Nano Res.[生物]│孙飞、曹济民、刘俊秋等纳米生物研究进展

一、杭州师范大学刘俊秋教授团队：生物刺激响应顺铂交联白蛋白水凝胶用于时序释药及肿瘤联合治疗研究

背景介绍

肿瘤耐药是导致癌症临床治疗失败的重要原因之一，已成为掣肘多种药物临床疗效的关键“壁垒”。以顺铂药物（CDDP）为例，虽然具有抗癌谱广的优点，但多种类型的肿瘤对其表现出的内在或获得性耐药的缺点，很大程度上限制了CDDP的临床疗效和适用范围。引起顺铂耐药的关键因素之一，是肿瘤细胞内丰富的谷胱甘肽(GSH)与CDDP形成的GSH-Pt复合物致使药物失去抗癌活性，造成耐药现象产生。如何克服肿瘤细胞的耐药性，成为改善CDDP疗效的重要挑战。

成果简介

联合治疗是解决复杂肿瘤治疗问题（如耐药性）的重要策略。在本部分工作中，研究人员以天然纳米材料血清白蛋白作为骨架，通过CDDP的配位交联作用形成了体积逐渐增大的蛋白纳米聚集体，并经过进一步交联堆积，获得了一种新型的治疗性药物交联白蛋白水凝胶（图1A和图2A-D）。该水凝胶具有良好的可注射性和微环境刺激响应降解行为（图2E），并可以在肿瘤微环境中时序性释放不同类型的药物（丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)、化疗药物顺铂和葡萄糖氧化酶(GOx)），提高抗肿瘤疗效（图1 B和图2G-I）。在治疗过程中，体积小、扩散快的小分子药物BSO从凝胶中被优先释放，并通过对肿瘤细胞内γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性抑制，显著降低了细胞内的GSH水平；较慢释放的大分子蛋白酶GOx在催化葡萄糖氧化、促进肿瘤内营养物质和O₂消耗的同时，其催化产生的H₂O₂不仅表现出较强的肿瘤细胞杀伤能力，还进一步加速了细胞内原有GSH的氧化清除（图1 C和图2J）。上述双重GSH耗竭效应，使后续通过凝胶降解和配位解离释放的CDDP药物对人非小细胞肺癌（A549）细胞的IC50值显著降低（图2K和L）；表现为更高的体内肿瘤抑制效率和延长的小鼠生存期（图3）。这一通过药物的时序控释降低肿瘤耐药性的联合治疗策略，为克服肿瘤耐药研究提供了新的参考借鉴。

图1. 基于时序药物释放和双重GSH耗竭策略的生物刺激响应白蛋白水凝胶支架(BC-Gel)用于肿瘤联合治疗的示意图。(A)载药水凝胶(BSO/GOx@BC-Gel)的制备。(B) BSO/GOx@BC-Gel单次局部给药和药物的瘤内时序性释放。(C)双重GSH耗竭与癌症联合治疗的机制。

图2.(A-D) BC-Gel的凝胶性质研究；（G-I）BC-Gel不同条件下的药物先后释放行为；(J)不同载药凝胶对肿瘤细胞内的GSH的清除作用；（K）BSO/GOx@BC-Gel（a）及纯药（b）的细胞毒性；（L）BSO和GOx对CDDP的增敏效应。

图3. 载药水凝胶（BSO/GOx@BC-Gel）及不同实验组的小鼠体内抑瘤疗效评价。

作者简介

论文第一作者为杭州师范大学材料与化学化工学院的硕士研究生闫安，通讯作者为杭州师范大学经亨颐教育学院的魏舒老师和材料与化学化工学院的于双江教授。

于双江，杭州师范大学材料与化学化工学院教授，仿生功能材料创新团队智能药物递释课题组负责人（Email: [e-mail]）。研究兴趣主要集中于生物医用高分子材料开发、响应性纳米药物载体制备、智能药物递释系统研究、抗肿瘤免疫治疗等相关领域。先后主持多项国家级、省部级研究课题；入选杭州市“西湖学者”、浙江省“高校领军人才培养计划”高层次拔尖人才等。

杭州师范大学仿生功能材料创新团队：由刘俊秋教授领衔创建于2019年，团队目前主要围绕仿生功能系统的构筑、生物纳米功能材料与医用材料的设计与制备、光学传感器件与光控释放体系等方向开展前沿研究工作。团队目前拥有固定研究人员8人，多为具有海外丰富科研经历的青年学者，是一个融合了高分子材料、有机化学、生物医学、光学等多学科交叉的研究集体。欢迎化学、材料、生物医学等相关背景的同学加入、共创美好未来！

更多详情，请访问团队主页：http://liulab.hznu.edu.cn/。

A. Yan, Z. Zhang, J. Gu, et al. Bioresponsive cisplatin crosslinked albumin hydrogel served for efficient cancer combination therapy. Nano Research. https://doi.org/10.1007/s12274-022-4925-y.

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二、山西医科大学曹济民课题组：BaTiO₃@Au纳米异构体通过持续抑制线粒体能量代谢来抑制三阴性乳腺癌

背景介绍

三阴性乳腺癌（TNBC）由于其侵入性高，缺乏有效的治疗靶点，导致临床转移风险高，总生存率低。最近的研究表明，TNBC具有特殊的代谢偏好，代谢异常已成为高度恶性和浸润性TNBC的潜在靶标。但是，现有的代谢干预措施由于潜在的全身毒性，代谢不稳定性和有限的靶向能力导致治疗效果不理想。因此，如何有选择性，并持续地阻断肿瘤细胞的能量供应成为亟待解决的关键问题。

成果简介

为了突破这些局限，山西医科大学曹济民课题组联合新加披国立大学陈小元课题组开发了一种BaTiO₃@Au核壳纳米结构（BTO@Au），以选择性和持续地阻断肿瘤细胞的能量供应。BTO@Au材料有效地统一了具有光热性能的Au纳米材料与热释电性能的BaTiO₃纳米材料。该材料在近红外区具有强的局域表面等离子体共振（LSPR）。在室温条件下，BTO的自发极化（Ps）场可以驱动Au的电子（e^-）向界面移动，补偿BTO表面的h⁺；同时，BTO的e^-可被环境中的h⁺屏蔽。在近红外激光照射下，LSPR介导的Au的光热性能可以有效地提高BTO的温度，导致Ps场减小，BTO表面释放过多的h⁺和 e^-，分别与H₂O和O₂反应生成HO•和•O₂^-，显著抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）并减少ATP产生以诱导TNBC细胞凋亡。体外和体内研究都证实了BTO@Au在近红外光下显著的肿瘤抑制效果，这表明干扰癌细胞的线粒体能量代谢是TNBC治疗的有效策略。

示意图：BTO@Au纳米材料的制备流程图（A），在室温条件（B）及近红外光照射下（C）极化示意图和破坏能量代谢以治疗TNBC（D）示意图。

图文导读

图1 BTO@Au的理化性质表征。

图2 pBTO@Au的光热及热电性能表征。

图3 pBTO@Au在4T1细胞中的抗肿瘤作用及机理分析。

图4 pBTO@Au对4T1细胞OXPHOS的抑制作用。

图5 pBTO@Au在4T1荷瘤小鼠中的治疗效果评价。

作者简介

曹济民，山西医科大学基础医学院生理系教授，博士生导师，细胞生理学教育部重点实验室主任，国家杰出青年科学基金获得者。先后入选百千万人才工程国家级人选，三晋英才支持计划高端领军人才。研究工作涉及细胞对纳米材料等环境化学因素的响应机制、肿瘤细胞活动与肿瘤发生发展的关系，以及心血管疾病的基础研究，以发表学术论文200多篇。兼任中国生理学会常务理事，前任中国生理学会循环生理专业委员会副主任委员。

陈小元，1999年获得美国爱达荷大学博士学位，曾先后在Syracuse大学和Washington大学圣路易分校进行博士后研究，于2002年进入南加州大学放射学系任助理教授，2004年转入斯坦福大学，2008年升为副教授，2009年加入美国国立卫生研究院(NIH)生物医学影像及医学工程所(NIBIB)任终身资深研究员，分子影像及纳米医学实验室主任。陈教授于2020年加入新加坡国立大学医学院和工程学院，任终身NasratMuzayyin讲席教授。陈教授的科研方向主要涉及体外诊断，体内成像，基因/药物传输的生物材料，以及诊疗一体化等生物医学领域研究。陈教授已发表1200多篇SCI论文(H-index 172，引用率109115)，在Nat. Nanotechnol.; Nat. Rev. Mater.; Nat. Rev. Clin. Oncol.; Nat. Biomed. Eng.; Nat. Commun.; Proc. Natl. Acad. Sci. U S A; Adv. Mater.; J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.等顶级杂志发表大量研究成果，部分研究成果已经转化并进入临床研究阶段。陈教授是Theranostics杂志的创刊主编(2022年影响因子11.6)，Acc. Chem. Res., ACS Nano, J.Nucl. Med.等多家杂志的编委，曾任中美核医学及分子影像学会(CASNMMI)主委，中美纳米医学及纳米生物技术学会(CASNN)主委，以及美国核医学及分子影像学会(SNMMI)，Radiopharmaceutical Science Council (RPSC)主委，获NIBIB Mentor Award, ACS Bioconjugate Chemistry Lecturer Award, AIMBE Fellow, SNMMI Fellow等多个荣誉。

曹芳芳，2019年于中国科学院长春应化所获得理学博士学位，师从任劲松研究员和曲晓刚研究员。2020年加入浙江大学毛峥伟教授课题组担任科研助理。2021年加入新加坡国立大学陈小元教授课题组进行博士后研究。现主要从事纳米酶调控微生物代谢和命运，以及多功能纳米材料在检测、成像和肿瘤代谢免疫的研究。

冯艳林，山西医科大学基础医学院讲师，硕士生导师。2019年于中国科学院长春应化所获得理学博士学位，师从张海元研究员，主要从事多功能纳米材料在肿瘤代谢及肿瘤免疫过程中的研究。

王建霖，山西医科大学基础医学院2020级硕士研究生，导师为曹济民教授。

Y. Feng, J. Wang, X. Ning, et al. BaTiO₃@Au nanoheterostructure suppresses triple-negative breast cancer by persistently disrupting mitochondrial energy metabolism. Nano Research. https://doi.org/10.1007/s12274-022-4927-9.

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三、港科大孙飞课题组:SpyStapler介导的纳米颗粒疫苗的组装

背景介绍

全球性的传染病如2019冠状病毒病(COVID19)乃至历史悠久的疟疾给公共健康造成了巨大威胁。相关病原体的迅速突变亦给疫苗的研发带来了前所未有的挑战。

研究方法

我们借助一种无规结构的蛋白质连接酶SpyStapler, 发展了一种通用的“即插即用”的全蛋白质纳米颗粒疫苗组装策略。

成果简介

我们成功合成了分别针对疟疾病原虫与2019新型冠状病毒的全蛋白质纳米颗粒疫苗。这些疫苗均可在小鼠体内诱发有效特异的抗体应答。基于SpyStapler的模块化疫苗设计与合成有望成为抗击疫情的有力武器。

图文导读

本文报道了基于SpyStapler的“即插即用”的蛋白质疫苗合成策略。一种新型的无规则结构的蛋白质连接酶SpyStapler能够催化蛋白质纳米颗粒与抗原蛋白的共价结合，进而实现纳米颗粒疫苗的合成。

作者简介

孙飞，香港科技大学化学及生物工程学系副教授。研究方向为蛋白质工程与材料合成生物学。近年来运用可基因编码点击化学、蛋白质工程等方法，发展了一系列新颖的光遗传学工具、蛋白质材料及活体功能材料，为基础生物学研究与临床医学应用提供了新机遇。课题组的相关工作多次发表于PNAS, Science Advances, Matter, Nature Communications等重要学术刊物。课题组成员曾先后主持“国家青年科学基金”、“国家优秀青年基金（港澳）”等国家级项目。课题组与Google X, Merck等企业有着密切合作，已获批多项专利，并实现成果转化。

S. Kou, W. Chen, C. Sun, et al. SpyStapler-mediated assembly of nanoparticle vaccines. Nano Research. https://doi.org/10.1007/s12274-022-4951-9.

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