王立铭专栏｜那些“要命”的减肥药
导语：
抑制食欲的减肥药物历史上出现过大约十种，经过一些起伏变化，目前仍然被允许销售的有三种。这里面有许多鲜为人知的有趣故事。让我们从提炼自中草药麻黄的麻黄碱说起。这是一个历经数十年波折却非功德圆满的故事，堪称生物学基础研究和药物开发相互支持的一个绝佳案例。
文 | 王立铭（浙江大学生命科学院教授）
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说完了减肥手术，我们开始聊聊真正的减肥药物。
其实在所有医学介入方法之上，减少能量摄入最好的办法还是医生们常说的“管住嘴”，也就是真的少吃一点、吃得健康一点。要知道，一份小号薯条（大约75克左右）有200大卡的热量，一根巧克力冰激凌则有300大卡热量，而相同重量的米饭的热量只有100大卡左右。某天午餐你选择了冰激凌+薯条放弃了米饭，就意味着你得多跑一个钟头的步才能消耗掉这额外多出的能量！
但是我们已经知道，摄取高热量的食物是进化赋予动物的本性，而已经受肥胖问题困扰的人又相对地对饥饿和美食更加难以抵御。因此在“管住嘴”之外，我们有时候确实还不得不需要寻求药物的帮助来限制能量的摄入水平。具体要怎么做呢？一个自然而然的思路就是：人为降低食欲。如果一种药物能让患者觉得没那么饿了，或者很快就饱了，就可以降低总的食物摄入量。
如果换个文艺一点的说法，这样的减肥手段就像是传说中“不食五谷，吸风饮露”的仙女，貌美如花自然是不用说了，更重要的是人家压根不用吃东西！
抑制食欲的减肥药物历史上出现过大约十种，经过一些起伏变化，目前仍然被允许销售的有三种。读者们可不要觉得三种很少，实际上，市面上所有合法的减肥药加一起也只有区区四五种。这里头的故事也是好大的一部传奇呢。
篇幅所限，我们就讲其中一个故事吧。
从中草药到兴奋剂
和人类历史上出现过的大多数药物一样，我们的故事是从偶然的发现开始的。
第一个出场的分子叫做麻黄碱（ephedrine），这是一种从麻黄——一种传统中药——中发现的化学物质。我们的老祖宗早在秦汉时期就已经记载，麻黄的茎煮汤具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿的功效。经过几千年的传统药用，1885年，麻黄中的有效成分麻黄碱终于被一位日本化学家提纯出来。此后的几十年里，麻黄碱在西方世界被广泛用于治疗包括哮喘鼻塞在内的各种疾病。
中药生麻黄（左）和麻黄碱的化学结构（右）。顺便插句话。很多读者可能对麻黄碱不陌生。因为几年前有一条新闻惊爆了街头巷尾，从某天起老百姓买感冒药居然也要实名限购了，因为毒品贩子居然能用感冒药做原材料制造毒品！这条新闻的主角就是麻黄碱。许多感冒药里含有微量的麻黄碱，能够起到缓解鼻塞等感冒症状的作用。毒品贩子就利用了这一点，购买大量的感冒药，从中提取出麻黄碱，再加以化学改造变成去氧麻黄碱。去氧麻黄碱有一个鼎鼎大名的俗称——“冰毒”，乃是一种对人体危害远大于麻黄碱的致幻类毒品。（图片来自www.zhongyibaike.com和英文维基百科）
麻黄碱的发现者日本化学家长井长义（Nagai Nagayoshi）。他受到中国传统医药实践的启发，于1885年从麻黄中提纯出麻黄碱（他又于1887年实现了麻黄素的人工合成）。顺便要感慨一句，中国人常常津津乐道的传统中医药资源，很多时候是在外国人手里、借助现代科学的手段、才真正变成“宝库”的。麻黄碱和黄连素就是很好的例子。因此那些专注中医药现代化研究的中国科学家，像从传统中药材青蒿中提纯了抗疟疾药物青蒿素的屠呦呦先生，和从传统中药材常山中提纯出抗疟疾药物常山碱的张昌绍先生，尤其值得尊敬。中国传统医学的前途不在固步自封，而在学习和进取。（图片来自英文维基百科）
于是在1887年，就在麻黄碱被纯化后两年，化学家们就合成了一系列基于麻黄碱、而且结构非常类似麻黄碱的小分子化合物，为更广泛的药物开发铺平了道路。而到了1929年，美国化学家戈登·埃利斯（Gordon Alles）开始实验各种麻黄碱类似物的药用功效。埃利斯在动物身上的实验谈不上成功（实际上埃利斯根本不确定他应该关注动物的什么反应，因为鼻塞和哮喘都很难在动物身上模拟），于是最终埃利斯决定拿自己做实验。他细心地选了一种看起来挺有前途的化合物，给自己来了一针。
之后，埃利斯经历了魔幻般的一天，兴奋、幽默、精神亢奋、睡不着觉、满脑子胡思乱想。那种感觉大概就像是中了大奖吧：首先当然是药物本身的刺激作用，同时埃利斯觉得，自己大概是找到了一种能让人感觉“非常棒”的绝世好药。
于是在很短时间内，这种简称为安非他明（amphetamine/苯丙胺）的药物就成功上市销售并风靡全球。一开始制药公司还小心翼翼把它的药用范围限制在缓解鼻塞和哮喘——也就是麻黄碱原本的适用症范围里。不过很快，对安非他明的需求就刹不住车了：嗜睡症（narcolepsy）的患者用它来保持清醒，抑郁症的患者用它来改善情绪；甚至医生还用它来治疗帕金森氏症！在正统的医学使用范围之外，考试前的学生们用它来保持精力复习功课，卡车司机们用它来在开夜车的时候保持注意力……举一个小例子就能说明那个年头安非他明的流行程度，在第二次世界大战的战场上浴血奋战的士兵们，不管属于哪个阵营，是同盟国还是轴心国，都在广泛使用安非他明药片（顺便插一句，那时候的士兵也有直接就用冰毒）来保持自己的精气神儿和战斗力！
二战后安非他明（商品名Benzedrine，由美国费城的SKF公司销售）的药物广告。在这个广告里，药品商直言不讳的宣称安非他明可以缓解精神压力和疲劳，使人保持乐观和活力。（图片来自www.chemheritage.org）
故事说到这里，一种原本用来治疗感冒的药物似乎日渐脱离正轨，大有走上兴奋剂和毒品的不归路之势！果然，二战结束后，士兵们解甲归田，他们带回了各种各样战争留下的创伤，也带回了服用安非他明的风潮。在美国，提起安非他明和它更暴烈的表亲冰毒，人们就会联想起机车党、想起摇滚乐、想起反越战的学生大游行。
也就是在那段时间里，人们慢慢意识到，安非他明会产生严重依赖性和戒断反应，是一种需要严格管制的精神麻醉品。从1960年代开始，世界各国开始收紧对安非他明的使用限制，但直到今天，全世界仍有数千万人沉醉于安非他明类药物的快感中，人数超过了可卡因和鸦片类毒品的拥趸！
“芬芬”和减肥药的生物学
安非他明的结局显然谈不上积极向上，但所幸硬币总有它的两面。
在安非他明的大流行中，目光敏锐的医生们还观察到了它在精神“效用”之外的一个意外作用：降低体重。在1938年，美国医生Lesses和Myerson令人信服地证明，安非他明能够用来减肥：它能强有力地抑制实验狗的食欲，也有效地降低了受试人的体重。在安非他明日后一步步滑向毒品的无底深渊的时候，这项研究让它的命运峰回路转。
1938年美国医生Lesses和Myerson在新英格兰医学杂志发表论文，报道了在健康人群中，安非他明可以有效抑制食欲、降低体重。（图片来自www.nejm.org）
当然我们的故事还在继续。科学家和医生们手里有了这么一种化学物质，它有着确凿无疑的临床效用（减肥），但也有着难以避免的副作用（成瘾性）。类似的两难局面在人类医学史上其实出现了太多次，而科学家们的对策总是一样的：改改改。简单来说就是，就像化学家们最初根据麻黄碱的结构改造出了安非他明一样，他们的后辈继续利用化学修饰改造安非他明的结构，试图碰运气找到一种安非他明的类似物（或者叫衍生物），在尽可能保持其临床效用的同时，降低其副作用。很快，一种名叫芬弗拉明(fenfluramine/氟苯丙胺)的化学物质被合成了出来。在1970年代，就在美国联邦政府把安非他明正式列入二类限制药物名单的同时，医生们证明芬弗拉明同样具备了抑制食欲和减肥的功效，却完全没有安非他明臭名昭著的成瘾性。
麻黄碱（上）、安非他明（中）、和芬弗拉明（下）三兄弟的化学结构。不熟悉化学的读者们也能轻易地看出三者之间的相似性。（图片来自英文维基百科）
于是上帝在为安非他明关上大门的时候，为它的亲戚朋友们开了这么一扇小小的窗户。
但这扇窗确实开得很小很小。一方面，芬弗拉明的减肥效果差强人意，远没有安非他明来得那么强劲，而且一旦停药体重反弹很严重；另一方面，虽然没有成瘾的危险了，但是芬弗拉明的其他副作用要比安非他明强上不少，诸如恶心、焦虑、头痛等等。于是这种1973年上市的减肥药一直卖得不温不火，差强人意。
直到1992年，罗切斯特大学教授迈克尔·温特劳布（Michael Weintraub）证明，如果把芬弗拉明和市场上另外一种同样表现平平的减肥药——芬特明（phentermine）——联合使用的时候，能够产生“1+1远大于2”的神奇效果。在临床实验中，平均体重200磅的肥胖症患者在接受芬弗拉明-芬特明联合用药后平均瘦身约30磅，减肥效果达到了惊人的15%（作为对比，芬弗拉明单独用药的效果只有区区3%）。兴奋不已的温特劳布给这个药物组合起了一个响亮易记的名字——芬芬（fen-phen，也就是芬弗拉明和芬特明的缩写）。这个朗朗上口的词儿在之后的几年内响遍美国各地。在胖子们的热情达到最高潮的1996年，全美的医生开出了一千八百万张芬芬处方！
想要马上上淘宝下订单的读者们先别急。和安非他明的故事一样，芬芬的热潮早已烟消云散。
芬芬的神话被狙击在它情节发展的最高潮。1996-1997年，在全美各地，有数以百计的服药者被发现患上了可能致命的心血管疾病（诸如瓣膜性心脏病和肺高血压）！这些案例让美国食品和药品管理局当机立断，在1997年将芬弗拉明强行退市（芬芬中的另一个成分芬特明倒是逃过一劫）。从麻黄碱和安非他明开始的故事，撞上了写满骷髅标志的警告牌，我们的故事似乎又一次走到尽头了。
芬芬组合：芬特明（左）和芬弗拉明（右）。芬芬的退市成为美国医药历史上的一次重要的公共危机。1996年7月，美国梅奥诊所的医生们报道了24例因服用芬芬导致的瓣膜性心脏病病例，美国食品和药品管理局立刻采取行动要求全国的医生汇报类似病例，数字很快上升到数百人并持续攀升。特别是一位名叫Mary Linnen的美国年轻女性在服用芬芬后死亡，震撼了全体美国人的神经。美国食品和药品管理局最终于1997年9月勒令芬芬退市。芬芬的教训让美国监管机构对于减肥药的批准和监管空前严厉，客观上也导致了迄今为止仅有四种减肥药被允许上市销售。（图片来自www.dailymail.co.uk）
不过和之前的几次历史转折不同的是，1990年代的人类，有了一些可以和上帝讨价还价的资本。
贯穿整个20世纪的生物学革命以前所未有的深度和广度揭示着人类身体里的那些本属于上帝独有的奥秘。我们开始知道，人类的大脑到底是怎么控制食欲、又是怎么失去了对食欲的控制的，各种成功或失败的减肥药物，又是怎么样发挥抑制食欲的功能的。于是在芬芬惨败的时候，科学家们其实已经大致知道，芬弗拉明是通过操纵大脑中一种名为5-羟色胺（5-HT/serotonin）的神经信号分子发挥食欲控制功效的。说得更具体一点，芬弗拉明之所以能够抑制食欲，是因为它能够增加我们大脑中5-羟色胺的水平，从而直接激活了一个特殊的5-羟色胺受体蛋白（名为5HT2CR受体）。
5-羟色胺的化学结构。5-羟色胺是动物大脑中一种非常重要的神经信使，它在某些神经元里被合成和释放出来，随后在大脑中准确地定位到另外一群神经元表面，通过其表面的受体蛋白质分子调节这些神经元的活动，从而影响人类的许多高级神经活动，诸如情绪、睡眠、和性行为。顺便插句话，现在市场上大多数抗抑郁药物，也是通过5-羟色胺系统发挥作用的。（图片来自英文维基百科）
知道了这些信息，失去了芬弗拉明和芬芬就远不是减肥药的末日了。化学家们可以在实验室里合成和检验成千上万的新化合物，只要保证对5HT2CR受体蛋白的激活，和对人体的安全性，新的减肥药物就能在芬弗拉明和芬芬的灰烬上凤凰涅槃了。这样的方法可以摆脱对安非他明或者芬弗拉明原始化学结构的依赖，要比在大量的试错中盲目寻找新的药物要省力和直接得多。
于是到了2012年，被从麻黄碱到芬芬的黑历史折磨的美国食品和药品管理局，终于在极端审慎的反复评估后，历史性地批准了一个全新的减肥药Belviq（通用名lorcaserin/氯卡色林）。从化学结构上看，氯卡色林这个后辈可以说与安非他明和芬弗拉明相比几乎找不到什么相似之处。但是在人脑的最深处，控制食欲的那些神经细胞和神经网络里，这几种分子发挥功能的原理是非常接近的：都是通过（直接或者间接地）激活5-羟色胺信号，特别是激活其受体分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。
Belviq的药品包装（左）和化学结构（右）。（图片来自英文维基百科）
Belviq是美国食品和药品管理局自1998年之后批准上市的唯一一种减肥新药，足见在经历各种减肥药副作用的风波后，美国的监管机构变得何等小心和谨慎。实际上，目前美国市场上仅有四五种减肥药物得以上市销售，包括2012年批准的Belviq，1999年批准的Xenical（也是我们下篇文章的主角），同为2012年批准的复方制剂Qsymia（Qsymia的两种有效成分早已分别单独上市，其中之一就是运气还不错的芬特明），以及2014年上市的大分子减肥药Saxenda。不过和它的药性更为暴烈的芬芬前辈相比，Belviq的减肥效果其实并不惊艳，它瘦弱的小肩膀，其实撑不住万千深受肥胖症困扰的患者的期待。
这段从麻黄碱到氯卡色林，历经数十年波折却也谈不上功德圆满的故事，是一个生物学基础研究和药物开发相互支持的绝佳案例。药物开发和牟利的动力驱使了从麻黄碱到安非他明再到芬弗拉明的药物演化；而芬弗拉明的作用机理提示了5-羟色胺系统在食欲控制中的重要作用，这一基础生物学的发展又反过来帮助我们开发了更新的减肥药物氯卡色林。在今天，全世界仍有大量的实验室在深入研究5-羟色胺系统和其他的神经信号系统如何精细调控了我们的胃口。因此沿着历史演进的逻辑，我们可以乐观地想象，未来会有更多的药物能帮助我们更好地控制食欲，控制体重，带着亿万年进化赐给我们的好胃口，更快乐地生活。
比如说我们都知道，我们的大脑对食欲有着非常精密的控制。当机体的能量水平随着进食和消耗不断波动的时候，一系列信号（例如血糖水平的变化、瘦素和胰岛素水平的变化，以及其他各种类型的激素分子的水平变化）被我们大脑中负责调节食欲的细胞感知，从而不断地微调食欲的“油门”和“刹车”。那么，能否利用身体中已经存在的“刹车”分子，直接控制食欲？其实我们前面讲到的瘦素分子就是这么一个天然“刹车”分子。它被脂肪细胞合成和分泌，之后进入大脑中发挥抑制食欲的功能。
当然，瘦素在临床上基本失败了，但是谁能说其他的天然“刹车”分子就不会成功呢？
敬请期待下文，说说肥胖症（四）：尴尬胶囊。
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（责任编辑 徐可）
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