“绝症”不绝望| 结直肠癌免疫疗法，背后的科学和成功案例
Tom是一名卓越的化学家，他亲手合成的新型抗癌药物已经上市，正在拯救无数肺癌患者的生命。但命运和他开了一个巨大的玩笑，他自己最近被诊断为直肠癌晚期。得知自己的病情以后，Tom选择了乐观和客观。在积极寻求并配合治疗的同时，他开始用博客的方式，记录一个同时拥有科学家和病人双重身份的人，是如何科学地面对这种顽固疾病的。（想了解更多Tom的故事，请回复132或点击今天第三篇图文。）
在博客里，有他自己心理的变化，有寻求最新临床试验的经历，有对各种最新疗法背后科学的分析，也有其他病友的故事。特别难能可贵的是，他的文字有极高的科学性，又不乏风趣幽默，读的时候很难想象作者是一位正在和晚期癌症斗争的病人。希望他的经历能给国内的病人带来参考和正能量，希望Tom能早日痊愈。
文| Tom Marsilje
翻译| 刘宏 蒋松春 贺晓晖 范艺 黄志红
Tom博客地址| http://adventuresinlivingterminallyoptimistic.com/
请您一定坚持读完, 并分享给您认识的每一位结直肠癌患者。
昨天，在我的专栏“目前无法治愈的科学家”里，我发表了一篇题为《释放高MSI结直肠癌患者的PD-1制动器》的文章, 在那里我用通俗易懂的方式介绍了结直肠癌患者检测MSI (Microsatellite status)水平的重要性。（注：这篇文章将在未来刊登）
2015年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）和权威的新英格兰医学杂志都报道了使用PD1抑制剂Keytruda的初步临床试验数据。在参加试验的10个“高MSI水平” 结直肠癌患者中, 9人的病情得到控制（4人肿瘤缩小至少30％, 5人病情稳定长达3个月以上）。尽管病人样本数目非常小，这样的结果依然是一个天大的福音，尤其针对我们这些终日直面死神的晚期患者，因为我们已经没有时间等待大规模的临床结果了！这并非一个医学观点（我并不是医生），但这是我作为一个四期患者的个人看法。
Dung Le et al. ASCO-2015. Used with permission for non-profit, non-promotional educational purposes. 美国临床肿瘤学会2015年会版权许可.
（注：本图叫Kaplan Meier存活曲线图，绿线代表的MSI阳性病人在PD1抑制剂治疗下存活时间明显增加。）
我们现在正热切地等待着PD-(L)1抑制剂在高MSI水平结直肠癌患者群中的大规模临床试验结果，如果能够证实小规模临床试验的结果, 这将是近几十年来针对这一类疾病治疗所取得的最大飞跃！
因此，如果读者你也是一位结直肠癌患者，并且还不知道你的MSI水平，作为病友，我建议你拿上发表在新英格兰医学杂志的论文，去和你的医生商议, 尽快测试你的MSI水平！目前美国胃肠病协会建议所有结肠癌患者筛查Lynch综合征, 这是一个和MSI水平测试交叉重叠的检测。遗传性Lynch综合征和约10-15% “单发性” 结直肠癌患者都是高MSI水平。
目前还有多种PD-(L)1 抑制剂临床试验正在进行当中，这些临床试验都对“高MSI”结直肠癌患者开放, 包括单一疗法以及多种药物组合的鸡尾酒式疗法。如果你是MSI水平偏高的结直肠癌患者，Cancer Research Institute’s Immunotherapy Trial Finder 是非常好的信息资源，请查询这些临床试验的机会，并与你的医生商量能否参加。
接下来，我想介绍两位目前正在接受PD-(L)1抑制剂临床试验的高MSI水平患者的故事，希望能鼓舞更多的癌症病友，以及正致力于新一代癌症免疫疗法研究的同仁。我本人既是癌症患者又是从事抗癌治疗的研究者, 正所谓“脚踏两只船”，我总是希望我的博客能把二者联结到一起，彼此鼓舞，相互启发！
检查发现她的右侧结肠上有鸡蛋大小的肿瘤，二十三个淋巴结中有十一个为肿瘤阳性，因此她被诊断为三期(3C)癌症病人。历进了四个月痛苦的鸡尾酒式化疗(XELOX/CAPOX), 扫描结果显示肿瘤消失了。但在仅仅三个月之后，她的肺，胸淋巴，卵巢和腹膜又发现了肿瘤。至此她被定为无法治愈的四期绝症病人——或者我个人更喜欢称她为目前暂时无法治愈的病人...
她陷入极度恐惧，因为她明白作为一个无药可救的四期癌症患者，这一切意味什么。她飞到安德森医疗中心(MD Anderson)去寻求其他医生的意见。正是在那里她首次听到了高MSI以及PD-(L)1抑制剂临床试验对这类患者的良好效果。结直肠癌症病患中大约10-15%的人是高MSI，幸运的是，Leta正是其中之一。
正当在考虑是否接受使用两个检验点组合免疫疗法PD-1信号通路抑制剂Opdivo (nivolumab)和CTLA-4抑制剂Yervoy (ipilimumb)临床试验的同时，她刚刚开始进行FOLFIRI和Avastin (bevacizumab)组成的第二轮细胞毒性鸡尾酒式化疗。虽然药物对她的肿瘤起了作用，但也常常让她饱受化疗毒性带来的痛苦。
鉴于这样的生活质量，加上对检验点抑制剂免疫疗法和高MSI结直肠癌症的进一步了解，Leta决定试试这项临床试验。抱着一线希望，她在几个月中不断地打电话，终于得到了机会。时日不多, 她不再考虑是否继续化疗，毅然决定去参加免疫疗法的临床试验。
在Leta签完相关文件的几天之后，试验就开始了。Leta说: “这跟我那难以忍受的化疗一点儿都不一样。远离化疗的感觉棒极了。不再恶心，没有疼痛，无疲劳感！我饿了，感觉像我自己了！仅过了第一个疗程，我就可以喝点葡萄酒和吃奶酪了，然后还能逛街去。这跟以前的化疗相比简直是天壤之别！" 她唯一经历的副作用是肝酶升高。至今她又做了三次扫描，所有病灶都呈现萎缩或稳定的状态。
最后用Leta的话结束她的故事：“这种药的功劳不仅仅在于给我良好的扫描结果，更主要的是找回了令人惊喜的生活质量。我感觉回到了过去的自己。我没觉着得病，没有了痛苦不堪的日子。我觉得自己抽到一张高MSI的幸运卡，让我有机会接受这类临床试验。”
Stephen做了手术，然后又是6个月艰难的FOLFOX 鸡尾酒式化疗。 就这样，年轻的他体重骤降到110磅, 任何人看到他都知道他病得不轻。医生尝试着用放疗去除掉他体内残留的肿瘤，结果也是徒劳无功。就这样，在Stephen还不满30岁的时候就被判为无法治愈的四期病人。
Stephen随后被转移到科罗拉多大学癌症中心。如其他年轻患者一样，基因检测显示，Stephen有Lynch综合征，而且他的MSI水平也很高。而这个时候，免疫疗法（PD-(L)1抑制剂）在四期结直肠癌患者一期临床试验刚好出来，并且效果不错。正好Stephen现在的肿瘤医生很了解这些情况，于是，他建议Stephen 参加PD -L1抑制剂MPDL3280a（atezolizumab）+ Avastin(bevacizumab) 的一期临床试验.
Stephen说：“当我接受第一次输液（免疫疗法）的时候，我背部痛了大约两天，但是等到我背部的剧痛消失以后，我惊奇的发现，以前由于肿瘤引起的疼痛似乎也在逐渐消失。等我第二次接受同样的输液免疫治疗的时候，我开始发烧到40oC，还在医院里住了五天。奇怪的是……我从来没有感到恶心, 只是发烧。后来接二连三的测试也没有发现任何病毒或者细菌感染，什么事也没有。而发烧也是因为我的免疫系统被MPDL3280A激活，并且开始识别并攻击我体内的癌细胞。”在临床试验过程中的三次扫描也显示，Stephen的肿瘤在初步萎缩后，一直维持在稳定状况。
用Stephen自己的话来总结： “除了我的病情得到控制以外，最好的事情是我能感受到我要的生活状态。我体重已经增加了大约40磅，我可以每周五天去健身房，而且我现在快要回去工作了。如果不是这个药，我现在一定还是病弱不堪，又或许早就不在了。”
Leta和Stephen的故事告诉我们，目前席卷癌症领域的免疫疗法具有划时代的意义，不仅是给他们带来新的希望，更是给癌症治疗方案带来了变革。作为一名科学家，同时又是四期结直肠癌患者，我很惊喜能看到这一变革的到来。但是我也很清楚，这中间还有很多工作要做。即使目前对免疫疗法回应率最高的癌症（如黑色素瘤），也还是对许多患者没有疗效。尽管一部分患者表现出非常持久的疗效，但大多数则不然。免疫治疗药物对有些肿瘤类型（如我所患的MSS生物标记物高的结直肠癌）目前仍没有疗效。正是由于这些原因，研究正在以白热化的速度进行。目标是 “提高回应率”（即提高有效患者的比例），以及“提高疗效的持久性”（最终目标=“永远”，即治愈！）。
科学研究总是充满了惊奇，有好也有坏，这也是所有“第一次“尝试时在所难免的规律。我可以肯定的是，药效的回应率和持久性将会不断提高——我们不太确定的是何时才能实现，如何才能实现。
我再次呼吁所有的结直肠癌患者和自己的医生讨论进行MSI水平的测试。我坚信Leta和Stephen的个案，只是冰山之一角, 预示着癌症免疫疗法的广阔前景必将令人类叹为观止。
你，准备好了吗？
http://blog.dana-farber.org/insight/2015/05/the-science-of-pd-1-and-immunotherapy/
http://fightcolorectalcancer.org/research-treatment/currently-incurable-scientist/releasing-the-pd-1-brakes-in-msi-high-crc-patients
http://www.henryford.com/body.cfm?id=48420
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24780173
https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_biomarkers#Prognosis_and_treatment_predictions
http://blog.dana-farber.org/insight/2015/05/the-science-of-pd-1-and-immunotherapy/
https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
http://meetinglibrary.asco.org/content/143531-156
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500596
http://www.gastro.org/press_releases/2015/9/9/aga-recommends-all-patients-with-colorectal-cancer-get-tested-for-lynch-syndrome
http://www.henryford.com/body.cfm?id=48420
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/lynch-syndrome
http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/clinical-trial-finder
https://en.wikipedia.org/wiki/CAPOX
http://www.mdanderson.org/
https://en.wikipedia.org/wiki/Nivolumab
http://www.onclive.com/publications/contemporary-oncology/2014/February-2014/Immune-Checkpoint-Blockade-in-Cancer-Inhibiting-CTLA-4-and-PD-1PD-L1-With-Monoclonal-Antibodies
https://en.wikipedia.org/wiki/FOLFIRI
https://en.wikipedia.org/wiki/Bevacizumab
https://en.wikipedia.org/wiki/FOLFOX
https://en.wikipedia.org/wiki/Atezolizumab
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