【上海交大朱建伟院长】解读抗体药物产业升级难点，助力生物创新产业化
5th BioCon China 特邀演讲嘉宾——朱建伟博士为中组部“千人计划”特聘专家，上海交通大学“致远”讲席教授，药学院院长，朱院长在大会召开前接受了组委会的独家访谈，他将在由上海交通大学药学院、细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心主办，商图信息BMAP承办的第四届生物药物创新及研发国际研讨会带来精彩演讲！
朱建伟
上海交通大学“致远”讲席教授，药学院院长
BioCon组委：您在创新双特异抗体，免疫毒素，ADC以及重组蛋白药物的生产技术方面都取得了显著成绩，您认为在大规模生产方面，各自有着怎样的挑战？
朱院长：
双特异性抗体：在大规模生产上存在一系列技术问题，现有的生产工艺不能完全纯化及轻重链错配问题，这对产品的质量有很大的影响。现有的技术比较难去除一些跟双特异性抗体产品相关联、结构相类似的杂质，这些杂质是混在产品里面的，对临床上的一些效果会产生不利的影响。另外，在纯化、表达等工艺上，从大规模生产角度来说也存在较大的挑战。
现在我们针对这些问题，研发出了一个新的双特异性抗体生产平台，针对大规模生产的技术和工艺问题，来提高质量：试图解决一个是轻链和重链错配的问题，错配之后在生产上就很难把它去除掉，另外是对于一些杂质我们特地设计了一些特殊的方法把它去除。我们开发了一个全新的平台称为“BAPTS”平台（Bispecific Antibody by Protein Trans-splicing platform），希望对双特异抗体的生产有所改进。
免疫毒素、ADC：ADC已经在临床上显示良好的前景，但生产还是比较麻烦的，且生产工艺和质量控制都具有相当的挑战性。除了抗体生产之外，还要有个很好的连接分子，和药物分子：药物分子本身有时具有较高的毒性，在生产过程中会造成安全隐患，在临床上也具有毒性副作用的担忧；小分子和大分子接在一起，在生产效率、产品质量会带来挑战。所以现在ADC在大规模生产上，不是每一个制药厂都可以生产，既要有抗体生产的技术，又要在小分子上需要合成工艺、环境保护等技术，以及偶联技术。据我所知在国内能做大规模ADC生产的有山东荣昌、上海的药明康德、恒瑞等有着相对规模和相当经验的生物制药企业，其他都不太容易完成全部生产过程，对企业整体有较全面的要求。
重组蛋白药物：重组蛋白药物的生产工艺相对抗体来说要复杂一些，抗体经过多年，特别是这几年的发展，把抗体生产已经发展为平台化的工艺，每一个抗体生产几乎都是从Protein A开始，之后再有一些polishing步骤即可。但是重组蛋白很少有机会直接用亲和层析的方法，要有更多的常规层析步骤和工艺，有些是用沉淀方法或者膜过滤方法，有的是在大肠杆菌E.coli表达的话，存在包涵体表达的过程，需要变性复性过程，往往收率就低了。
另外重组蛋白生产中，比如细胞因子这一类重组蛋白，对质量要求会更高，因为它是一个免疫调节剂，很微量的杂质就会引起体内免疫的失控，造成临床上的失误。所以对纯度的要求往往比抗体类要更有挑战性、要求更高，对于生产工艺上的要求也更高。从大规模生产角度来说，抗体在哺乳动物细胞中的稳定表达水平非常高，常规可达到1g-5g/L表达水平，纯化收率往往可达到70%。这和抗体本身在细胞中比较稳定有一定的关系。重组蛋白大都不会有这么高的表达水平和生产效率。在工业上，如果是一个重组蛋白的话，表达水平大概要比抗体少10倍左右的，即100mg-500mg/L的表达水平是非常好的，另外还有翻译后修饰即糖基化的问题，这些都是重组蛋白药物生产中比抗体药物更多的难点和挑战。
BioCon组委：中国现阶段创新抗体药以“me-too”、“me-better”为主，表现出热门靶点拥挤、重复申报的局限，您认为中国创新抗体药未来的发展应该是怎样的？
朱院长：
从根本上来说，中国的抗体药物创新发展的根本点是完全创新，完全创新包括靶点创新，这无疑需要加强基础研究；但是靶点创新很困难，也可以以人家验证过的靶点，做不同的创新药物，用生物标志物来加强一些创新药物的临床前和临床监测。目前中国的创新药物研发过程中较少用Biomarker的手段去评价创新药物的临床前或临床的效果。由于大多企业还是在做生物类似药，或me-better的类型，产品上大多数还是跟着大流走，缺乏自己独立创新的专门领域，比如PD-1，中国有100多家做PD-1，其中最终会产生不少好的创新药物，Bio-marker就是一个很有效的衡量和筛选好的PD-1药物手段之一。
国外用Bio-marker做临床前和临床监测，在新药开发上，无论是抗体药物还是其他药物，先经过一个叫0期临床试验首次人体试验，1-3个病人，用Bio-marker及其他检测方法最大限度观察临床效果，有作用了之后再推进临床一期，没有作用的话就停止。新药开发进入临床到最后批准上市一般是<5%的成功率，所以在早期就能把比较好的新药筛选出来，无疑能加快新药开发速度，避免浪费时间与资源。
我们需要有自己的思维来看待自己设计的Bio-marker或是其他创新研发的手段。无论是创新靶点基础研究还是紧跟别人的靶点，都一定要有自己的一套方法来做：有自己的动物模型、Bio-marker的检测、临床上也要设立一些检测指标，这样来开发自己的新药。中国的新药开发一定要走这样的一条路，任重道远。
BioCon组委：针对于抗体及蛋白结构的设计与改造，您认为国内外有哪些技术与平台有着巨大的潜力推动新一代抗体的发现与研发？
朱院长：
新型抗体的研发需要从疾病为导向、以临床的需求为出发点或者说以市场导向出发，临床需要是促进更有效的新药研发原动力。
说到平台，从技术平台来说，有各种各样的技术平台推动新一代抗体的发现与研发。有全人源CDNA抗体库，有带有人的免疫系统的动物作为筛选模型等等都对新一代的抗体药物研发具有推动作用。另外还有根据抗体分子的空间结构作为模型来计算最佳的抗体结构。随着计算机能力的不断提高，大多数情况下，从理论上可以模拟出复杂分子分子间结合得比较不错的结果，并且做些优化，但是在应用方面，计算机药物辅助设计运用到大分子药物上真正成功的还很少。现在做的有意思的是：有的把以前临床上失败的药，和其他受体、靶点进行结合模拟，看看有没有可能作为新药进一步研究，或者是现在已做出来的抗体经过一些改造，在计算机上看受体、靶点能不能结合得更好，根据需要做一些调整来开发新药，这也是推动产生新抗体药的方面。另外还有一些公司，可以用计算机程序分析抗体的性质，如疏水性结构、抗体的稳定性有关的一些结构，定向改造序列，达到改善抗体分子性能，可能会产生新药。
创新技术、创新技术平台是推动新型抗体药物的关键，到目前为止几乎所有的新的抗体药物都是在某种新的技术或者技术平台出现后产生的，譬如以前的抗体人源化技术、噬菌体展示技术等等，一些创新的平台技术经过验证一定会产生新药产品，甚至成批出现。
BioCon组委：上海交大药学院近年来注重产学研的结合，由您领导的“细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心”以及您领衔的“上海市生物大分子药物研发专业技术服务平台”在推动生物药开发发挥着怎样的作用？能否介绍下近期取得了哪些进展？
朱院长：
细胞工程及抗体药物的工程研究平台，和上海市大分子药物公共服务平台，功能大致相同，都是大分子药物的公共技术服务平台，在促进学校、研究单位、及企业在生物药物的产业化方面起到了比较好的作用。我们希望创新的生物药物能快速通过这个平台的开发，促进产业化的落地。
举个例子，前两年浙江医药从美国Ambrx引进领先的创新ADC生产工艺技术到中国，除了做临床生产，需要相当的资金投入，员工的生产培训、工艺验证、工艺优化等无疑带来许多挑战。我们作为学校、教育部平台，以及上海市科委的一个平台提供给了浙江医药各方面的服务：我们帮助浙江医药培训人才，来了10-20个技术骨干与我们一起，甚至由他们主导、我们指导的方式来生产小规模批次、验证国外转移过来的工艺过程。做了连续多批次，并改进了工艺，浙江医药回去就自己设计工厂，并扩大生产，靠这批生产骨干可以完成以后的大规模生产。
不光是临床的生产还有之后的大规模生产、人员培训、工艺过程验证等各方面配合上去，才能使工业化生产得到基本开展。所以我们的优势在于以非常低的成本提供了生产工艺开发、分析方法的开发、过程优化、人员培训、甚至于工程设计等提供多方面的综合服务。像这样的例子还有很多，我们累积已为20+家公司提供了这类服务。
最近我们和凯莱英——非常著名的CDMO公司展开了战略合作。他们在小分子上拥有世界顶级的生产工艺水平，凯莱英在大分子上也在作战略布局。为了加速人员、实验室等一系列建设过程，为了有能力来服务于整个工业界，促进生物药物的研发和工业化，我们与凯莱英签署了战略合同，他们能发挥他们的优势，我们有许多学术优秀成果，也有教学单位的培养与教育优势，两方面配合起来，共同成立了联合实验室。他们的成果可以通过我们建好的平台，帮助他们建设生物药物大规模工程化开发的能力，他们再用这个能力为整个社会服务。
我们现在已做的项目也通过了CFDA的现场核查，生产的产品可以直接申报CFDA临床，这样可以更为直接地为企业节约大量成本。
目前我们建了两条中试生产线，有大肠杆菌发酵，和哺乳动物细胞培养。我们已经完成大肠杆菌的第一个项目，申报了抗体片段药物的生产和质量控制。我们既有主流的细胞培养工艺，也有相对比较少用的大肠杆菌生产的工艺平台，分别都是200L。提供的服务包括人员培训、工艺开发、技术产业化工程化，甚至包括之后的报批生产的一条龙服务。
朱建伟院长为中组部“千人计划”特聘专家，上海交通大学“致远”讲席教授，药学院院长，“细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心”主任，致力于生物技术药物的研发及产业化。
1987年毕业于中国上海医药工业研究院，获得博士学位。曾主持并完成（1990年）国家“863”重组蛋白药物白细胞介素-2的产业化平台项目，并先后在美国麻省理工学院（MIT）、哈佛大学（Harvard University）和美国国家卫生国立研究院（NIH）的生物药物开发计划工作，回国前任美国国立卫生研究院生物药物开发计划的技术运行总监。
朱博士在美国国家癌症研究所工作近二十年中，负责几十种各类生物药物的可行性研究、生产工艺开发和优化、临床开发研究、工程放大及GMP设施的建设等。具有丰富的生物药物产业物经验。朱博士还曾被聘为NIH、国际疫苗研究所（联合国建立）以及多家跨国公司的顾问，对亚洲和中国的生物制药企业的GMP管理提供专业审计。
近年来，朱博士在创新双特异抗体，免疫毒素，ADC以及重组蛋白药物的生产技术方面取得显著成绩，发表40多篇论文，10多项专利，2本专著。
上海交大药学院在国家大分子药物产业化及产学研的促进方面起到了积极推动的作用。可喜可贺的是，去年2017年朱院长获得了国家产学研合作促进的个人奖，今年交大药学院又准备申请促进产学研的集体项目成果奖。我们相信交大药学院将与之服务过的单位一起树立产学研的最佳典范！
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