穿越200年前，疫苗疗法是怎样诞生的？
疫苗史，图中左侧男子为开启了免疫治疗研究的先河的英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）
编者按：
17世纪，显微镜技术的发展，让人们看到了一个梦幻般的微观宇宙，也从此开启了人类通往微生物研究的大门。然而，在科学巨人和科学巨著竞相涌现的18世纪，微生物研究进展缓慢，直到19世纪显微镜性能得到进一步改善，人类终于在细菌致病学说取得突破，其中做出突出贡献的是法国微生物学家和化学家巴斯德。正是因为有了巴斯德的贡献，德国的科赫、贝林和埃尔利希，以及其他国家的一些学者19世纪后半叶才能在微生物学领域建立一系列不朽的功绩。英国医生爱德华·詹纳从天花治疗中发现的疫苗疗法开启了免疫治疗研究的先河，迄今220年来，疫苗研究不断迎接人类健康面临的重重挑战，挽救了全球无数人的生命。
文 | 周程（北京大学科学与社会研究中心教授）
● ● ●
一
继英国学者罗伯特·胡克（Robert Hooke,1635-1703）于1665年使用复合显微镜第一次观察到了软木组织中的蜂房结构，并将其命名为“细胞”之后，1676年荷兰的显微镜专家列文虎克（Antoni van LeeuwenHoek,1632-1723）使用自制的单透镜显微镜第一次观察到了水滴中的“小动物”（little animals），开启了人类通往微生物研究的大门。
左：2004年据相关描述绘制的罗伯特·胡克（Robert Hooke）形象；
中：胡克用的显微镜；
右：胡克画的细胞结构图。
列文虎克（Antoni van LeeuwenHoek）和他的显微镜（右上）；右下为其绘制的血红细胞图。
列文虎克使用可以放大二百余倍的单透镜显微镜先后观察了霉菌、蜜蜂刺、动物的血液、植物的叶片以及人的胡须、口水和牙垢等，发现了一个梦幻般的微观宇宙，那里充满着各种各样的微生物。列文虎克和众多17世纪显微镜专家，通过不断收集新的事实、发现新的现象为人类打开了一幅新的令人激动的自然图景，并为人类加深对微生物世界的理解奠定了重要的基础。
18世纪是一个充满着激情和活力的时代，先后涌现出了一批科学巨人和科学巨著，但由于光学显微镜制造技术没有取得实质性的进步，有关微生物的研究进展缓慢。这一时期，除荷兰动物学家穆勒（Otto Friedrich Müller, 1730-1784）使用显微镜对细菌进行过仔细观察，并用插图在著作中详细展示了他所看到的细菌形态外，我们很难看到其它有价值的微生物研究成果。
进入19世纪后，由于产业革命促进了机械制造技术的发展，加上光学理论的进步，显微镜的性能有了明显的改善，以致德国博物学家和动物学家埃伦伯格（Christian Gottfried Ehrenberg,1795-1876） 得以于1838年根据所观察到的细菌形态尝试着对细菌进行了分类，他当时使用的“细菌”（Bacterium）和“螺旋菌”（Spirillum） 等术语人们至今还在作为属名继续沿用。
众所周知，将细菌与疾病联系在一起，进而提出细菌致病学说的是法国微生物学家和化学家巴斯德（Louis Pasteur,1822-1895）。但实际上，在巴斯德提出疾病可以通过细菌传染这一论断之前，匈牙利医生森梅尔外斯（Ignaz Philipp Semmelweiss,1818-1865）已经意识到这一问题，并开始采取措施减少医疗过程中的疾病传播了。
1847年，森梅尔外斯在奥地利的一家医院工作时注意到：在医院里分娩的妇女由于产褥热而成批死去，但在家里分娩的妇女却很少得这种病。他意识到，有可能是医生加剧了这种疾病在病人之间的传播。于是，他要求手下的医生在换下一个病人时一定要用强化学溶液洗手。医生们对此颇有怨言，但他们还是按要求做了，结果医院里的产褥热发生率开始急剧下降。
左：森梅尔外斯（Ignaz Philipp Semmelweiss）；
右：1841-1849年产褥热死亡率，1847年采取强化学溶液洗手措施后数据急剧下降。
1849年，森梅尔外斯因匈牙利宣布独立被迫离开奥地利，于是，这家医院的医生略去了不愉快的洗手程序，以致病人中患产褥热的比例又开始上升。与此同时，森梅尔外斯不管到哪家医院工作，都坚持用强化学溶液洗手，结果由他照顾的病人因产褥热死亡的不到1%。森梅尔外斯用实践证明了洗手对降低产褥热的发生率是有效的，但他不知道洗手之所以有效，是因为致病细菌在这一过程中被大量消灭了。当然，这一谜底后来是由巴斯德揭开的。
法国微生物学家和化学家巴斯德（Louis Pasteur）
巴斯德原本是学化学出身，早期主要从事与酒石酸晶体有关的研究，1854年赴里尔大学担任新成立的理学院院长后不久，因当地的酿酒企业遇到了葡萄酒和啤酒变酸的问题，故应工业界的请求开始从事发酵研究。当时，法国和德国的一些学者已经意识到糖和酒精的发酵有可能是酵母引起的，但遭到了很多学者的质疑。德国著名化学家李比希（Justus von Liebig,1803-1873）就认为，发酵是纯粹的化学反应过程，无须有机体参与。巴斯德使用显微镜对发酵过程进行仔细观察后发现，发酵乃微生物作用的结果，而且不同的发酵是由不同的微生物引起的，从而否定了微生物没有参与发酵或者只不过是发酵之产物的权威观点。
正在做实验的巴斯德
问题是，酒液中的微生物究竟是如何产生的？如果这些微生物确实如当时流行的“自然发生说”所言，是从它们所在的有机物或无机物中自然而然地形成的，无须上代，那么即便使用加热等方法将酒液中的乳酸杆菌全部杀死，也难保乳酸杆菌不再次出现从而使酒液变酸。1860年前后，巴斯德使用鹅颈瓶和直颈瓶做了一系列对比实验，结果显示，虽然对两种瓶子中的肉汁都进行了高温加热处理，但因空气中的微生物很容易侵入直颈瓶中，故直颈瓶中的肉汁很快就在侵入微生物的作用下变质了，但鹅颈瓶中的肉汁因在空气中漂浮的微生物被卡在了瓶颈的弯曲处，故存放了很长一段时间都没有发生腐败。
实验表明：
1、空气中的尘埃携带着各种各样的微生物；
2、既然微生物参与了发酵的整个过程，那么要改善发酵的结果，解决酒液变酸问题就不能不考察各种微生物在发酵过程中所起的作用。
经过深入研究后，巴斯德发现，在未变质的酒液中，通常只能观察到圆球状的酵母菌，但在变酸后的酒液中，除酵母菌外，还能观察到很多杆状乳酸菌。进一步研究表明，正是乳酸杆菌在酒液里大量繁殖，才使酒液变酸的。
这就证明了所谓“自然发生说”是错误的，生物只能来源于生物，非生命物质绝不可能随时自发地产生新生命。这意味着，只要把密封包装的酒液中的乳酸杆菌全部杀死，就可以有效防止葡萄酒和啤酒变酸。著名的“巴氏灭菌法”就是基于上述研究于1862年至1865年间开发成功的。
巴斯德用鹅颈瓶实验证明是空气中的某种物质而不是空气本身使液体腐坏变质，是细菌致病学说的有力证据。
1865年，因蚕微粒子病迅速蔓延，致使法国南部的蚕丝业陷入困境。在过去的老师、法国南部加尔省阿莱斯市出身的高官安德烈·杜马（Jean Baptiste Andre Dumas,1800-1884）的请求下，对蚕一无所知的巴斯德最终决定亲赴蚕病重灾区阿莱斯开展蚕病的防治研究。
巴斯德很快就证实，当地的蚕病是由一种在显微镜下才能看得见的椭圆形棕色微粒子虫感染了桑叶和家蚕引起的。为了确证这种微粒子虫的传染性，巴斯德把桑叶涂上这种微粒，给健康的蚕吃下去之后，蚕很快就染病死去。而且，他还发现，放在蚕架上面格子里的蚕，可通过落下的蚕粪将这种病传染给下面格子里的蚕。因此，巴斯德建议彻底消灭已受感染的家蚕和桑叶，以阻止蚕微粒子病的蔓延。此项建议使法国的蚕丝业得以起死回生。巴斯德的上述发现使人们意识到，疾病确实是可以通过寄生的微生物进行传播的。
受巴斯德上述研究的启发，英国的外科医师约瑟夫·李斯特（Joseph Lister, 1827-1912）认为，伤口化脓、术后感染很可能是由微生物从外界侵入引起的。因此，他除坚持洗手和清洗白大褂外，还从1867年开始使用一种叫做石炭酸的防腐剂清洗手术器具，并往手术室的空气中和墙壁上喷洒这种防腐剂消毒。此外，李斯特还使用外层夹有胶布，并消过毒的纱布给创口进行包扎，以隔绝创口与空气中的微生物之间的联系。结果，李斯特所在的医院手术死亡率迅速从45%下降到15%。
约瑟夫·李斯特（Joseph Lister）
李斯特在手术中给患者喷洒石炭酸
1874年2月，李斯特在写给巴斯德的信中说道:“请允许我乘此机会向您表示衷心的谢意，感谢您以出色的研究向我证明了微生物和发酵理论的真实性，并给了我使灭菌法取得成功的唯一原理。”面对李斯特的热情赞颂，巴斯德显得相当冷静，他认为李斯特的方法还有进一步改进的必要。不久后，他向医院提出了蒸煮器具和给绷带消毒等多项建议，从而使李斯特外科消毒法朝着现代外科消毒法迈进了一大步。
二
虽然至19世纪晚期，细菌致病学说已获得了很多证据支撑，而且人们还从不同的发酵由不同的微生物引起进一步类推，推测不同的疾病由不同的微生物引起，但是谁也没有完全证实这一推论。乡村医生出生的德国细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch,1843-1910）用事实给出的回答是，某些特定的传染性疾病确实是由某种特定的细菌引发的。
罗伯特·科赫（Robert Koch）
19世纪七十年代，炭疽热在欧洲开始流行，导致牛、羊等家畜的死亡率急速攀升。科赫和巴斯德几乎同时启动了炭疽热研究。当时，科赫正在波森的沃尔夫施泰因（今波兰境内）担任乡村医生，因此他非常关心这种有可能传染给人的恶性疾病的防治，并对探明这种恶性疾病的成因抱有浓厚兴趣。他的妻子曾送给他一份生日礼物：哈内显微镜，希望能给远离大都会的科赫带来一些乐趣。科赫使用这个在当时已算相当先进的显微镜对患炭疽热致死的家畜血样进行了观察，并从这些患病家畜的血样中发现了一种非常特别的棒状体，但从健康的家畜血样中却找不到这种棒状体。科赫猜测这种棒状体就是炭疽热的病原菌。
作为一名乡村医生，科赫当时既没有实验室，也没有饲养可供实验用的牛羊，因此只能买来一些小鼠做实验。科赫用注射器从患炭疽热死亡的家畜脾脏中抽血注射到健康的小鼠身上后发现，小鼠很快就出现患炭疽热症状，于是他抽出患病小鼠的血液，用显微镜观察后确认，小鼠血液中也出现了棒状体。但是，科赫并没有就此得出该棒状体就是炭疽热的病原菌的结论，因为它有可能不是引发炭疽热的原因，而是炭疽热导致血液破坏的结果。
科赫的小鼠实验
科赫认为，要确认该棒状体就是炭疽热的病原菌，首先必须确认从患炭疽热的家畜血样中观察到的棒状体是能够生长繁殖的杆菌，而不是血液破坏的产物；其次要将这种杆菌分离到动物体外进行培养，获得纯系菌株后再注射到健康动物体内，如果健康动物出现了患炭疽热症状，才可以确认该杆菌乃炭疽热的病原菌。
科赫在将患病小鼠血液中的棒状体分离到小鼠体外做繁殖实验时，采取了很多措施都没有成功，后来采用将牛眼球中的房水与实验小鼠的血液混在一起的方法，才使患病小鼠血液中的棒状体在小鼠体外繁殖获得成功。在做棒状体的繁殖实验过程中，科赫还对棒状体的活动情况进行了显微摄影。
分析这些摄影照片时，科赫发现，这些棒状体在周围环境恶化时会变成可以抵抗恶劣环境的芽孢；周围环境变好后，芽孢又会转化为棒状体。这些事实表明，患炭疽热的动物血液中的棒状体确实是杆菌，而且这些杆菌会变成处于休眠状态的芽孢以增强对环境的适应性。之后，科赫将在动物体外培养出来的已繁衍多代的杆菌注射到健康的动物体内后发现，这些动物又出现了炭疽热症状。
1876年，经过著名生物学家、德国细菌学的奠基人费迪南德·科恩（Ferdinand Julius Cohn,1828-1898）等人的严格审查，名不经传的乡村医生科赫得以在科恩主编的《植物生物学文稿》公开发表了这项研究成果。至此，某种特定的疾病是由某种特定的细菌引发的推论得到了一次严格的实证。
巴斯德用显微镜进行观察后肯定了科赫的上述发现，同时他还指出，炭疽菌的芽孢有很强的耐热性，可以在地面上存活很长时间。动物吃了带有这种芽孢的草，芽孢就会在动物体内发芽，并渗入血液大量繁殖，最终使动物患炭疽热而死。死去的动物又将炭疽杆菌带到大地。失去营养后，炭疽杆菌又会变成芽孢。这样周而复始，使炭疽热不断地传染下去。因此，为隔断炭疽热的传播途径，必须杀死已感染的动物，并进行焚烧或深埋处理。
因发现炭疽菌获得广泛认同，1880年，科赫应邀赴柏林的帝国卫生署任职。在这里他不仅拥有了设备先进的实验室，而且还拥有了两名能干的研究助手。当时，细菌研究热潮正在世界各地兴起，但由于有效培养纯种细菌的方法尚未确立，故很多有意义的研究根本就无法付诸实施。因此，“怎样才能把一个一个菌种从杂菌中分离出来? ”几乎成了科赫每天都在思考的问题。
一天早上，科赫注意到实验室台子上有一块煮熟的马铃薯, 其切口表面长满了五颜六色的霉斑。他将霉斑逐一挑出来，用纯水制成观察试样，然后用显微镜逐个检视，发现每一霉斑所含的都是同类细菌。这意味着马铃薯上的这些颜色不同的霉斑乃空气中的细菌掉下后长成的一个个纯种菌落！他马上意识到，分离纯种细菌，应该用固体培养基。经过不断试验，科赫和助手一起，终于在1881年找到了一种比煮熟的马铃薯更为理想的琼脂肉汤平板培养基，那是把从海藻中提取的琼脂和肉汤一起煮匀，再浇铸冷却后制成的。这种培养基的发明，被认为是细菌研究方法上的一次重大突破。
体现微生物四种不同代谢形式的琼脂培养基
有了高效分离培养纯种细菌的独门绝技，科赫于1881年开始向当时危害人类健康的头号杀手肺结核发起了冲击。但是，无论科赫如何努力，他都无法从结核患者的病变肺或肝组织中找到任何特殊的细菌。
科赫后来意识到引起结核的细菌有可能是无色的，即便使用放大倍率更高的显微镜也看不见。于是，他开始尝试着给结核组织染色。费尽周折，解决生物组织染色难题之后，他又遇到了疑似结核杆菌在肉汤培养基中不肯生长的难题，最后使用与动物体内成分极其接近的血清制作固体培养基才培养出了纯种疑似结核杆菌。科赫按照自己确立的最为严格的程序做完全部实验之后确认，它就是引起结核病的结核杆菌。
科赫绘制的结核杆菌
1883年，印度和埃及等地先后爆发霍乱，欧洲也面临着巨大的威胁。应埃及政府的请求，科赫亲自率队赴亚历山大港施救。尽管埃及的霍乱很快就自动平息了，但是经验丰富的科赫还是从霍乱病人身上找到了一种比结核杆菌更小、弯曲得像新月一样的弧状细菌。由于不能确定这种弧菌就是霍乱的病原体，所以科赫又冒着危险前往霍乱长年肆虐的印度，并用肉汤培养基培养出了纯种疑似霍乱弧菌。进一步的研究表明，这种弧菌就是引起霍乱的病原菌。它虽然可以借助饮用水和病人衣物进行传播，但在干燥条件下极易死亡，而且用普通的消毒剂都可以杀死它们。
1884年，科赫（右三）和同伴在埃及救治霍乱
科赫基于多年的研究实践，于1884年总结出了确认某种特定细菌为某种特定疾病的病原菌的四条原则：
1、在所有病例的发病部位都能发现这种细菌；
2、这种细菌可从病体中分离出来, 并能在体外培养成纯菌种；
3、将这种纯菌种接种给健康动物后，能引起相同的疾病；
4、在接种纯菌种而致病的动物身上, 仍能分离、纯培养出同种细菌。
在科赫的实践与理论的引领下，19世纪八、九十年代成了科学家发现病原菌的黄金时代。例如，1883年德国的克莱布斯（Theodor Albrecht Edwin Klebs,1834-1912）和莱夫勒（Friedrich Löffler,1852-1915）独立发现了白喉杆菌，1884年德国的加夫基（Georg Theodor August Gaffky,1850-1918）分离出了伤寒杆菌，1885年德国的埃希（Theodor Escherich，1857-1911）发现了大肠杆菌，1887年奥地利的魏克塞尔鲍姆（Anton Weichselbaum,1845-1920）分离出了脑膜炎球菌，1889年日本的北里柴三郎（1852-1931）分离出了破伤风杆菌，1894年法国的耶尔森（Alexandre Yersin，1863-1943）发现了鼠疫杆菌，1897年日本的志贺洁（1871-1957）发现了痢疾杆菌等。1905年，科赫因发现结核杆菌并证明了其病原性而被授予诺贝尔生理学或医学奖。
诺贝尔奖官网截图
三
微生物学的快速发展为细菌致病学说提供了越来越多的佐证。既然某种特定的疾病是由某种特定的细菌引发的，那么我们不仅要设法控制病原菌的传播渠道，而且还要设法增强人体战胜细菌入侵的免疫力，再就是设法找到既能杀灭这些侵入体内的病原菌，又不会对人体造成伤害的办法。研制疫苗、化学药物和抗生素等诉求就是在这样的背景下提出来的。
谈到免疫，不能不提及英国医生爱德华·詹纳 （Edward Jenner,1749-1823），因为是他开启了免疫治疗研究的先河。
爱德华·詹纳 （Edward Jenner）
詹纳曾听他所在地区的奶场女工和农民说过：人传染上牛痘后，就再也不会得天花病，因此意识到如果这种说法正确，就可以通过给人接种牛痘来增强人对天花的免疫力。经过一番调查研究之后，詹纳认为奶厂女工和农民的说法值得信赖，于是他决定直接对其加以检验。1796年，詹纳把正在出牛痘的女工皮肤上的水泡中的液体，接种到一名健康儿童的身上。如事先所料，这名儿童患了牛痘，但很快就得以恢复。詹纳又给他接种了天花痘，果不出所料，这名儿童没有出现天花病症。詹纳的实验成功了。这导致一种预防疾病的方法——接种疫苗法得以诞生。
爱德华·詹纳 （Edward Jenner）的研究过程及其关于世界上第一种疫苗的手稿
受詹纳的启发，巴斯德在研究炭疽热的防治方法时，曾试过接种疫苗法。为降低炭疽热细菌的毒性，巴斯德对其进行了加热处理，然后将其接种到一群羊的身上，同时让另一群羊保持原状。结果，没有接种的羊群全都患炭疽热死去，而事先接种过少量低毒炭疽热细菌的羊却没有死。此后，巴斯德又对炭疽热疫苗进行了改进，并使用类似方法，研制出了可抵御狂犬病和家禽霍乱病的疫苗。但是，在当时使用以毒攻毒的方法治疗恶性传染性危险相当大。
在相当长的一段时间里，没有人能够解释清楚疫苗为何能够有效抵御传染病的侵袭。在探究疫苗的作用机理方面，科赫的两名研究助手德国的埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring,1854-1917 ）和日本的北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo，1853-1931）做出了先驱性的贡献。1890年，贝林和北里一起发文宣布了一项重要发现：他们不断给动物注射不至于致病的少量破伤风杆菌，这时，在动物的血液中会产生一种抗毒素，以中和注入体内的破伤风杆菌毒性。他们还指出，可以用这个办法从已经获得破伤风免疫力的动物身上提取含有抗毒素的血清，注射给其他动物以增强其对破伤风的免疫力。
左：埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring ）；右：北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）
与此同时，贝林、北里还在努力寻求治疗白喉的方法。白喉是一种急性呼吸道传染病，儿童染上此病后很容易死亡。贝林等人注意到，感染白喉后幸存下来的儿童成年后一般都不会再得这种疾病。这意味着，在与疾病的斗争中，儿童的身体中有可能产生了某种抗体，这种抗体保留在血液中，从而起到保护作用。在德国细菌学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich,1854-1915）的协助下，贝林和北里开始运用血清疗法治疗白喉，并在1892年白喉流行期间，成功地提取出了新的白喉抗毒素。由于在血清疗法研究方面贡献突出，贝林于1901年荣幸地成为首届诺贝尔生理学或医学奖获得者。
化学疗法的基础则是由科赫的另一名助手德国的保罗·埃尔利希奠定的。
埃尔利希18世纪七十年代在莱比锡大学医学院求学期间，就对苯胺等化学染料的作用机理产生了兴趣，因为生物组织用化学染料着色后，在光学显微镜下其微观结构能看得更加清楚。当时，德国的光学工业和染料工业的发展非常迅猛，从而使德国既能制造出技术更为先进的光学显微镜，又能生产出颜色更为丰富的高性能染料。这就为德国学者开展微生物染色研究创造了非常好的条件。在这种情况下，年轻学者对微生物染色研究趋之若鹜很容易理解。埃尔利希最初关心的是如何用不同的染料给不同的细胞或病原体着色，但他在从事细胞或病原体与染料的亲和力研究过程中，不幸染上了轻度肺结核。在埃及休养两年后，埃尔利希于1889年返回德国，和贝林、北里等人一起开始从事白喉抗毒素研究。
保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）
由于白喉抗毒素研究受到了肯定，德国政府于1896年底成立了一个专门研究血清的研究所，并决定由埃尔利希担任所长。当时，埃尔利希迫切希望弄清楚的是，白喉毒素究竟是如何攻击人体的，血清中的抗毒素又是如何抵御毒素使它不致伤害人体细胞的。为了究明毒素与抗毒素之间的化学反应机理，埃尔利希开始把眼光重新投向他早年开展过的化学染料研究。经过一段时期的探索后，他意识到：既然染料可以只附着在特定的病原体上，而不附着在人体细胞上，那么就有可能从现有染料中筛选出一种药物，它只攻击病原体，而不攻击人体细胞，因此对人体无毒副作用。埃尔利希将这种径直攻击病原体的药物称作为“魔术子弹”。
1899年，埃尔利希被任命为新成立的法兰克福实验治疗研究所所长，于是他开始带领一班人去寻找能够着色并杀死特殊靶标的“魔术子弹”。在寻找“魔术子弹”过程中，埃尔利希和他的助手志贺洁于1904年发现了一种后来被称作为锥虫红的红色染料。它可以用于杀死锥体虫——这是一种单细胞动物，可以引起多种疾病，包括昏睡症。由于用锥虫红临床试验效果不佳，因此埃尔利希又开始寻找新的染料。其间，埃尔利希偶然得知，一种名为 “阿托西耳”（Atoxyl）的染料能够杀死锥体虫治疗昏睡症，但存在严重的副作用。埃尔利希想到：能不能对阿托西耳的分子结构加以修饰，保持其药性却又没有毒性呢？当时权威化学家已测定了阿托西耳的分子式，认为它只有一条含氮的侧链，这意味着它很难被修饰。但是埃尔利希1906年确认这个分子式搞错了，它还有一条不含氮的侧链，因此可以对其进行修饰。于是，助手们合成出了千余种阿托西耳衍生物，并开始逐个做筛选实验。1907年，实验做到了第606号样品，但效果仍然不佳，大家只好把它放到一边，继续做下一个筛选实验。
1908年，传来了一个令人振奋的消息，埃尔利希将和俄国细菌学家梅契尼科夫（IlyaIlich Mechnikov，1845-1916）一起被授予诺贝尔生理学或医学奖，以奖励他们在免疫学方面所作的贡献。然而，埃尔利希此时的化学疗法研究才刚刚步入佳境。
当时，梅毒的病原体——苍白密螺旋体被法国学者发现不久，而且日本细菌学家秦佐八郎（1873-1938）已找到了用这种螺旋体感染兔子的方法。因此，埃尔利希决定设法从合成出的众多化合物中找到一种能够有效破坏梅毒螺旋体的药物。恰巧，埃尔利希过去的同事北里柴三郎的弟子秦佐八郎来实验室找他。于是，埃尔利希让秦佐八郎留在自己的实验室开展与治疗梅毒有关的实验研究。
1909年6月，秦佐八郎用第606号样品进行实验时发现，尽管该样品对锥体虫没有特别的效果，但它对引起梅毒的螺旋菌却有很强的破坏力。用动物实验进行多次验证之后，埃尔利希又令人做了大量的临床实验。结果表明，606号含砷化合物对治疗梅毒确实有效。于是，埃尔利希为该药申请了专利。1910年，606号药物正式批量生产，取名为“撒尔佛散”（Salvarsan，“拯救”之意）。
撒尔佛散的发现标志着一类药物开始问世，这类药物实际上是一种合成出的抗体，它能够寻找并且攻击侵入体内的微生物，而不伤害患者或宿主。作为第一种抗菌类化学药物的发明者，埃尔利希被公认为化学疗法之父。
1912年，溶解性更好，更易操作，但疗效稍差的治疗梅毒新药“砷凡钠明”（Arsphenamine）开始上市。这是一种编号为914的含砷化合物，埃尔利希称其为新撒尔佛散（Neosalvarsan）。尽管606号和914号化合物有很强的毒副作用，但由于找不到其他更好的办法，所以在青霉素等抗生素类药物问世之前，世界各国，包括中国一直用606和914治疗梅毒这种具有高度破坏力的传染性疾病。
参考文献：
[1] 平田寛. 科学･技術の歴史［M］，東京：朝倉書店，2006.
[2] 沼田真. 新しい生物学史［M］，東京：地人書館，1973．
[3] 雷·斯潘根贝格、戴安娜·莫泽. 科学的旅程[M]，郭奕玲，陈蓉霞，沈慧君译，北京：北京大学出版社，2014.
[4] 瓦莱里-拉多. 微生物学奠基人：巴斯德[M]，陶元德, 董元骥译，北京：科学出版社，1985.
[5] 中村禎里. 生物学を創った人びと［M］，東京：日本放送出版協会，1974
[6] 魏屹东. 巴斯德：科学王国里一位最完美的人物[J]，自然辩证法通讯，1998，（4）：58-68.
[7] 路易丝·E. 罗宾斯. 路易·巴斯德与神秘的微生物世界[M]，徐新,、徐清平译，西安：陕西师范大学出版社 , 2004.
[8] 帕特里斯·德布雷. 巴斯德传[M]，姜志辉译，北京：商务印书馆，2000：313.
[9] Hallock Grace T, Turner C. E. Health heroes : Robert Koch [M], New York: Metropolitan Life Insurance Co., 1932.
[10] Thomas D. Brock. Robert Koch: A life in medicine and bacteriology[M], Washington DC: ASM Press, 1999.
[11] 福澤義晴. 科学の発見はいかになされたか［M］，東京：郁朋社，2006.
[12] Michael T. Madigan, John M. Martinko, David Stahl, David P. Clark. Brock Biology of Microorganisms[M], Boston: Benjamin Cummings, 2012.
[13] 谢德秋. 结核杆菌发现者罗伯特·科赫——纪念结核杆菌发现100周年[J]，自然杂志，1982，5（9）：697-703。
[14] 甄橙. 微生物学的辉煌年代——19世纪的细菌学[J]，生物学通报，2007，（9）：58-60.
[15] Hallock Grace T, Turner C. E. Health heroes: Edward Jenner[M], New York: Metropolitan Life Insurance Co., 1926.
[16] Bracha A, Tan S Y. Emil von Behring (1854-1917): Medicine's first Nobel laureate[J], SINGAPORE MEDICAL JOURNAL, 2011, 52(1):1-2.
[17] Gelpi A. Magic bullet: Paul Ehrlich, Salvarsan and the birth of venereology[J]，Sexually transmitted infections，2015，91(1):68-69.
[18] 傅杰青.科技史上的一个误传——“606”[J],自然辩证法通讯，1981，(2):64-65.
[19] Ernest Baumler, trans. Grant Edwards. Paul Ehrlich: Scientist for Life[M],New York and London: Holmes & Meier, 1984.
除备注外，本文配图均来自Wikipedia、Wikimedia。
（责任编辑 徐可 李晓明）
知识分子书系第一册
《辛酸与荣耀——中国科学的诺奖之路》
普通版可点击文末“阅读原文”自行购书，签名限量版购买方式如下：
《知识分子》主编签名限量版
三位主编签名限量版售价为45.00元，需要的读者请扫码入群联系支付事宜，同时在后台，即微信对话页面留言个人信息（签名限量版+姓名+微信ID+手机号码+收货地址），如无法扫码加入，可加知识分子助手（微信ID：zsfz0918）入群。
关注请加微信号:the-intellectual或长按下方二维码。投稿、授权事宜请联系：zizaifenxiang@163.com。