Science|浙江大学朱永群团队解析致命细菌致病分子机制

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来自浙江大学生命科学研究院等处的研究人员发表了题为“Nε-Fatty Acylation of Rho GTPases by a MARTX Toxin Effector”的文章，发现RID有效地抑制了由Rac1调节的巨噬细胞免疫吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生。这不仅促进了人类对于致命细菌致病机制的深入了解，而且也加深了人们对于宿主本身细胞信号转导通路的认识。

    这一研究成果公布在10月26日的Science杂志上，文章的通讯作者为浙江大学生命科学研究院朱永群教授。

    创伤弧菌是一类让人类谈“菌”色变的病原细菌，俗称“吃人肉细菌”。处理海鲜时如不小心扎了手，创伤弧菌就有可能趁虚而入，迅速引发败血症、组织坏死等，致死率极高。创伤弧菌、霍乱弧菌等病原菌会分泌一类MARTX毒素，这类毒素“块头”很大，由4000多个氨基酸残基组成，它穿过细胞质膜时，会把自己“切割”成一小段一小段，成为“小个头”的效应因子进入到细胞质中，RID就是其中的一个，它在MARTX毒素家族中广泛存在。

    在最新这篇文章中，这一研究团队发现这类病原菌的一项“攻术”：它分泌的毒素会“放冷枪”，定向“冻”住宿主细胞的信号通路，让细胞动弹不得，甚至“散架”。

    研究人员指出，RID在细胞里实施的坏事就是锁定并“冻住”Rac1。Rac1平时循环于细胞膜和细胞质之间，作为一种关键信号分子，参与肌动蛋白细胞骨架的信号调节。就像人类有了骨骼才能运动，肌动蛋白细胞骨架不但支撑出细胞的形状，并为其实现迁移、变形等功能提供了基础。此外，Rac1还参与细胞产生抗菌氧自由基的过程。

    RID特异地识别Rac1后，会对其进行修饰。修饰后的Rac1“变样”了，多了一些长长的“脂肪链”。这些“链条”不但让Rac1滞留在细胞膜不能动弹，还屏蔽了Rac1重要的功能区域，阻断了它与上下游的信号传递。这样一来，关键信号分子Rac1就像被RID点了穴，束缚了“手脚”，无法调节肌动蛋白细胞骨架的信号通路，从而破坏了宿主细胞的结构和功能。

    巨噬细胞作为最重要的天然免疫细胞之一，广泛存在于我们的身体中，它们原本舒展着身体，灵活地追逐吞吃入侵的细菌，并释放抗菌氧自由基。但一旦被MARTX毒素的效应因子RID得逞，它们就变形成为圆乎乎的毫无用处的“球”。“形之不存,神将焉附”，这一招“冷枪”为细菌进一步入侵机体开辟了通途。

    在感染实验中，朱永群团队清晰地证实了：RID有效地抑制了由Rac1调节的巨噬细胞免疫吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生。这是创伤弧菌和霍乱弧菌等抵抗宿主免疫防御的一个重要“杀手锏”。 

    这项研究不仅促进了人类对于致命细菌致病机制的深入了解，而且也加深了人们对于宿主本身细胞信号转导通路的认识。

Bacterial toxin acetylates lysine residues

A toxin produced by the bacterium that causes cholera has a catalytic activity that contributes to its effects on the cytoskeleton of host cells. Zhou et al. determined the protein structure of the Rho guanosine triphosphatase (GTPase)–inactivation domain of the toxin from Vibrio cholerae and found it to be similar to that of a human fatty acyltransferase. Indeed, the toxin peptide could catalyze fatty acylation of lysine residues of Rho-family GTPases, which regulate the actin cytoskeleton. Such covalent modification of lysine residues in mammalian proteins had been noted before, but the enzymes responsible were not known.

Abstract

The multifunctional autoprocessing repeats-in-toxin (MARTX) toxins are a family of large toxins that are extensively distributed in bacterial pathogens. MARTX toxins are autocatalytically cleaved to multiple effector domains, which are released into host cells to modulate the host signaling pathways. The Rho guanosine triphosphatase (GTPase) inactivation domain (RID), a conserved effector domain of MARTX toxins, is implicated in cell rounding by disrupting the host actin cytoskeleton. We found that the RID is an Nε-fatty acyltransferase that covalently modifies the lysine residues in the C-terminal polybasic region of Rho GTPases. The resulting fatty acylation inhibited Rho GTPases and disrupted Rho GTPase–mediated signaling in the host. Thus, RID can mediate the lysine Nε-fatty acylation of mammalian proteins and represents a family of toxins that harbor N-fatty acyltransferase activities in bacterial pathogens.

http://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse

导师风采：

朱永群教授简介

朱永群博士，男，浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师。

　　教育和工作背景：

    2012年-至今 浙江大学生命科学研究院教授，研究员，博士生导师

　　2010年-2012年 美国斯隆-凯特琳癌症研究中心/霍华德-休斯医学研究所 博士后

　　2007年-2010年 北京生命科学研究所 博士后

　　2002年-2007年 中国科学院生物物理研究所 生物化学与分子生物学 博士

　　1998年-2002年 南开大学 生物物理学 学士

　　学术奖项与活动

　　2007年 中国科学院优秀博士毕业生

　　2006年 中国科学院院长优秀奖学金

　　2006年 中国科学院研究生院三好学生及优秀标兵

　　2004年及2005年，中国科学院生物物理研究所所长奖学金

　　2002年 中国科学院研究生院优秀新生奖学金

研究方向

　　我们研究组以结构生物学、生物化学为主要研究手段，并结合细胞生物学的实验方法，研究致病菌侵染宿主细胞和人类癌症发生的分子机制。我们以革兰氏阴性致病菌如痢疾杆菌、致病性大肠杆菌和军团菌等为主要研究对象，革兰氏阴性致病菌通过特殊的分泌系统将毒性蛋白（又称效应蛋白）分泌到人宿主细胞中，分泌的效应蛋白作用于宿主细胞内特异的关键分子，从而调节宿主细胞的信号通路，从而达到有利于致病菌的侵染与繁殖的目的。因此，效应蛋白在致病菌致病过程中扮演着关键的角色。对效应蛋白及其作用机制进行深入的研究，将会促进人们对病原菌致病机理的了解，并且有可能为治疗相关传染疾病提供线索。另一个方面，我们也对由基因组不稳定性诱发的人类癌症发生的分子机制感兴趣。当基因组DNA遭受由环境和化学因素引发的损伤时，细胞将启动DNA损伤反应机制，包括激活DNA damage checkpoint信号通路、停止细胞分裂、解开核小体的结构和募集下游DNA修复蛋白，从而对损伤的DNA进行识别与修复。DNA损伤反应机制的任何功能缺陷将会引起基因组的不稳定性，从而导致癌症的发生。我们将研究DNA损伤与修复过程中核小体的去组装与再组装过程以及DNA修复蛋白如何识别和修复损伤的DNA的分子机制，这将帮助我们找到相关癌症发生的原因。我们期望通过我们的研究能够促进人们对威胁人类健康的两大威胁-传染性疾病与癌症的认识，并为相关的临床治疗提供宝贵的知识积累。

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