哈兽研发现宿主TRIM5alpha蛋白激活天然免疫重要机制◆解析黄曲霉毒素M1与赭曲霉毒素A单独与混合作用于分化------
哈兽研研究发现宿主TRIM5alpha蛋白激活天然免疫重要机制
来源：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所
近日，我所马传染病与慢病毒病研究创新团队发现了SPRY结构在恒河猴TRIM5alpha激活天然免疫中的作用机制，相关研究成果在《生物化学杂志（Journal of biological chemistry）》上在线发表。相关链接：http://www.jbc.org/content/early/2017/12/01/jbc.RA117.000127.abstract.
TRIM5α是恒河猴细胞中一种阻碍HIV-1感染的重要种间限制因子。TRIM5α属于TRIM（三重结构域）蛋白家族中的一员，具有RING，B-Box 2，coiled coil 和SPRY结构域。TRIM5α不仅能通过结合刚进入细胞的病毒衣壳蛋白促使病毒非正常脱壳，同时可作为模式识别受体结合病毒衣壳蛋白通过TAB2、TAK1依赖的信号通路激活天然免疫，发挥抗病毒功能。已报道RING结构域的E3泛素连接酶活性对于TRIM5α激活的信号通路至关重要，然而SPRY除了与病毒衣壳蛋白结合以外是否参与TRIM5α天然免疫调节以及调控机制未见报道。
在王晓钧研究员的指导下，那雷博士针对SPRY在TRIM5α激活天然免疫中的功能以及作用机制做了详细深入的研究。研究发现SPRY结构域对于恒河猴NF-ΚB信号通路的激活没有影响，而对TRIM5α激活AP-1信号通路是必需的，这一功能依赖于SPRY的整个β折叠桶结构。本研究进一步证实了TAK1的活化不是TRIM5α激活AP-1通路的充分条件，而SPRY结构参与介导的TRIM5α的Met1和Lys27连接的多聚泛素化影响了AP-1通路的激活。Met1连接的多聚泛素化是最新发现的一个非典型聚泛素类型，并且在天然免疫中发挥重要功能。本研究首次证实了TRIM5α Met1连接的多聚泛素化的存在及其重要功能，这一功能与其抗逆转录病毒活性呈显著正相关。
该研究阐明了SPRY结构在TRIM5α激活天然免疫中的作用机制，并证明了恒河猴TRIM5α独特的多聚泛素化类型与激活天然免疫相关，为TRIM5α抗病毒天然免疫的进一步研究提供了重要理论依据。（那雷）
奶业团队解析黄曲霉毒素M1与赭曲霉毒素A单独与混合作用于分化Caco-2细胞后对肠道上皮细胞完整性的影响
来源：中国农业科学院北京畜牧兽医研究所
牧医所奶产品质量与风险评估科技创新团队在霉菌毒素联合作用后调控肠道完整性的关键研究取得新进展。研究成果《黄曲霉毒素M1与赭曲霉毒素A单独与混合作用于分化Caco-2细胞后对肠道上皮细胞完整性的影响》已在国际知名学术期刊《Toxins》2018年第10期上发表。该研究得到国家自然基金（31501399）、公益性行业（农业）科研专项项目（201403071）等项目支持，研究生高亚男和李松励博士为共同第一作者，郑楠博士为通讯作者。该研究结果的发现，为开展牛奶中霉菌毒素风险评估以及最大限量奠定了理论基础。
牛奶中富含多种人体生长所需的营养物质，逐渐成为人们日常生活中的必需品。因此，被霉菌毒素污染的牛奶会对人体健康造成负面影响。牛奶中存在多种霉菌毒素共存的现象，例如，黄曲霉毒素M1(AFM1)、赭曲霉毒素A(OTA)、玉米赤霉烯酮(ZEA)和α-玉米赤霉烯醇(α-ZOL)。但仅有AFM1为牛奶中唯一具有最大限量的霉菌毒素，IARC将OTA分类为2B类致癌物，对人类可能会造成致癌。尽管OTA在牛奶中没有最大限量，但是OTA暂定每周耐受量为100 ng/kg。因此，研究AFM1与OTA共存后的对人类健康的毒理学作用具有重要意义。该团队利用利用蛋白免疫及免疫荧光方法测定AFM1和OTA对肠道屏障的影响。结果表明，处理48 h后，单独及混合AFM1(0.12 μM)和OTA(0.2 μM)没有引起TEER值的显著变化（p>0.05）。然而，单独AFM1(12 μM)和混合AFM1(12 μM)和OTA(20 μM)处理组的TEER值显著（p<0.05）低于对照组。AFM1在低浓度0.12 μM时，显著降低(p<0.05)紧密连接蛋白occludin和ZO-1表达量；高浓度12 μM，显著降低(p<0.05) 4种紧密连接蛋白claudin-3, claudin-4, occludin和ZO-1表达量。低浓度的单独及混合AFM1和OTA对紧密连接蛋白claudin-3和ZO-1没有显著的影响。相比于单独AFM1和 OTA，混合AFM1+OTA显著活化了p44/42通路。该研究为相关机构制定霉菌毒素限量提供有效支撑。
图 霉菌毒素对紧密连接蛋白定位的影响
Y.N. Gao, S.L. Li, J.Q. Wang, C.C. Luo, S.G. Zhao, N. Zheng*. 2018. Modulation of Intestinal Epithelial Permeability in Differentiated Caco-2 Cells Exposed to Aflatoxin M1 and Ochratoxin A Individually or Collectively. Toxins 2018, 10, 13