mRNA技术会改变世界吗？
从落后的研究到突破性的技术，mRNA的成功不是一个英雄的旅程，而是一群英雄们的旅程。
合成mRNA技术，是辉瑞-生物科技和莫德纳疫苗依赖的巧妙技术。它看起来似乎是突如其来的创新突破，一个全新的发现。一年前，世界上几乎没几个人知道什么是mRNA疫苗，因为没有国家批准过这种类型的疫苗。几个月后，这项技术参与了科学史上两个最快的疫苗试验。
像许多突破一样，一夜之间的成功实际上要经历几十年才能实现。从20世纪70年代开始，一位匈牙利科学家开创了早期的mRNA研究；到2020年12月14日，第一个经授权的mRNA疫苗在美国投入使用，这中间过去了40多年。在这期间，试图实现这个想法的尝试几乎毁掉好几个人的事业，也差点让几个公司破产。
mRNA的梦想能坚持下去，部分原因是其核心原理简单得诱人，甚至很美好：世界上最强大的药物工厂可能就在我们所有人的身体里。
人几乎所有的身体功能都依赖于蛋白质，mRNA，也就是信使核糖核酸，它告诉我们的细胞要制造哪些蛋白质。有了人类编辑的mRNA，理论上我们可以借用体内的细胞器来制造世界上的任何蛋白质。你可以批量生产这些本来在体内自然产生的分子，用以修复器官或改善血流。或者你可以要求细胞制造出一种不存在的蛋白质，我们的免疫系统将学会将其识别为入侵者并消灭掉。
■ mRNA将DNA中储存的遗传信息传达给细胞器，从而制造蛋白质。/Moderna
在对付导致新冠肺炎的冠状病毒时，mRNA疫苗向我们的细胞发送详细的指令，以制造其独特的 "刺突蛋白"。免疫系统看到了外来入侵者，将这些蛋白质定位为消灭目标，但不会使mRNA失效。之后，如果我们面对完整的病毒，我们的身体会再次识别刺突蛋白，并以训练有素的军队对它进行精准打击，减少感染的风险，从而阻止严重疾病。
但mRNA的故事很可能不会随新冠疫情结束而结束。它的潜力远不止结束这场大流行。今年，耶鲁大学的一个团队为一种类似的基于RNA的技术申请了专利，将其用于疟疾疫苗。疟疾可能是世界上最具破坏性的疾病。由于mRNA非常容易编辑，辉瑞公司声称正计划用它来对付季节性流感，季节性流感病毒会不断变异，每年在全世界造成数十万人死亡。去年与辉瑞公司合作的生物科技公司正在开发定制疗法，该疗法将按需创造与特定肿瘤相关的蛋白质，让身体抵抗晚期癌症。在小鼠试验中，合成mRNA疗法已被证明可以减缓和逆转多发性硬化症的影响。生物科技的首席医疗官奥兹勒姆•图雷奇（Özlem Türeci）告诉我：“我现在无比确信mRNA可以广泛应用。原则上，蛋白质做的一切都可以用mRNA来替代。”
“原则上”几个字是需要花费数十亿美元的，mRNA的前景可期但尚不明朗，试验也代价高昂。但过去的一年提醒我们，科学进步可能会在漫长的酝酿之后突然发生。美国过敏性和传染性疾病研究所疫苗研究中心主任约翰·马斯科拉说："对于mRNA来说，这肯定是一次绝好的展示。在科学界，RNA技术可能是今年最重要的事。我们以前不知道它是否有效，而现在我们知道了。"
走向突破的漫长之路
40多年来，合成RNA没起过什么作用。1978年，卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）是匈牙利塞格德生物研究中心的一名年轻科学家，开始研究RNA能做什么。20世纪80年代，她离开匈牙利前往美国。在宾夕法尼亚大学，她继续努力设计不会排异的mRNA。因为研究未能吸引政府拨款和大学同行的支持，她被降职了。
■ 卡塔林·卡里科（中）和家人/New York Times
经过十年的磨合和反复尝试，卡里科和她的研究伙伴德鲁·魏斯曼终于在21世纪初取得了突破。为了让合成的mRNA避开细胞的防御，他们意识到必须调整其中的分子构成，即构成RNA链的核苷。记者达米安·加德和乔纳森·萨尔茨曼写道：“卡里科和魏斯曼发现，这个方法就好像换轮胎一样。”
在美国，这篇论文引起了一群有些冒失的人的注意，这群人中有博士后、教授和风险投资者。他们创立了一家公司：莫德纳（Moderna），名字融合了修饰（modified）和RNA这两个词。在德国，一对研究免疫疗法的夫妻乌格·萨因（Ugur Sahin）和奥兹勒姆•图雷奇（Özlem Türeci）也看到了巨大的潜力。他们创立了几家公司，其中一家是研究基于mRNA的癌症治疗方法，即生物科技（BioNTech）。
图雷奇告诉我：“当我们开始的时候，行业内有非常多怀疑的声音，因为这是一项新技术，尚未出现获得批准的产品。药品开发受到高度监管，所以人们不喜欢偏离已经有经验的道路。”幸亏有慈善家、投资者和其他公司的支持，生物科技和莫德纳在没有产品获批的情况下坚持了多年。莫德纳与美国国立卫生研究院合作，并从国防高级研究计划局(DARPA)获得了数千万美元的资金，开发针对寨卡等病毒的疫苗。2018年，辉瑞公司与生物科技签署了一项协议，开发针对流感的mRNA疫苗。
领导辉瑞病毒疫苗研发项目的菲利普·多米泽告诉我：“因为mRNA技术快速灵活，我们考虑用它应对流感。mRNA可以非常快速完成编辑。对于像流感这样的病毒来说相当有用，因为我们每年需要为全球更新两次疫苗。”
当冠状病毒爆发，武汉封城时，莫德纳和生物科技已经花了数年时间对技术进行微调。当疫情蔓延到全世界时，辉瑞公司和生物科技已经准备就绪，立即转变方向，将他们的流感研究转向新冠病毒。多米泽说：“实际上，我们的研究人员就是把流感蛋白换成了冠状病毒的刺突蛋白。事实证明，这并不是一个大的飞跃”。
凭借多年的mRNA临床工作，基于几十年的基础研究，科学家以惊人的速度解开了新冠病毒的谜团。2020年1月11日，中国研究人员公布了该病毒的基因序列。莫德纳公司的mRNA疫苗配方在大约48小时内完成。到2月下旬，成批的疫苗已被运往马里兰州贝塞斯达，用于临床试验。其后，在政府主导的急速行动支持下，包括莫德纳在内的几个候选疫苗获得了数十亿美元的投资。在好莱坞史诗般的完美时机下，mRNA在大约40年的研究徘徊后进入了应许之地。科学进步以其典型的双速模式进行——慢慢地，慢慢地，然后一下子突然成功了。
再快点，再快点!
速度和灵活性是DARPA和辉瑞公司对mRNA感兴趣的首要特点，这是该技术能在大流行后发挥重要作用的关键。
疟疾每年造成40多万人死亡，其中大部分是幼儿。它不是由病毒或细菌引起的，而是由一种称为疟原虫的独立生物体引起。疟原虫有大量的变形策略来躲避我们的免疫系统。对于大多数疾病，你只需感染一次，就会在未来形成一些保护。但是，疟疾会动摇我们的细胞防御系统，使我们有可能一次又一次地感染这种疾病。这也使得疟疾很难接种疫苗。即使采取四次注射方案，现行的唯一疫苗效果依然不佳。
■ 疟疾每年造成超过40万人死亡，而死者大部分都在五岁以下 / Our World in Data
上个月，一种基于RNA的疟疾疫苗专利获得批准，该疫苗在小鼠身上表现良好。该疫苗的共同发明人、耶鲁大学医学院的科学家理查德·布卡拉告诉我：“我们已经研究了这个疫苗多年，但由于新冠疫苗的成功，整个格局在过去六个月里发生了变化。”
疟疾疫苗使用自我复制的RNA，或称saRNA。它与莫德纳和辉瑞公司使用的mRNA技术有微妙的区别。新冠疫苗通过预先注射你将得到的所有信使RNA而发挥作用。但自我复制的RNA设计成在我们的细胞内自我复制。这种复制意味着理论上每个人只需要极小剂量的疫苗就能产生强大的免疫反应。
■ 疟疾疫苗2019年推出，但效力并不理想。/Vox
布卡拉说：“saRNA的复制功能很关键，因为不是疫苗本身预防感染，而是疫苗接种后的免疫预防感染。”一个没被使用的神奇药物和一个从未被批准的毫无价值的药物一样差劲。“辉瑞公司和莫德纳公司的疫苗需要大量的mRNA，而制作成本很高，这就是为什么它在美国之外生产比较慢的原因，”他接着说，“有了saRNA，我们注射百分之一的原料就可以产生相同的效果。这将使它更容易对一种广泛的疾病进行对抗。”
然后是癌症。科学家们可能永远无法设计出一款单一的癌症疫苗，因为癌症不是一种单一的疾病，而是包含100多种疾病的一个合集，我们通常以它们在身体上的原发位置命名。但是如果我们能够用我们自己的治疗方法合集来应对这上百种癌症，训练身体攻击特定的肿瘤，那将如何呢？
这就是生物科技的癌症免疫疗法研究的工作原理。对于每个癌症患者，生物科技从肿瘤中提取组织样本，进行基因分析。根据测试结果，公司设计一种单独定制的mRNA疫苗，告诉患者的细胞，产生与该特定肿瘤的特定突变有关的蛋白质。免疫系统学习在全身搜索并消灭类似的肿瘤细胞。
这种分析和设计的周期，也就是生物科技和莫德纳迅速分析中国科学家对新冠病毒的测序、确定攻击的刺突蛋白、并做出有效的治疗方式的过程。"希望我们从新冠学到的关于批量生产和制造mRNA的一切，也可以交叉促进我们现有的癌症治疗工作，"生物科技的奥兹勒姆•图雷奇告诉我。她说，公司目前正在对"基本上每一种实体癌症"进行个性化疫苗的临床试验，包括黑色素瘤、乳腺癌和卵巢癌。北卡罗来纳大学研究人员2021年在《分子癌症》杂志上的一项分析指出，这些癌症的治疗方法近年来发展缓慢，但新冠疫苗的突破恰好吻合癌症疫苗的"有希望的"临床试验。"我们设想在不久的将来，用于癌症免疫治疗的mRNA疫苗将快速推进。"他们总结道。
运气掌握在自己手中
2020年3月，贝勒医学院的疫苗科学家彼得·霍特兹并不认为mRNA技术会战胜新冠疫情。他把赌注押在了默克制药公司身上，该公司最近利用一种被称为水疱性口炎病毒（VSV）的改良牲畜病毒，开发出了一种成功得令人震惊的埃博拉疫苗。但是这种充满希望的新技术在临床试验中失败后，默克公司停止研发新冠疫苗。
霍特兹认为默克公司的失败对于科学发展来说是重要一课，也是关于mRNA的警示故事。"对一种传染病有效的技术可能对下一种传染病无效，你不知道什么是有效的，只能去试试。"他告诉我，"这就是为什么我说称mRNA疫苗为奇迹还为时过早。它们可能对下一个目标不管用。"
即使是mRNA的最大支持者也承认这一点。辉瑞公司的多米特兹告诉我：“这不是一颗魔法子弹，它也不是各方面都完美无缺。”他在生物科技的合作伙伴也表示赞同。“我并不是在说mRNA是万灵药。”图雷奇说，“我们将发现，在有些疾病中，mRNA能获得出人意料的成功，而有些则不然。我们必须在每一种传染病上逐一证明，一个个来。”
未来十年甚至永远，mRNA也许可能难以再创辉煌。也许科学机构会得出结论说，mRNA技术成功是由于病毒特别简单。“冠状病毒可能是我们在现代看到的最容易的疫苗靶子之一，”霍特兹同意，“我们扔过去的所有东西都奏效了。”
也许我们很幸运，但运气是留给有准备的人的。冠状病毒是一个容易的目标，只是因为科学把它变容易了。四年前，在阿拉伯半岛和韩国爆发中东呼吸综合征之后，来自美国国立卫生研究院、范德比尔特大学、达特茅斯学院和其他机构的18位科学家发表了一篇关于冠状病毒最显著特征形状和表现的详细研究：刺突蛋白。这篇论文破解了病毒的奥秘和漏洞，此后很久人们才明白，这种微小的病原体会很快让世界停转。他们在2017年的论文中有先见之明地总结道，"我们的研究为基于结构的冠状病毒疫苗设计提供了一个基础。”没有这项侦查工作，mRNA的突破可能不会发生。
■ 正是表面花冠一样的刺突蛋白让其得名“冠状病毒”。/We Scientist
今天的疫苗是由科学的成功造就的，但也是由科学的失败造就的。几十年来，研究人员一直在努力为艾滋病毒设计一款可行的疫苗，许多人认为这一领域是死路一条。但一篇新的论文认为，这些反复的失败迫使艾滋病毒疫苗研究人员在奇怪的、未经证实的疫苗技术上花费了大量的时间和金钱——比如为强生公司疫苗助力的合成mRNA及病毒载体技术。撰写该论文的麻省理工学院经济学家杰弗里·E·哈里斯写道，近90%进入临床试验的新冠疫苗使用的技术 "可以追溯到艾滋病毒疫苗试验中测试的原型"。他指出，如果有一种HIV疫苗成功了，它背后的公司就会大获全胜。同样，疫苗领域的所有参与者都从集体失败中学习，并为集体智慧做出贡献。正是在艾滋病疫苗研发过程中的许多错误尝试，孕育了新技术的爆发，并帮助迎来了可能是疫苗的一个新黄金时代。
进步之树
我们可以说破纪录的疫苗开发速度是种好运。但也要明白背后的本质：这体现了科学的重要作用。
“五年前，我们还对mRNA一无所知，”美国国立卫生研究院的马斯科拉告诉我，“而五年后，我们将了解到，此时此刻，我们正处于另一种无知的状态。这就是为什么mRNA是一个如此美丽的科学故事。这么多的研究人员、慈善家、政府组织和公司为一项最初微不足道的技术承担了巨大的风险。然后，他们一起搞懂了如何让它发挥作用。”
为科学进步打个比喻，我有时会想象一棵树的生命周期。基础科学研究种下了各种种子。其中一些种子完全失败了；研究毫无进展。有些种子变成了小灌木；研究并没有完全失败，但它产生的价值不大。而有些种子则开花结果，变成高大的树木，结出丰硕的果实，被科学家、公司和技术专家摘下，变成改变我们生活的产品。多年来，mRNA技术看起来像一棵灌木。2020年，它在万众瞩目之下肆意生长怒放。
在早期阶段，你无法知道是一无所获还是得到革命性的产品。即便它是一场革命，你也无法知道是哪一种。辉瑞公司一头扎进mRNA研究是因为它有可能用于对抗流感，但却在与一种完全不同的病毒作斗争时创造了历史。
如果没有卡塔林·卡里科为mRNA技术成功所做的艰苦努力，世界上就不会出现莫德纳或生物科技。没有政府资助和慈善捐助，这两家公司可能早已破产等不到2020年疫苗上市了。如果没有HIV疫苗研究的失败迫使科学家们在陌生的新领域开拓进取，我们可能仍然对如何应用该技术一无所知。如果没有一个国际科学家团队在几年前解开冠状病毒刺突蛋白的秘密，我们可能对这种病原体缺乏足够了解而无法在去年设计出打败它的疫苗。mRNA技术背后依靠着许多次播种。从落后的研究到突破性的技术，mRNA的成功不是一个英雄的旅程，而是一群英雄们的旅程。
**本文译自《大西洋月刊》的文章 How mRNA Technology Could Change the World。作者Derek Thompson。