关于“随机双盲大样本对照实验”及中药的几点事实

作者：中国科学院上海生命科学研究院  王勇  研究员

“随机双盲大样本对照实验不是唯一的药物临床评价方法，也并非最完美的方法。它只是药物开发过程中的评价手段之一，并不是一个药物实际使用效果和安全性的最终结论。现阶段，长期的临床实践和观察是验证药物的唯一有效手段。”

       近年来，“随机双盲大样本对照实验”经常会出现在与中医药相关的话题中，中药的安全性问题也成为一些人热衷炒作的话题。以下是关于”随机双盲大样本对照实验“及中药的几点事实：     

1. “随机双盲大样本对照实验”是临床药物评价中随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）的一种，除了双盲，还有单盲、三盲或非盲。它不是唯一的药物临床评价方法，也并非最完美的方法。正是因为RCT的局限性，近年来兴起了真实世界证据（Real World Evidence, RWE）研究，即通过长期的大量的临床观察，来获得药物疗效的真实世界证据。
2.  中医药从不拒绝双盲实验，但是要设计一个好的临床双盲实验评价中医药往往并不容易。有许多中成药完成了双盲实验，或上市，或发表在有影响力的国际期刊上（图1-4）。与西药一样，中药新药上市都必须要通过临床实验。没有一种中成药无需临床试验就可以上市！临床试验数据可以在国家食药监总局药品审评中心数据库查阅。
3. 并不是所有的西药都经过了临床随机对照试验才得已上市。临床所使用的比例相当高的西药，并没有经过随机双盲大样本对照实验，比如青霉素，二甲双胍，阿司匹林、青蒿素等。
4. 每年都会有许多经过临床随机双盲大样本对照实验上市的药物，因为种种问题而退市。这也反映了RCT在应用于药物评价上的缺陷。它只是药物开发过程中的评价手段之一，并不是一个药物实际使用效果和安全性的最终结论。现阶段，长期的临床实践和观察是验证药物的唯一有效手段。
5. 长期应用作为安全性和有效性的依据，也是欧盟、日本、美国等发达国家的通行做法。如日本《一般用汉方制剂承认基准》规定：“日本任何企业均可生产基准中收载的汉方药，只要在制备工艺中不使用水以外的溶剂即可免除药理和临床研究而直接申请生产许可”。欧盟《传统植物药（草药）注册程序指令》（2004/24/EC法令）明确：“具有悠久应用史的药品，基于长期应用和实践而得出的有效性，可以免做临床试验。依据药品的传统应用信息，在特定情况下使用证明它们安全可靠，不是有害的，不必要作临床前研究”。
6. 许多中药说明书都明确标注了药物使用的禁忌和注意事项（图4）。部分中药说明书中不良反应或禁忌标注为“尚不明确”，并非中药独有。“尚不明确”是对药物临床实验和上市后观察结果的客观阐述。有许多西药说明书中也会标注“不良反应：尚不明确”的字样，如氯化钠注射液，维生素C泡腾片、盐酸特比萘芬软膏……。在“丁香医生用药助手”里，以“尚不明确”搜索结果,西药数量丝毫不亚于中药（http://drugs.dxy.cn/search/contraindications.htm?keyword=%E5%B0%9A%E4%B8%8D%E6%98%8E%E7%A1%AE）。
7. 根据2018年国家药品不良反应监测年度报告(http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/359373.html）的统计，2018年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》149.9万份。按药品类别统计，其中化学药品占比83.9%，中药占14.6%，生物制品占1.5%（图5）。这一比例历年基本保持稳定。这一统计还包含了部分西医乱开中药，不当使用中药造成的不良反应，这一比例约占中药不良反应的40%。中药不良反应中，约48.7%来自静脉注射。中药注射液不良反应率最高的清开灵注射液不良反应率为6%，这一数据仍然大大低于常用抗生素的不良反应率（~12.7%），以及其他一些西药的不良反应率（21 %-100%）。在中医理论指导下合理使用中药，仍是相对最安全的用药选择。
         中医药是中国文化和东方智慧的集中体现，贯穿了中国人的哲学观和宇宙观。无视中医药数千年临床实践在真实世界的有效性，夸大甚至妖魔化中药的毒性既不尊重事实，也不尊重历史，更不尊重科学。

   图1：补肾健脾方的RCT试验研究

   图2：玉屏风颗粒的RCT试验研究
   

   图3：中药治疗肠应激综合征的RCT试验研究

      图4：金花清感颗粒说明书明确标注禁忌、不良反应及临床试验情况

图5：2018年全国药品不良反应/事件报告涉及药品情况