关于征求《兽药生产质量管理规范（修订稿）》意见的函（下）
接本公众号第二条：
附录3
兽用生物制品
第一章 总则
第一条 兽用生物制品系指以天然或人工改造的微生物、寄生虫、生物毒素或生物组织及代谢产物等为材料，采用生物学、分子生物学或生物化学、生物工程等相应技术制成，用于预防、治疗、诊断动物疫病或改变动物生产性能的制品。
第二条 本附录所指兽用生物制品（以下简称制品）是除动物体外疫病诊断或免疫监测试剂外的其他所有制品。
第三条 制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。
第四条 制品生产应对原辅材料、生产过程和中间产品等进行控制。生产涉及活的微生物时，应采取有效的防护措施，确保生物安全。
第二章 人员
第五条 生产管理和质量管理部门负责人应当至少具有兽医、生物学、免疫学、微生物学等相关专业本科学历或中级专业技术职称，并具有三年以上生产、质量管理工作经历。
第六条 从事制品生产、质量检验、质量控制及相关岗位的人员均应根据其生产的制品和所从事的岗位进行相关专业知识、岗位操作、生物安全和生产安全要求的培训和考核。
第七条 应当根据生产和检验所涉及病原微生物安全风险评估的结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、涉及人畜共患病疫苗的生产和管理人员进行定期专项体检，并接种相应的疫苗。
第八条 生产期间，未采用规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域进入到操作其他制品或微生物的区域。
第九条 与生产无关的人员不得进入生产控制区，如需进入时须经过批准。
第十条 从事生产操作的人员应当与动物饲养人员分开，不得兼任。
第三章 厂房与设备
第十一条 制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应。适用时，应与附录一无菌药品中非最终灭菌产品的相关规定一致。制品生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：
洁净度级别 | 制品生产操作示例 |
B级背景下的局部A级 | 细胞的制备、半成品制备中的接种、收获及灌装前不经除菌过滤制品的混合、配制、分装(灌封)、冻干、加塞；在暴露情况下添加稳定剂、佐剂、灭活剂等。 |
C级 | 半成品制备中的培养过程，包括细胞的培养、接种后鸡胚的孵化、细菌培养及灌装前需经除菌过滤制品、配制、精制、除菌过滤、超滤等。 |
D级 | 可通过密闭管道对接添加且可在线灭菌、无暴露环节的；鸡胚的孵化、溶液或稳定剂的配制与灭菌、血清等的提取、合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗、消毒等；发酵培养密闭系统与环境（暴露部分需无菌操作）。 |
第十二条 各类制品生产过程中涉及一、二类病原微生物操作，其空气净化系统等设施还应符合《兽用疫苗生产企业生物安全三级防护标准》或其它特殊要求。
第十三条 生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。
第十四条 操作一、二类病原微生物、人畜共患病病原微生物、芽孢菌以及特定微生物（如高致病性禽流感灭活疫苗生产用毒株）应在专门的厂房内（独立建筑物）进行，其生产设备须专用，并有符合相应规定的防护措施和消毒灭菌、防散毒设施。对生产操作结束后的污染物品应在原位消毒、灭菌后，方可移出生产区。
第十五条 如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。
第十六条 制品的生产应避免厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。
第十七条 生产用菌毒种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，专人管理。
第十八条 以动物血、血清或脏器、组织为原料生产的制品必须使用专用设备，专线生产。
第十九条 使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如细菌发酵、细胞悬浮培养、单克隆抗体和重组DNA产品等。
第二十条 各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物的半成品的生产可以交替使用同一生产区，在其灭活或消毒后可以交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施，但必须在一种制品生产、分装或冻干后进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。
第二十一条 操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持绝对负压。
第二十二条 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环或仅在同一区内再循环。一、二类病原微生物及特殊病原微生物生产操作区的空气净化系统应符合《兽用疫苗生产企业生物安全三级防护标准》要求。
第二十三条 用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。
第二十四条 制品生产过程中产生的污水、废弃物等应具有相应处理设施，进行无害化处理。
第二十五条 生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用，或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或 4℃以下存放。
第二十六条 管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应用蒸汽灭菌。
第二十七条 生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。
第二十八条 在生产过程中，如需要称量某些添加剂或成分（如缓冲液），可在生产区域内划区存放少量物料。
第二十九条 洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施，避免对生产操作区造成污染。
第四章 动物房及相关事项
第三十条 制品的生产用动物房、检验用动物房和制品生产车间应当分开设置，且各为独立建筑物。检验用动物房应设置安全检验、免疫接种和强毒攻击区。动物房的设计、建造及动物饲养管理等，应当符合国家标准和实验动物管理的相关规定。
第三十一条 应当对生产及检验用动物的健康状况进行监控并有相应详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康情况等。动物饲养管理等应当符合国家实验动物管理的相关规定。
第三十二条 生产和检验用动物应当符合《中华人民共和国兽药典》的要求。
第五章 物料
第三十三条 物料应符合《中国兽药典》和制品规程标准、包装材料标准和其他有关标准，不对制品质量产生不良影响。
第三十四条 应从合法或符合规定条件的单位购进物料，并按规定入库。
第三十五条 待验、合格、不合格物料应严格管理，有易于识别的明显标志和防止混淆的措施，并建立物料流转帐卡。
第三十六条 不合格的物料应专区存放，并按有关规定及时处理。
第三十七条 对温、湿度或其他条件有特殊要求的物料、半成品和成品，应在规定条件下储存。
第三十八条 固体原料和液体原料应分开储存，储存挥发性物料时，应有避免污染其他物料的措施。
第三十九条 应按规定对菌毒种进行验收、储存、保管、使用和销毁。
第四十条 生产用动物源性原材料的来源应有详细记录。
第四十一条 用于活疫苗生产的鸡胚应为SPF级。
第四十二条 易燃、易爆、毒性药品和其他危险品等应严格按照国家规定进行验收、储存、保管、使用和销毁。
第四十三条 应按规定的使用期限储存物料，期满后应按规定复验；储存期内如有特殊情况应及时复验。
第四十四条 印有与标签内容相同的包装物，应按标签管理。
第四十五条 标签和说明书应经企业质量管理部门核对无误后印制、发放和使用。
第四十六条 标签和说明书应按品种、规格专柜（库）存放，按批包装指令发放，按实际需要量领取。
第四十七条 标签应计数发放，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。
第四十八条 印有批号的残损标签、剩余标签和包装物应由专人负责计数销毁。
第四十九条 应建立生产用菌毒种的种子批系统，并符合要求。
第五十条 应根据制品工艺规程选用工艺用水，工艺用水应符合质量标准。
第五十一条 生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（基础细胞库和生产细胞库）。细胞库系统的建立、维护和检定应当符合《中华人民共和国兽药典》的要求。
第五十二条 生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批系统（原始种子批、基础种子批和生产种子批）。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国兽药典》的要求。应当通过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应当能够避免污染或变异的风险。
第五十三条 种子批或细胞库和成品之间的传代数目（倍增次数、传代次数）应当与已批准注册资料中的规定一致，不应随生产规模变化而改变。
第五十四条 应当在适当受控环境下建立种子批和细胞库，以保护种子批、细胞库以及操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中，操作人员不得在同一区域同时处理不同活性或具有传染性的物料（如病毒、细菌、细胞）。
第五十五条 种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录。储藏容器应当在适当温度下保存，并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录，液氮贮存条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录。库存台帐应当长期保存。
第五十六条 不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分别保存，避免丢失。
第五十七条 在贮存期间，基础种子批储存条件应不低于生产种子批储存条件；基础细胞库储存条件应不低于生产细胞库的储存条件。一旦取出使用，不得再返回库内贮存。
第六章 生产管理
第五十八条 生产企业应按照制品规程制定生产工艺规程、标准操作规程，并不得任意更改。如需更改，应按有关规定办理相关手续。
第五十九条 原辅料、中间产品的检验周期较长时，除灭活检验外，允许检验完成前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时，成品才能放行。
第六十条 应当按照《中华人民共和国兽药典》中的“兽用生物制品的组批与分装规定”对制品分批并编制批号。
第六十一条 向发酵罐或其它容器中加料或从中取样时，应当检查并确保管路连接正确，并在严格控制的条件下进行，确保不发生污染和差错。
第六十二条 应当对产品的离心或混合操作采取隔离措施，防止操作过程中产生的悬浮微粒导致的活性微生物扩散。
第六十三条 培养基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌。
第六十四条 应当采用经过验证的工艺进行病毒去除或灭活处理，操作过程中应当采取措施防止已处理的产品被再次污染。
第六十五条 使用烈性传染病病原、人兽共患病病原、芽孢菌病原体进行生产时，对有毒区产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒，完全灭活后方可移出工作区。
第六十六条 不同品种的抗原（半成品）制备如用同一生产线，其生产操作不得同时进行，应在一种制品制备后，进行有效的清洁、消毒，并进行验证。
第七章 质量管理
第六十七条 兽药生产企业质量管理部门负责兽药生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与兽药生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。
第六十八条 质量管理部门的主要职责：
（一）制订企业质量责任制和质量管理及检验人员的职责；
（二）负责组织自检工作；
（三）负责验证方案的审核；
（四）制修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样观察制度；物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；
（五）制订检验用设施、设备、仪器的使用及管理办法；实验动物管理办法及消毒剂使用管理办法等；
（六）决定物料和中间产品的使用；
（七）审核成品发放前批记录，决定成品发放；
（八）审核不合格品处理程序；
（九）按照《中华人民共和国兽药典》或国务院兽医行政管理部门批准的质量标准对制品原辅料、中间产品及成品进行检验，并出具检验报告。对原辅料某些特殊检验项目可委托有资质的机构进行检验；
（十）定期监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数和对工艺用水的质量监测；
（十一）评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、制品有效期提供数据；
（十二）负责产品质量指标的统计考核及总结报送工作；
（十三）负责建立产品质量档案工作。产品质量档案内容应包括：产品简介；质量标准沿革；主要原辅料、半成品、成品质量标准；历年质量情况及留样观察情况；与国内外同类产品对照情况；重大质量事故的分析、处理情况；用户访问意见、检验方法变更情况、提高产品质量的试验总结等；
（十四）负责组织质量管理、检验人员的专业技术及本规范的培训、考核及总结工作；
（十五）会同企业有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估；
（十六）负责根据生产工艺特点制定相应的质量控制点；
（十七）负责调查导致制品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。
附录4
原料药
第一章 范围
第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。原料药生产的起点及工序应当与从起始物料开始，并覆盖兽药生产的全过程。
第二章 厂房与设施
第二条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。
仅用于生产外用杀虫剂、环境用消毒剂等制剂的原料药，其精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境可按照一般生产区的要求设置。
法定兽药质量标准规定仅限用于药物饲料添加剂的原料药，其精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境可按照一般生产区的要求设置。
第三条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第四条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章 设备
第五条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第六条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第七条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第八条 难以清洁的设备或部件应当专用。
第九条 设备的清洁应当符合以下要求：
（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
第十条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
用于外用杀虫剂、环境用消毒剂以及法定兽药质量标准规定仅限用于药物饲料添加剂的原料药精制工艺用水至少应符合饮用水的质量标准。
第四章 物料
第十一条 进厂物料应当有正确清晰的标识，液体物料经取样检验合格后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
第十二条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。
第十三条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。
第十四条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。
第十五条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或来自于本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。
第十六条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。
第十七条 对易燃易爆、强氧化性等特殊物料，应当建立专用的独立库房。可在室外存放的物料，应当存放在适当容器和环境中，并根据物料特性有清晰的标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。
第十八条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。
第五章 验证
第十九条 应当根据研发阶段或历史资料和数据确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、工艺控制及范围，通过验证证明工艺操作的重现性。
第二十条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。
第二十一条 验证的方式：
（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：
1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；
2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；
3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；
4.已明确原料药的杂质情况。
第二十二条 验证计划：
（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。
（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。
（三）工艺验证应当证明每种原料药中的关键质量属性都符合预定要求，杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段或者关键的临床和毒理研究批次确定的质量属性或杂质限度的数据相当。
第二十三条 清洁验证：
（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。
（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。
（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。
（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证中进行效果确认。
（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。
第二十四条 应当根据工艺及清洁工艺的运行变化评估情况，定期进行再验证。
第六章 文件
第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。
第二十六条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。
第二十七条 原料药的生产工艺规程应当包括：
（一）所生产的中间产品或原料药名称。
（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。
（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。
（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。
（五）生产操作的详细说明，包括：
1.操作顺序；
2.所用工艺参数的范围；
3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；
4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；
5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围；
6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；
7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。
第七章 生产管理
第二十八条 生产操作：
（一）原料应当在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。
（二）如将物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明以下内容：
1.物料的名称或代码；
2.接收批号或流水号；
3.分装容器中物料的重量或数量；
4.必要时，标明复验或重新评估日期。
（三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。
（四）应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。
（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。
（六）需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放，确保其适用性。
第二十九条 生产的中间控制和取样：
（一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。
（二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。
（三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。
（四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。
第三十条 病毒的去除或灭活：
（一）应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。
（二）应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。
（三）同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。
第三十一条 原料药或中间产品的混合：
（一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。
（二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。
（三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。
（四）混合操作可包括：
1.将数个小批次混合以增加批量；
2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。
（五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。
（六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。
（七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。
（八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。
（九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。
第三十二条 生产批次的划分原则：
（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。
（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。
第三十三条 污染的控制：
（一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。
（二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。
（三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。
第三十四条 原料药或中间产品的包装：
（一）容器应当能够保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。
（二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消毒，确保其适用性。
（三）应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。
（四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。
第八章 不合格中间品或原料药的处理
第三十五条 不合格的中间产品和原料药可按第三十七条、第三十八条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录。
第三十六条 返工：
（一）不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。
（二）多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。
（三）除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。
（四）经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。
第三十七条 重新加工：
（一）应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。
（二）应当按照经验证的操作规程进行重新加工，将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法。
第三十八条 物料和溶剂的回收：
（一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。
（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。
（三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。
（四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。
第九章 质量管理
第三十九条 原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准。
第四十条 按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。
第四十一条 应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。
第四十二条 原料药的持续稳定性考察：
（一）稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。
（二）正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。
（三）有效期短的原料药，在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。
第四十三条 产品质量审核：
原料药的定期质量审核应当以证实工艺的一致性为目的来实施。此种审核通常应每年进行一次并记录，其内容至少应当包括：
（一）对关键中间过程控制及关键原料药检验结果的审核；
（二）所有不符合已经确定的质量标准批次的审核；
（三）所有关键偏差或违规行为，以及相关调查的审核；
（四）任何对工艺或分析方法实施的变更的审核；
（五）稳定性监测的审核；
（六）所有与质量相关的退货、投诉和召回的审核；
（七）整改措施适当性的审核。
第十章 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求
第四十四条 采用发酵工艺生产原料药的应当在生产过程中采取防止外来物污染的措施。
第四十五条 工艺控制应当重点考虑以下内容：
（一）工作菌种的维护。
（二）接种和扩增培养的控制。
（三）发酵过程中关键工艺参数的确定和监控。
（四）菌体生长、产率的监控。
（五）收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染。
（六）在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控，必要时进行细菌内毒素监测。
第四十六条 必要时，应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物的去除效果。
第四十七条 菌种的维护和记录的保存：
（一）只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所。
（二）菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平，并防止污染。
（三）菌种的使用和贮存条件应当有记录。
（四）应当对菌种定期监控，以确定其适用性。
（五）必要时应当进行菌种鉴别。
第四十八条 菌种培养或发酵：
（一）在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体，应当采用密闭或封闭系统。初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作的，应当有控制措施避免污染。
（二）当微生物污染对原料药质量有影响时，敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行。
（三）操作人员应当穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。
（四）应当对工艺参数（如温度、pH值、搅拌速度、通气量、压力）进行监控，保证与规定的工艺一致。必要时，还应当对菌体生长、产率进行监控。
（五）必要时，发酵设备应当清洁、消毒或灭菌。
（六）菌种培养基使用前应当灭菌。
（七）应当制定监测各工序微生物污染的操作规程，并规定所采取的措施，包括评估微生物污染对产品质量的影响，确定消除污染使工艺恢复到正常的生产条件。
（八）应当保存所有微生物污染和处理的记录。
（九）更换品种生产时，应当对清洁后的共用设备进行必要的检测，将交叉污染的风险降低到最低程度。
第四十九条 收获、分离和纯化：
（一）收获步骤中的破碎后除去菌体或菌体碎片、收集菌体组分的操作区和所用设备的设计，应当能够将污染风险降低到最低程度。
（二）包括菌体灭活、菌体碎片或培养基组分去除在内的收获及纯化，应当制定相应的操作规程，采取措施减少产品的降解和污染，保证所得产品具有持续稳定的质量。
（三）分离和纯化采用敞口操作的，其环境应当能够保证产品质量。
（四）设备用于多个产品的收获、分离、纯化时，应进行清洁，并增加相应的控制措施，如使用专用的层析介质或进行额外的检验。
第十一章 术语
第五十条 下列术语含义是：
（一）传统发酵
指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。
（二）非无菌原料药
法定兽药质量标准中未列有无菌检查项目的原料药。
（三）关键质量属性
指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
（四）工艺助剂
在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。
（五）母液
结晶或分离后剩下的残留液。
（六）起始物料
用在原料药生产中，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
附录5
中药制剂
第一章 范围
第一条 本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、贮存、发放和运输。
第二条 民族药参照本附录执行。
第二章 原则
第三条 中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。
第四条 中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。
第三章 机构与人员
第五条 企业的质量管理部门应当有专人负责中药材和中药饮片的质量管理。
第六条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件：
（一）具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验；或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验；
（二）具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力；
（三）具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力；
（四）根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理要求。
第七条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员主要从事以下工作：
（一）中药材和中药饮片的取样；
（二）中药材和中药饮片的鉴别、质量评价与放行；
（三）负责中药材、中药饮片（包括毒性中药材和中药饮片）专业知识的培训；
（四）中药材和中药饮片标本的收集、制作和管理。
第四章 厂房与设施
第八条 中药材和中药饮片的取样、筛选、称重等操作易产生粉尘的，应当采取有效措施，以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施等。
第九条 直接入药的中药材和中药饮片的粉碎，应设置应设置专用厂房（车间），与中药制剂生产线完全分开，其门窗应能密闭，并有捕尘、除湿、排风、降温等设施。）
第十条 中药材前处理的厂房内应当设拣选工作台，工作台表面应当平整、易清洁，不产生脱落物；根据生产品种所用中药材前处理工艺流程的需要，还应配备洗药池或洗药机、切药机、干燥机、粗碎机、粉碎机和独立的除尘系统等。
第十一条 中药提取、浓缩等厂房应当与其生产工艺要求相适应，有良好的排风、防止污染和交叉污染等设施；含有机溶剂提取工艺的，厂房应有防爆设施及有机溶剂监测报警系统。
第十二条 中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染；对生产两种以上（含两种）剂型的中药制剂或生产有国家标准的中药提取物的，应在中药提取车间内设置独立的、功能完备的收膏间，其洁净度级别应不低于其制剂配制操作区的洁净度级别。
第十三条 中药提取设备应与其产品生产工艺要求相适应，提取单体罐容积不得小于3立方。
第十四条 中药提取后的废渣如需暂存、处理时，应当有专用区域。
第十五条 浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。
第十六条 中药标本室应当与生产区分开。
第五章 物料
第十七条 对每次接收的中药材均应当按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形（如全株或切断）、包装形式等进行分类，分别编制批号并管理。
第十八条 接收中药材、中药饮片和中药提取物时，应当核对外包装上的标识内容。中药材外包装上至少应当标明品名、规格、产地、采收（加工）时间、调出单位、质量合格标志；中药饮片外包装上至少应当标明品名、规格、产地、产品批号、生产日期、生产企业名称、质量合格标志；中药提取物外包装上至少应当标明品名、规格、批号、生产日期、贮存条件、生产企业名称、质量合格标志。
第十九条 中药材、中药饮片和提取物应当贮存在单独设置的库房中；贮存鲜活中药材应当有适当的设施（如冷藏设施）。
第二十条 毒性和易串味的中药材和中药饮片应当分别设置专库（柜）存放。
第二十一条 仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，保证中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂按照法定标准的规定贮存，符合其温、湿度或照度的特殊要求，并进行监控。
第二十二条 贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理，仓库应当保持空气流通，应当配备相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材和中药饮片带入仓储区而造成污染和交叉污染。
第二十三条 在运输过程中，应当采取有效可靠的措施，防止中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂发生变质。
第六章 文件管理
第二十四条 应当制定控制产品质量的生产工艺规程和其它标准文件：
（一）制定中药材和中药饮片养护制度，并分类制定养护操作规程；
（二）制定每种中药材前处理、中药提取、中药制剂的生产工艺和工序操作规程，各关键工序的技术参数必须明确，如：标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混合、贮存等要求，并明确相应的贮存条件及期限；
（三）根据中药材和中药饮片质量、投料量等因素，制定每种中药提取物的收率限度范围；
（四）制定每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中间产品、中药制剂的质量标准和检验方法。
第二十五条 应当对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产、卫生和质量管理情况进行记录，并符合下列要求：
（一）当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时，应当记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量。
（二）中药提取各生产工序的操作至少应当有以下记录：
1.中药材和中药饮片名称、批号、投料量及监督投料记录；
2.提取工艺的设备编号、相关溶剂、浸泡时间、升温时间、提取时间、提取温度、提取次数、溶剂回收等记录；
3.浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录；
4.精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录；
5.其它工序的生产操作记录；
6.中药材和中药饮片废渣处理的记录。
第七章 生产管理
第二十六条 中药材应当按照规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工。未经处理的中药材不得直接用于提取加工。
第二十七条 鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影响。
第二十八条 在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染：
（一）处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；
（二）应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。
第二十九条 毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。
第三十条 中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。
第三十一条 中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。
第八章 质量管理
第三十二条 中药材和中药饮片的质量应当符合国家兽药标准或药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范，并在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。
第三十三条 中药材和中药饮片的质量控制项目应当至少包括：
（一）鉴别；
（二）中药材和中药饮片中所含有关成分的定性或定量指标；
（三）已粉碎生药的粒度检查；
（四）外购的中药饮片可增加相应原药材的检验项目；
（五）国家兽药标准或药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范中包含的其它检验项目。
第三十四条 中药提取、精制过程中使用有机溶剂的，如溶剂对产品质量和安全性有不利影响时，应当在中药提取物和中药制剂的质量标准中增加残留溶剂限度。
第三十五条 应当对回收溶剂制定与其预定用途相适应的质量标准。
第三十六条 应当建立生产所用中药材和中药饮片的标本，如原植（动、矿）物、中药材使用部位、经批准的替代品、伪品等标本。
第三十七条 对使用的每种中药材和中药饮片应当根据其特性和贮存条件，规定贮存期限和复验期。
第三十八条 应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限。
第三十九条 每批中药材或中药饮片应当留样，留样量至少能满足鉴别的需要，留样时间应当有规定；用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样，应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后一年。
第四十条 中药材和中药饮片贮存期间各种养护操作应当有记录。
附录6
计算机化系统
第一章 范围
第一条 本附录适用于在兽药生产质量管理过程中应用的计算机化系统。计算机化系统由一系列硬件和软件组成，以满足特定的功能。
第二章 原则
第二条 计算机化系统代替人工操作时，应当确保不对产品的质量、过程控制和其质量保证水平造成负面影响，不增加总体风险。
第三条 风险管理应当贯穿计算机化系统的生命周期全过程，应当考虑动物安全、数据完整性和产品质量。作为质量风险管理的一部分，应当根据书面的风险评估结果确定验证和数据完整性控制的程度。
第四条 企业应当针对计算机化系统供应商的管理制定操作规程。供应商提供产品或服务时（如安装、配置、集成、验证、维护、数据处理等），企业应当与供应商签订正式协议，明确双方责任。
企业应当基于风险评估的结果提供与供应商质量体系和审计信息相关的文件。
第三章 人员
第五条 计算机化系统生命周期中所涉及的各种活动，如验证、使用、维护、管理等，需要各相关的职能部门人员之间的紧密合作。应当明确所有使用和管理计算机化系统人员的职责和权限，并接受相应的使用和管理培训。
应当确保有适当的专业人员，对计算机化系统的设计、验证、安装和运行等方面进行培训和指导。
第四章 验证
第六条 计算机化系统验证包括应用程序的验证和基础架构的确认，其范围与程度应当基于科学的风险评估。风险评估应当充分考虑计算机化系统的使用范围和用途。
应当在计算机化系统生命周期中保持其验证状态。
第七条 企业应当建立包含兽药生产质量管理过程中涉及的所有计算机化系统清单，标明与兽药生产质量管理相关的功能。清单应当及时更新。
第八条 企业应当指定专人对通用的商业化计算机软件进行审核，确认其满足用户需求。
在对定制的计算机化系统进行验证时，企业应当建立相应的操作规程，确保在生命周期内评估系统的质量和性能。
第九条 数据转换格式或迁移时，应当确认数据的数值及含义没有改变。
第五章 系统
第十条 系统应当安装在适当的位置，以防止外来因素干扰。
第十一条 关键系统应当有详细阐述的文件（必要时，要有图纸），并须及时更新。此文件应当详细描述系统的工作原理、目的、安全措施和适用范围、计算机运行方式的主要特征，以及如何与其他系统和程序对接。
第十二条 软件是计算机化系统的重要组成部分。企业应当根据风险评估的结果，对所采用软件进行分级管理（如针对软件供应商的审计），评估供应商质量保证系统，保证软件符合企业需求。
第十三条 在计算机化系统使用之前，应当对系统进行全面测试，并确认系统可以获得预期的结果。当计算机化系统替代某一人工系统时，可采用两个系统（人工和计算机化）平行运行的方式作为测试和验证内容的一部分。
第十四条 只有经许可的人员才能进入和使用系统。企业应当采取适当的方式杜绝未经许可的人员进入和使用系统。
应当就进入和使用系统制订授权、取消以及授权变更的操作规程。必要时，应当考虑系统能记录未经许可的人员试图访问系统的行为。对于系统自身缺陷，无法实现人员控制的，必须具有书面程序、相关记录本及相关物理隔离手段，保证只有经许可的人员方能进行操作。
第十五条 当人工输入关键数据时，应当复核输入记录以确保其准确性。这个复核可以由另外的操作人员完成，或采用经验证的电子方式。必要时，系统应当设置复核功能，确保数据输入的准确性和数据处理过程的正确性。
第十六条 计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员，方可修改已输入的数据。每次修改已输入的关键数据均应当经过批准，并应当记录更改数据的理由。应当根据风险评估的结果，考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统，用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。
第十七条 计算机化系统的变更应当根据预定的操作规程进行，操作规程应当包括评估、验证、审核、批准和实施变更等规定。计算机化系统的变更，应经过该部分计算机化系统相关责任人员的同意，变更情况应有记录。
第十八条 对于电子数据和纸质打印文稿同时存在的情况，应当有文件明确规定以电子数据为主数据还是以纸质打印文稿为主数据。
第十九条 以电子数据为主数据时，应当满足以下要求：
（一）为满足质量审计的目的，存储的电子数据应当能够打印成清晰易懂的文件。
（二）必须采用物理或者电子方法保证数据的安全，以防止故意或意外的损害。日常运行维护和系统发生变更（如计算机设备或其程序）时，应当检查所存储数据的可访问性及数据完整性。
（三）应当建立数据备份与恢复的操作规程，定期对数据备份，以保护存储的数据供将来调用。备份数据应当储存在另一个单独的、安全的地点，保存时间应当至少满足本规范中关于文件、记录保存时限的要求。
第二十条 企业应当建立应急方案，以便系统出现损坏时启用。应急方案启用的及时性应当与需要使用该方案的紧急程度相关。例如，影响召回产品的相关信息应当能够及时获得。
第二十一条 应当建立系统出现故障或损坏时进行处理的操作规程，必要时对该操作规程的相关内容进行验证。
包括系统故障和数据错误在内的所有事故都应当被记录和评估。重大的事故应当进行彻底调查，识别其根本原因，并采取相应的纠正措施和预防措施。
第二十二条 当采用计算机化系统放行产品时，计算机化系统应当能明示和记录放行产品人员的身份。
第二十三条 电子数据可以采用电子签名的方式，电子签名应当遵循相应法律法规的要求。
第六章 术语
第二十四条 下列术语含义是：
（一）电子签名：是指电子数据中以电子形式所含、所附用于识别签名人身份并表明签名人认可其中内容的数据。
（二）电子数据：也称数据电文，是指以电子、光学、磁或者类似手段生成、发送、接收或者储存的信息。
（三）基础架构：为应用程序提供平台使其实现功能的一系列硬件和基础软件，如网络软件和操作系统。
（四）计算机化系统生命周期：计算机化系统从提出用户需求到终止使用的过程，包括设计、设定标准、编程、测试、安装、运行、维护等阶段。
（五）数据审计跟踪：是一系列有关计算机操作系统、应用程序及用户操作等事件的记录，用以帮助从原始数据追踪到有关的记录、报告或事件，或从记录、报告、事件追溯到原始数据。
（六）数据完整性：是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态。
（七）应用程序：安装在既定的平台/硬件上，提供特定功能的软件。
附录7
确认与验证
第一章 范围
第一条 本附录适用于在兽药生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第二章 原则
第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
第三章 验证总计划
第三条 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
第四条 验证总计划应当至少包含以下信息：
（一）确认与验证的基本原则；
（二）确认与验证活动的组织机构及职责；
（三）待确认或验证项目的概述；
（四）确认或验证方案、报告的基本要求；
（五）总体计划和日程安排；
（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；
（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；
（八）所引用的文件、文献。
第五条 对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。
第四章 文件
第六条 确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
第七条 供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
第八条 确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
第九条 当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。
上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
第十条 当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。
第五章 确认
第一节 设计确认
第十一条 企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。
第十二条 设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。
第二节 安装确认
第十三条 新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。
第十四条 企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括以下方面：
（一）根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准；
（二）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；
（三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。
第三节 运行确认
第十五条 企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括以下方面：
（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。
（二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。
第十六条 运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。
第四节 性能确认
第十七条 安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在说明充分理由情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。
第十八条 应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、再验证、影响产品质量的变更后的验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
第二十条 企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
第二十一条 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
第二十二条 工艺验证前至少应当完成以下工作：
（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。
（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过培训合格。
（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供。
第二十三条 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
第二十四条 工艺验证方案应当至少包括以下内容：
（一）工艺的简短描述（包括批量等）；
（二）关键质量属性的概述及可接受限度；
（三）关键工艺参数的概述及其范围；
（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；
（五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态；
（六）成品放行的质量标准；
（七）相应的检验方法清单；
（八）中间控制参数及其范围；
（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；
（十）取样方法及计划；
（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；
（十二）职能部门和职责；
（十三）建议的时间进度表。
第二十五条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
第二节 持续工艺确认
第二十六条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
第二十七条 在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
第二十八条 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。
第二十九条 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
第三节 同步验证
第三十条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人的批准。
第三十一条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。
第七章 运输确认
第三十二条 对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）的要求。
第三十三条 运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。
第三十四条 除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。
第三十五条 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。
第八章 清洁验证
第三十六条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。
第三十七条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。
第三十八条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。
必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
第三十九条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁方法时，应确定一个合适的频率以确认人工清洁的有效性。
应当评估清洁工艺中影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程细节（如淋洗时间等），如果明确了可变因素，则应考虑将最差条件作为清洁验证研究的基础。
第四十条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。
如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。
可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
第四十一条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。
第四十二条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。
第四十三条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。
在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。
第四十四条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。
第四十五条 可以根据生产设备选择擦拭、淋洗或其他方法进行取样，但取样材料和方法应不影响检测结果，应证明所使用的取样方法从与产品接触的不同材质的设备表面上取样的回收率都是适用的。
第四十六条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证，应从确认中获得足够的数据以支持“设备已被清洁干净”的结论。
第四十七条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。
第九章 再确认和再验证
第四十八条 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。
第四十九条 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。
第五十条 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。
第五十一条 当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
第十章 术语
第五十二条 下列术语含义是：
（一）安装确认
为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。
（二）关键质量属性
指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
（三）工艺验证
为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性兽药的验证活动。
（四）模拟产品
与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。在很多情况下，安慰剂具备与产品相似的理化特征，可以用来作为模拟产品。
（五）清洁验证
有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合兽药生产的要求。
（六）设计确认
为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。
（七）同步验证
在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。
（八）性能确认
为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件记录。
（九）用户需求
是指使用方对厂房、设施、设备或其他系统提出的要求及期望。
（十）运行确认
为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。
（十一）最差条件
在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。
附录8
兽药包装材料
第一章 范围
第一条 本标准规定了直接接触兽药材料及容器的生产，从原辅料采购、加工、包装、贮存和运输等各个环节的场所、设施、人员的基本卫生要求和管理准则。
第二章 基本要求
第二条 生产全过程及最终产品不应危害动物健康和造成兽药特性的改变。
第三条 生产全过程应符合国家相关法律法规及标准的要求。
第四条 企业应建立、实施并遵守有效的安全控制体系，以确保原辅料、半成品和成品符合相应的兽药包材安全要求。
第五条 产品的标识应符合国家相关法律法规及标准的要求。
第三章 厂区环境
第六条 厂区应与有毒有害污染源保持相应的距离。
第七条 厂区道路应硬化，内外环境应整洁、卫生，生产区的空气、水质、场地应符合相应生产要求。
第八条 企业的生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，避免交叉污染。
第九条 企业应根据情况制定和执行虫害控制措施，防止虫害的孽生。
第四章 厂房
第十条 厂房应按生产工艺流程及卫生要求进行合理布局，并根据不同生产区域要求合理划分作业区，对厂区内的生产车间和公共场所实行分级卫生管理。
第十一条 厂房面积应与生产能力相匹配，有足够的空间和场地放置设备、物料和产品，并满足生产操作需要。
第十二条 生产车间的墙壁、地面表面应平整光滑，以便于清洁；对于执行无菌的产品和微生物限度的产品，应具有相应的生产洁净区。
第十三条 同一生产车间内以及相邻生产车间之间的生产操作不应造成交叉污染。生产车间内设备与设备间、设备与墙壁间，应有适当的空间，便于相关操作。
第十四条 生产车间应按需建立人员通道、参观通道和物流通道，并保持通道畅通，无杂物堆积。
第十五条 库房应具备合格品、不合格品、退货区域的划分。
第五章 设施和设备
第一节 设施
第十六条 应具备与生产能力和卫生要求相匹配的卫生、通风、搬运、输送等设施，并维护完好。
第十七条 通道处应按需配备适当的防蚊蝇、防虫鼠设施。
第十八条 生产场所设置的水池、地漏等不应对产品造成污染。
第十九条 应配备清洁设施，车间应配备适宜的消毒设施，生产车间并定期消毒。
第二十条 应配备废弃物处理设施，防止对产品造成污染。废水、废气、废料的排放，噪声污染及卫生要求等应符合国家有关规定。
第二十一条 对于有无菌要求或微生物限度要求的产品，应符合以下要求：
（一）应在生产车间入口处设置更衣室，更衣室大小应与生产人员数量相适应，并保证工作服与个人服装及其他物品分开放置；
（二）应在生产车间入口处按需设置换鞋（穿戴鞋套）设施；
（三）应在生产车间入口处设置洗手、消毒、除尘设施；
（四）工作服的材质和设计应符合要求，具备工作服清洗消毒设施；
（五）应在生产车间物料入口处、产品出口处设置缓冲设施。
第二十二条 对于有无菌要求的产品，应具备产品灭菌设施。
第二十三条 生产车间内的更衣室和换鞋、洗手、消毒、除尘等设施应由专人管理，并及时清洗和消毒，保持清洁状态，避免给产品带来污染。
第二十四条 应为员工提供适当、方便的卫生间和洗手设施，卫生间应与生产车间分隔并保持清洁。
第二十五条 厂房内应有充足的自然采光或人工照明，对照明度有特殊要求的生产区域可设置局部照明。
第二十六条 生产工艺对温度、湿度有要求的生产车间，应配备温湿度调节及监控设施。
第二节 设备
第二十七条 应配备与生产能力相适应的生产设备和必要的检验设备。
第二十八条 生产设备的设计、选型、布局、安装应符合生产要求，便于使用和保养、维修，并易于清洁。
第二十九条 应正确使用和维护生产设备及工具，避免生产过程中对产品造成污染，并定期进行保养和维修。
第三十条 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等的适用范围和精度应符合生产和检验的要求，应有明显的状态标识，并定期校验和记录。
第三十一条 影响产品安全的生产和检验设备（包括备品、备件）应建立设备档案，记录其使用、保养、维修的实际情况，并由专人管理。
第六章 人员
第三十二条 应建立产品安全相关的培训制度，对相关岗位的从业人员进行相应的质量安全知识培训。
第三十三条 企业负责人应了解其在质量安全管理中的职责与作用，以及相关的专业技术知识等。
第三十四条 企业应有专人负责与质量安全相关的工作，相关人员应具有产品安全管理的知识和经验，有能力对产品生产过程中出现的质量安全问题做出正确处理。
第三十五条 生产操作人员应熟悉自己的岗位职责，具有与其职责相适应的基础理论知识和实际操作技能，能熟练地按工艺文件进行生产操作。
第三十六条 检验人员应熟悉产品检验规定，具有与工作相适应的质量安全知识、技能和相应的资格。
第三十七条 生产车间人员应严格遵守有关卫生制度，保持个人清洁、卫生，身体健康，无传染病，按规定穿戴工作衣帽、鞋，不应佩戴饰物，不应将与生产无关的物品带入车间；来访者进入车间时应遵循同等的卫生要求。
第七章 原辅料要求
第三十八条 原辅料应符合国家相关法律法规和标准的要求，应保证生产的产品符合质量安全要求。不能使用再生料和填充性原料。
第三十九条 应建立原辅料的采购、验收、运输和贮存管理制度。
第四十条 应建立原辅料供应商管理制度，规定供应商的选择、审核、评估程序。应对供应商进行评价，选择合格供应商。
第四十一条 原辅料运输应符合规定的运输条件，不应与有毒有害物料混装、混运，避免变质和污染。
第四十二条 应按规定对采购的原辅料进行验收，查验合格证明文件。无法提供有效文件的，应按照相应的企业验收标准进行检验或验证，并保存相关记录。
第四十三条 应将待验、合格、不合格原辅料分区、按批次存放，并有明显标识。
第四十四条 原辅料贮存应根据原辅料的物理特性和化学特性，选择合适的贮存条件分别储存。有毒有害物料、易燃易爆物料应单独存放，明确标识，并由专人负责保管，使用时应由经过培训的人员按照使用方法进行操作。
第四十五条 不合格的原辅料不得使用，应及时处理并记录。
第四十六条 应建立完善的出入库记录制度，保存相应的采购、验收、贮存、使用及运输记录。
第八章 生产过程的产品安全控制
第一节 生产加工卫生要求
第四十七条 生产工艺应保证最终产品不危害人体健康，不造成药品特性的改变；应避免使用或产生有毒有害物质。
第四十八条 企业应对首次使用的原辅料、配方和生产工艺进行安全评估并验证，检测安全标准并记录。试制品经检测合格后，方可投入批量生产。如原辅料及工艺等发生变更，应重新进行评估并记录。
第四十九条 应明确生产过程中影响产品安全的关键环节，并建立相应的控制措施。应对关键控制环节实施严格监控，落实控制措施的相关文件，如配料（投料）表、岗位操作规程等，并建立可追溯性记录。
第五十条 对无菌或微生物限度的产品，应设置环境控制的整体范围， 监测区域内的空气质量，避免受到微生物的污染，并将监测结果记录存档。
第五十一条 生产过程中应采取措施防止和消除外来异物的污染风险，并防止交叉污染。
第二节 印刷卫生要求
第五十二条 用于兽药接触材料及制品的印刷油墨应符合国家相关法律法规和标准的要求。
第五十三条 用于兽药接触材料的印刷油墨层不应与药品直接接触。
第五十四条 在印刷半成品或成品的处理、贮存过程中，应确保印刷油墨不易从制品上脱落。
第五十五条 在印刷半成品或成品的处理、贮存过程中，应严格控制通过渗透过基材而转移到药品接触面的物质，不应危害人体健康和造成药品特性的改变。
第三节 包装、贮存、运输卫生要求
第五十六条 用于包装、贮存和装卸的容器应保持清洁，不应对产品造成污染；包装方式应能有效防止二次污染。
第五十七条 应根据产品的特性和要求，选择合适的贮存和运输条件，并采取有效措施防止有毒有害物品的污染，无菌产品应采取措施防止包装破损的措施。
第五十八条 成品应标明检验状态，不合格品应单独存放，并明显标识。
第五十九条 仓储面积与生产相适应，兽用包装应单独存储，或与与非兽用包装进行物理隔离。
第六十条 运输工具应清洁、干燥，且有防雨措施。
第九章 管理机构
第六十一条 生产和质量管理机构健全，各级机构和人员职责明确，有与生产相适应的管理人员和技术人员，生产管理人员与质量管理人员不能兼任，并具备大专以上学历。
第六十二条 企业领导中应有人负责质量安全工作，职责和权利应明确。
第六十三条 企业应设立相应的培训部门，编制年度培训计划，并有效执行。
第十章 执行标准和质量检验
第六十四条 企业应设立独立行使权利的质量检验部门，并设置专职检验人员，对存在的质量问题，质量检验部门应具有否决权。
第六十五条 所生产的产品应该执行行业标准，或者是要求高于行业标准的企业标准。应具备出厂检验项目相适应的检验场所和检验能力，具有相应资格的检验人员，并按规定的检验方法检验；检验仪器设备应定期校验；各项检验记录和检验报告应保存完整。
第六十六条 行业标准没有覆盖的产品，应该执行企业标准，企业标准应在企业标准信息公共服务平台公示。
第六十七条 应根据相关标准要求对每批产品随机抽样，进行出厂检验，建立出厂检验记录制度。
第六十八条 每年应根据相关标准要求对产品进行型式检验。
第六十九条 应建立不合格品管理制度，对检验结果不合格的产品进行相应处置。
第七十条 应按需制定成品留样保存制度，保存时间应不短于成品标示的保质期，无保质期要求的由企业规定保存期限。
第十一章 产品追溯和召回
第七十一条 应建立产品追溯制度，保证产品从原辅料采购到产品销售的所有环节都可进行有效追溯。
第七十二条 应建立产品召回制度。当发现某一批次产品含有不合格的因素时，应按照相关规定启动产品召回程序，及时向相关部门通告，并作好相关记录。
第七十三条 对被召回的产品应进行相应处置。
第七十四条 应建立客户投诉处理机制。对客户提出的意见、投诉，应作记录、查原因，妥善处理。
第十二章 文件管理和记录
第七十五条 应建立并执行有效的文件管理程序，对所有文件进行控制管理，确保文件保存完好并便于查找追溯。
第七十六条 应规定并执行有关建立和修订各种文件的程序与职责，必要时予以修订并由授权人员确认其适用性。
第七十七条 应按规定保存原辅料合规性文件、生产记录等并将其归档，归档方式应便于检索。
第七十八条 应如实记录产品信息，包括产品的名称、规格、数量、生产日期、生产批号、检验结果、购货者名称及联系方式、销售日期等内容。
第七十九条 留存的失效文件应予以标识。
第八十条 所有文件应字迹清晰，注明日期，标识明确，妥善保存，并在规定期间内予以留存。各相关记录的保存期限应不低于相应产品的保质期，至少不应少于2年。
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