队，和克努森一起打造出了半衰期为12个小时的第一个人源性GLP-1RA类药物，并把它作为糖尿病药物推向了市场。
克努森并不满足于此，她提到一位负责临床试验的科学家，和她一起积极推动项目，同时进行糖尿病和肥胖症的研究。
同时，克努森还得到了科学界的帮助，对她来说，就像一个大脑的外置硬盘。
丹麦哥本哈根大学的延斯·尤尔·霍尔斯特（Jens Juul Holst）是她提到的第三位支持者，这位科学家是早期GLP-1的发现者之一。“我遇到问题的时候，可以随时给他打电话。他在这个领域的工作时间比我长得多，他知道所有的文献，并不断生成数据。”
克努森和科学界的联系非常紧密，她称自己曾经“与世界上所有研究GLP-1的人都有联系”。
“至少在15年的时光里，GLP-1都是一个不受欢迎的领域。在这个非常小的圈子里，科学家彼此了解，互相支持。在很多人都不看好的情况下，诺和诺德坚持了下来，几乎独享了这个空间，拥有了很多关于该技术的知识产权。”
2014年，诺和诺德的第一代GLP-1RA类药物利拉鲁肽（liraglutide）被FDA批准用于减重——这是我们梦寐已久的安全有效的减重药物。
克努森在很多场合都会被问，“发现GLP-1的减重效果是否是‘灵光一现’？”
相比一项持之以恒的科学工作，人们更喜欢偶然性的故事情节。
但克努森告诉《知识分子》，从一开始，GLP-1的减重机制就比较清晰，克努森很早就决定同时开发GLP-1用于治疗糖尿病和肥胖症。
“相比糖尿病，肥胖症的研究起步晚一些，但并不是因为我们的认知滞后。科学机制是早就存在的。早在20世纪80年代末，GLP-1在大脑中起作用的论文就已经发表。1996年1月，《自然》杂志上发表了关于GLP-1在肥胖症方面作用的第一篇重要论文。”
但当时，与应用于糖尿病的治疗不同，对于是否开发GLP-1类药物的减重功效，克努森和同路者之间也有过分歧。一些同事主张减重药物应该作用在大脑中与饱腹感和食欲相关的神经回路上，小分子药才能穿越血脑屏障，而GLP-1属于大分子药。甚至包括克努森的支持者之一霍尔斯特也坚持认为，GLP-1的减重效果是通过影响胃排空速度实现的。
克努森没有理会这些，她坚持从试验中寻找答案。试验表明，虽然血脑屏障阻止GLP-1在整个大脑中扩散，但该药物能够进入脑室周围器官，到达脑干、间隔核和下丘脑，而下丘脑也是参与食物调节的部分。
逐步地，克努森发现，GLP-1在大脑的很多区域产生作用——它既影响饥饿感激素，又影响饱腹感激素，还影响奖励系统——而这事关一个人是否想进食，是否喜欢眼前的食物等等。从患者的角度，使用药物后，他们能够更好地控制饮食。
团队克服了GLP-1在血液中存在不过2分钟的问题，他们打造的利拉鲁肽（liraglutide)，药品半衰期达到了12小时。但他们并不满足于此，开始攻克更长效的药物，在研究了大约4000多种不同的分子后，选择了第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，它与人GLP-1同源性高达94%。
诺和诺德进行的包括STEP系列研究在内的全球大型临床研究共纳入约25,000例超重和肥胖受试者，数据显示，司美格鲁肽能平均实现约17%的体重降幅，其减重效果可以持续至少2年。
今年6月，继2021年在美国获批用于长期体重管理后的第三年，诺和盈®（境外商品名Wegovy®）被中国国家药监局批准用于长期体重管理，于11月在中国上市。提到肥胖症治疗，诺和诺德大中国区医药质量部企业副总裁张克洲说道，“我们知道肥胖症本身就是一个由生物、遗传、社会、心理和环境等因素相互作用引起的复杂疾病，不同的患者有不同的需求，所以我们不断扩大管线，探索新的解决方案，以满足不同肥胖症患者群体的个体化治疗需求。”
在GLP-1RA类药物上市之后，基于过往其他减肥药物的历史，人们一直对其安全性保持关注。
作为诺和诺德全球开发执行副总裁，马丁·霍尔斯特·兰格（Martin Holst Lange）并没有回避这一问题，“司美格鲁肽2017年上市以来，我们已经获得了大量关于安全方面的数据。目前我们可以说，司美格鲁肽在内的GLP-1RA这一类药物风险和获益特性方面，是非常积极的。”
诺和诺德全球开发执行副总裁：马丁·霍尔斯特·兰格（Martin Holst Lange）
2023年曾有报告提示，司美格鲁肽的使用可能跟甲状腺癌症风险相关，兰格对此回应，当时他们就已经关注，并对其进行了评估，“无论是监管部门还是从我们的竞争对手得出来的结论都是，甲状腺癌和司美格鲁肽的药物使用之间不存在直接关联。”
兰格说，他们对于药物风险问题实时关注，每报告新的药物风险，都会及时确认是否与药物使用相关，如果确认有新的安全信号，就会将其放在药品说明书中，到目前为止，兰格总结，“GLP-1RA类药物最常见的不良反应是胃肠道不良反应。”
对于另一些使用者来说，为了避免体重反弹，他们希望长期使用药物实现减重。对于长期用药的安全，兰格告诉《知识分子》，他们进行了一项覆盖超过17,500人，为期五年的SELECT研究，证实了长期（五年）用药的安全。
03
2023年，《科学》发布社论称，GLP-1RA类药物不仅改变了肥胖症的治疗方式，也改变了人们对肥胖的理解——肥胖是一种源于生物学的慢性疾病，而不是简单的意志力问题。
“大多数人可能会认为身体比较肥胖的人可能就是意志力不够，管理不好自己。只要他们能够有比较强的意志力，能够管住自己少吃多运动，我们就能够解决肥胖症的问题——但这是偏见。”兰格对《知识分子》表示，“事实是，肥胖并不完全只是一个人的意志力问题，而是有很多相关的生理因素。”
研究报告揭露，肥胖的产生不只是饮食失控或者缺少运动，可能与大脑神经生物学交互作用相关，神经元对个体的摄食行为和能量消耗进行调节，一旦失衡，肥胖可能就会产生。
“肥胖是人与现代生活相互作用产生的不幸结果”，克努森说，“我们拥有的基因库是为石器时代设计的，那时人类需要不停奔跑寻找食物，但到了今天，一切都变得太简单了。我们有车，我们整天坐着，我们有太多的零食。作为人类实在是太容易了。”
也因此，越来越多的人认为，不能把减重问题归于个体责任。“这不仅仅是生活方式选择的问题，如果仅仅是少吃多动这么简单，它就不会成为一个问题了”，诺和诺德全球药物发现高级副总裁卡琳·孔德-克纳佩（Karin Conde-Knape）说。
诺和诺德全球药物发现高级副总裁：卡琳·孔德-克纳佩（Karin Conde-Knape）
诺和诺德全球副总裁兼大中国区总裁周霞萍表示：在诺和诺德，我们致力于改变世界对肥胖症的疾病认知。肥胖并不是审美命题，而是严肃的健康问题。我们希望和志同道合的伙伴一起努力，让公众正视这个被误解的疾病，消除肥胖污名化。
克努森描述她所研发的这种注射药物，“尽管许多其他公司认为，必须制造小分子或基于片剂的药物来治疗肥胖症和糖尿病，但可能患者更喜欢每周注射一次，而不是每天服用一次片剂，因为你可以在周末注射，不必再花其他时间来考虑这件事了。”
也因此，GLP-1RA类药物的出现将肥胖症患者从旧有的叙事体系中打捞出来，肥胖症患者需要的不是道德贬斥，也不需要有人一遍遍告诉他们，他们如何构成了庞大的医疗负担分母，他们更需要的是更明确的、可及的医学帮助。
肥胖并非少部分人的困扰，它正一点点向我们的生活逼近。到2022年，全球有43%的成年人超重，肥胖症人口高达10亿多人。
在中国，肥胖症患者呈几何状增长。国家卫健委发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示，成年居民超重以及肥胖率加起来已超过50%，如果按照总人口计，中国超重加肥胖人群已超过6亿，其中超重约4亿，肥胖约2亿。
到2030年，中国居民超重和肥胖人群加起来将可能达到65.3%。
医生和科普报道一再强调肥胖带来的不良影响，甚至在中国的国家报告中也出现了因超重和肥胖而产生的医疗费用，这近乎一个天文数字（4180亿元），宏观的数字堆砌可能一时让人难有真切感受，但公立医院里排长队的减重门诊清晰地反映了现实。
四五岁的孩子被报告检出了脂肪肝，肥胖儿童的运动能力、骨骼肌肉发育、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、消化系统，甚至心理健康都暴露在极大的风险之中。300多斤的年轻人展示了自己的BMI指数——接近60 kg/㎡，她的体检结果出现了高尿酸、脂肪肝，甚至在睡眠时会出现呼吸暂停——都是肥胖导致的。
从某种程度来说，GLP-1RA类药物让患者看到了希望。
克纳佩描述了她这几年的观察，“有了疗效更好、风险和获益特性更好的药物。当人们开始看到体重显著下降，生活方式和选择也显著改善时，对那些需要帮助的人来说，终于可以公开谈论（肥胖症）了。”
而在微观世界之外，克努森在真实世界里不断听到来自肥胖症患者的反馈，“我确实会听到很多关于对患者日常生活的影响，比如，让他们不再总是感到饥饿，让他们可以像正常人一样就餐；或者这种药物如何真正有益于他们的日常生活，缓解膝盖疼痛，缓解骨关节炎，让他们行动更加自如等等。”
这也持续激发了她对GLP-1RA类药物的探索，她觉得，这个研究了30年的药物，依然迷人如初。
04
在减重门诊门口，一位女生向《知识分子》描述她的期待：可以有一天能够像脱掉外衣一样，脱去这厚厚的躯壳。尽管她自己也清楚，关于肥胖，并不只是一身厚厚躯壳那么简单。
她感觉到自己上楼的吃力，沉重的呼吸，体检时医生一再提醒亮红灯的血压和血糖。她的父亲也是一位肥胖人士，由于动脉粥样硬化（动脉壁上形成的斑块，这些斑块可能会破裂，进而严重损害大脑和心脏），他的颈动脉出现了重度狭窄，为了避免脑梗死的发生，医生在其中植入了一枚支架。
肥胖并不是孤立存在，它与超过200种疾病相关。其中，心血管疾病是肥胖症患者死亡的主要原因。此外，肥胖症患者也可能会患上肝脏疾病、肾脏疾病，而且阿尔茨海默病也被发现和肥胖症和糖尿病有关。
而这也是克努森和诺和诺德开发肥胖症治疗药物的思路，她希望能在帮助人们降低体重的同时，改善相关合并症，不断拓展司美格鲁肽的潜在使用范围。
而克努森和诺和诺德的雄心不止于糖尿病和肥胖症领域。她告诉《知识分子》，相比过去“一种药针对一种病症”的思路，GLP-1RA类药物颇为美妙，除了治疗糖尿病和肥胖症，其还被验证了在应对心血管疾病、肾脏疾病的显著的有效性，同时，在针对治疗肝脏疾病、阿尔茨海默病等疾病也存在潜在可能。
“它像一朵花，可以不断剥开一层又一层花瓣，让人着迷”，克努森说。
克努森说，早在2000年，他们获得了（GLP-1RA类药物）对于糖尿病患者心血管获益的数据，比如降低血压、缓解炎症、对BNP等生物标志物的影响。“在推测作用机制时，我们认为可能是由于（GLP-1RA类药物）对动脉粥样硬化有作用。”
2018年，诺和诺德招募了来自41个国家和地区的超过17500名成年人,并在41个国家和地区的800多个研究地点进行研究。五年的研究时间，使得SELECT临床研究成为诺和盈®进行的时间最长的试验。到2023年，SELECT数据显示，与安慰剂相比，接受司美格鲁肽2.4mg治疗的患者的MACE（主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心脏病发作（心肌梗死）和非致死性卒中）风险显著降低了20%。
同时，兰格告诉《知识分子》，SELECT研究证实，司美格鲁肽2.4mg还被发现能够降低（复合）心衰和全因死亡风险，帮助患者降低过早死亡的风险。基于司美格鲁肽的作用机制，其可能也有治疗代谢性肝病、预防代谢性肾脏疾病、降低痴呆症风险的潜力。这些还在临床试验当中，我们也在研究司美格鲁肽对这些疾病的治疗作用。我们通过SELECT研究发现，在肥胖症人群中，司美格鲁肽可以降低相关肾脏疾病发病风险。另外FLOW研究也表明，在糖尿病患者中，使用司美格鲁肽能够降低肾脏疾病和心血管疾病风险。
不仅仅是降低并发症的出现，克努森和她的同事希望减重的思路还要朝着更前一步发展，“我们不仅要有有效的药物，还要有其他解决方案来帮助人们积极锻炼，远离过量的零食。”
然而，药物的可及性仍然是肥胖这个世纪公共卫生危机的巨大障碍。在克纳佩看来，为全球各地的患者提供肥胖症的就医机会非常重要。这实际上是一项艰巨的任务。“所以最好有多方参与，真正推动变革。在全球大部分地方，肥胖症门诊的数量远远不足。”
在获得拉斯克奖的前两周，克努森来到中国参加公司会议，她钻进便利店进行观察，“我注意到，中国糖果类商品的包装似乎比欧洲和美国的要小得多。另外，我还看到有小番茄售卖，看起来在中国大家吃的零食比我通常看到的更健康。”
事实上，不只是食物，关于肥胖症的预防需要各方面的协作。
“这不是单凭一己之力就能真正解决的问题。政策制定者、医生、农民、食品行业、整个社会，各个相关方需要加强协作，以遏制肥胖症的蔓延趋势”，2024拉斯克奖得主克努森如是说。
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