肺肿瘤的病理影像学【文献版】
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肺肿瘤的病理影像学
（浙江省 舟山医院病理科 王兆宇）
一、 关于肺癌诊断的病理影像学
传统的病理影像结合有两个层次，一是依据病理诊断结果作为随访资料，来验证影像诊断的正确性；二是根据病理组织学形态特征描述，分析各病理类型、病理形态在影像学上的特征。随着影像技术的不断进步，分辨率和图像质量提高，许多影像细节已经成为诊断要点，仅仅以传统的定性分析是远远不够的。近年来LDCT已经成为人群肺癌筛查的普遍手段，CT薄层扫描所显示的肺肿块特别是周围型肺结节（SPN）具有良好的清晰度，CT增强扫描和后处理技术能够提供更多高质量的图像信息。因此，有必要对肺肿块的CT表现各种细节做深入的病理影像对照分析，也就是所说的病理影像学。
二、 肺腺癌病理进展过程的病理影像学
由于周围型肺腺癌占了周围型原发性肺腺癌的80%左右，一期和二期通常没有明显症状，且与吸烟关系不显著，一般难以用支气管镜活检诊断，主要依靠CT诊断，因此周围型肺腺癌的病理影像学认识尤显重要。肺腺癌的进展过程基本上是：原位腺癌（AIS）—微浸润腺癌（MIA）—贴壁生长型腺癌（LPA）—普通浸润性腺癌（IAC）【1】,实性生长型腺癌与大细胞癌关系密切【2】。在这个过程中，贴壁生长成分占比逐渐减少，CT上实性密度区域逐渐增大，浸润程度与实性密度基本一致【3，4，5】。浸润区出现的部位是随机的，肿瘤周边区先出现浸润的病例不比中央区出现浸润的少。根据中日韩地区的资料，肺腺癌占所有原发性肺癌的60-64%，近年来的病例资料显示，肺腺癌中原位腺癌和微浸润腺癌、贴壁生长型（或称附壁生长，lepidic pattern）腺癌在原发性腺癌的比例已经占据大半。在浸润性腺癌中，可见贴壁生长成分（在CT上为磨玻璃成分）的病例约占60%，因此识别贴壁生长成分非常重要，不仅在肿瘤定性上而且在分型上都很有特异性。在混合磨玻璃结节预后判断上，整体体积大小不如实性区大小重要【6】。在组织病理学及放射影像学上，贴壁生长成分有以下特点：密度均匀、边界清楚、肺泡中含有较多气体、肺泡间隔厚度均匀。CT上混杂密度磨玻璃影（mGGO）中的实性密度成分在排除血管、阻塞的支气管之后，还须排除肺泡塌陷（退变引起的实性密度区，在早期腺癌中发生率约为20%）和粘液型早期腺癌（约占总的早期腺癌的1-2%）【7】，剩下的基本上都属浸润性成分。从这种腺癌进展方式看来，中央型原发性肺腺癌是个极小概率事件，在支气管活检时发现的浸润性腺癌通常在壁内浸润生长，很少形成管内肿块，在病理组织学上支气管假复层纤毛柱状上皮通常存在且没有异型性。因此所谓中央型浸润性腺癌，只是靠近中央气道的周围型肺腺癌侵及支气管壁而已【8】。
三、 肺肿瘤CT表现相关病理解释
1. 空气含量与CT值的良好对应关系 在原位腺癌（AIS）及不典型腺瘤样增生(AAH)，肿瘤组织内部的结构均匀，肺泡间隔的厚度接近，一般在25-40μm，肺泡结构大多未受破坏，肿瘤细胞排列不密集，这样肿瘤组织所含的空气量也相对恒定。AAH空气含量约为60-70%，CT值相应在-700至-600Hu之间；AIS的空气含量常在50-60%，CT值通常在-600至-500Hu之间；而在微浸润腺癌（MIA），由于整体肿瘤细胞与肿瘤组织密集度上升，肿瘤性肺泡腔内脱落细胞积聚增多，局部出现空气含量较少的区域，使得肿瘤整体空气含量少于50%，整体CT值常在-500至-350Hu之间，局部实变区域CT值可达-300Hu以上，从而在CT影像常表现为mGGO；在浸润性腺癌（IAC）,生长旺盛的区域空气含量进一步下降，通常小于35%，其CT值也就在-350Hu以上，这时，浸润区与附壁生长区（初始区）的界线开始变得稍清楚，浸润区逐步取代初始区，但初始区的空气含量仍可达50%左右，相应的CT值也保持-500Hu左右。根据病理组织学估算CT值非常准确，以空气为-1000Hu，以水和软组织为0-40Hu（平均约30Hu），脂肪约为-100Hu，按照面积占比做平均计算就可以得到比较准确的实际CT值，这与放射成像的物理学是一致的【9,10,11,12】。在良性肿瘤，空气含量基本上都为0，所以在排除容积效应的条件下，CT值一般在0Hu以上。在没有空洞的鳞癌及腺鳞癌，肿瘤组织基本没有空气含量，CT值在0Hu以上。在日常观察中，纵膈窗或是肺窗测量实性区并没有显著差别【13】。
2. 解剖结构的良好对应关系 肺内的解剖结构主要是肺动脉、肺静脉和支气管。在病理上，肺动脉与同级别支气管的伴行关系非常牢固，直到没有软骨、平滑肌稀疏的细支气管仍然伴行。肺静脉几乎总是独立走行。支气管动静脉的直径通常与相应的肺动静脉差距在十倍左右，在T1期肺癌其供血作用相当有限，其增粗无法在一般影像片上显示。在早期肺腺癌，肿瘤组织沿着肺泡壁贴壁生长，对血管与支气管基本没有破坏，也不会有强大的牵拉力，所谓血管牵拉扭曲纠集没有可能。至于为什么出现肿瘤区血管增多看上去像纠集起来一样，是由于肿瘤区血供量增大，局部肺动静脉增粗，故而有此表现。肺内淋巴结有相对固定的部位，以叶间裂及胸膜下较多，呈盾状或豆状，在5mm层厚的平扫片上常误以为是GGO，薄层扫描可显示清楚而平滑的边界，内部为实性密度。多平面重建（MPR）联合容积再现重建（VR）重建显示解剖结构较好，有助于肺小结节的CT诊断【14】。
3. 肿瘤内部退化的病理影像对应关系 第一种退变是坏死。鳞状细胞癌容易发生缺氧坏死，这种不规则形态的坏死有着稳定的CT值，增强无强化，由于坏死形成时间有限，很难形成营养不良性钙化。第二种退变是纤维化。肿瘤组织的生长超过血供的增加，供氧不足使得肿瘤细胞无法维持细胞结构和功能，从而转变为需氧量很少的纤维组织。在肺腺癌早期，局部肺泡腔内有血浆蛋白漏出，肺泡结构逐渐消失，形成组织细胞较少的肺泡塌陷区，完全的塌陷区有清楚的边界，塌陷区两侧空气含量差异大，影像上从初始贴壁生长区到塌陷区有CT值的陡然升高，这与微浸润实性区周围的CT值逐渐上升有差别，这种突然变化会使肿瘤区CT值的峰值集中度升高【13，15，16，17】。浸润性腺癌的肿瘤组织致密，纤维化退变的发生有所不同，大量的上皮细胞发生不规则散在的纤维化，中央区可在散在纤维化基础上融合成大片的纤维化。在病理组织切片上，纤维化区域的细胞数量较多，可以看到从上皮细胞到典型的纤维细胞完整的形态过渡谱系，因此可以认为纤维细胞来源于肿瘤细胞的上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），在腺癌中的EMT比鳞癌中的更加明显，纤维化区域分布更加广泛而分散【18】。肿瘤内纤维化区域在CT平扫时显示为普通的软组织密度，增强时强化程度较低，在MRI增强时显示整体明显高信号的肿瘤区内部出现分布不规则的低信号区域，以中央区为明显。第三种退变考虑是肿瘤组织淋巴细胞变，这种改变相对范围较小而显得不起眼，在腺癌中淋巴细胞的堆积更常见，在组织形态学上，肿瘤细胞看上去最终会演变成淋巴细胞，包括T淋巴细胞和B淋巴细胞。在AIS,散在成堆的淋巴细胞化组织通常达到0.5至0.9mm的直径，从而在CT薄层扫描时看到散在小点状的高密度影，与小血管断面影不难区分。
4. 肿瘤生长特征的对应病理影像关系
（1） 错构瘤 其组织构成为软骨、平滑肌、支气管粘膜和少量纤维组织，各种组织排列缺乏规则性，常以几块相连的椭圆形软骨组织为核心，周围和夹缝中嵌以受挤压的支气管粘膜和平滑肌组织，残留的空隙常填以脂肪组织。瘤体通常较小，边缘呈较浅的分叶状，表面光滑，缺乏含气肺泡形成的磨玻璃成分，间隙脂肪成分的存在显示特征性的-100Hu左右的低密度区，病理片上脂肪组织出现的概率明显高于CT片上，微小的脂肪成分需要薄层或把扫描来显示。错构瘤的钙化只发生在软骨成分，特别是软骨团的周围区月牙形的钙化，整个软骨团的钙化呈现类圆形或爆米花样较少见，更多的是肉眼难以辨认的轻微钙化，这在病理HE染色片上也比较隐约，CT片上较难判断，常依靠点测CT值（大于100或160Hu）来估计【19】。
（2） 硬化性肺细胞瘤 组织来源是发育不良的肺泡、细支气管和衍生组织，总体形成圆形或椭圆形肿块，表面光滑考虑为膨胀性极缓慢生长的结果，内部基本没有软骨与平滑肌成分，肿瘤实性区边界清晰【20】。钙化源于陈旧的纤维化组织，故钙化区形态不规则，肿瘤组织细胞常丰富，除纤维化区域外血管丰富并常含血管瘤样区，因此增强扫描显示显著的强化。血供丰富而内部没有正常肺血管和支气管穿过，使得血管贴着肿块走行，在VR(容积再现)重建时可见肺血管趴在肿块表面经过，而且离开肿块时血管直径明显小于进入肿块表面时。硬化性肺细胞瘤的周围常有云雾状晕区，是肿瘤内出血渗入周围肺组织所致【21】。
（3）肺原发性腺癌 在亚洲东部地区，肺腺癌占全部原发性肺癌的约64%。2011年以来，肺腺癌的发生发展过程已经在多学科形成共识：基本上是从AAH到AIS到MIA 再到IAC(浸润性腺癌)这样一个连续发展的过程。随着浸润的发展，CT显示病灶内实性成分的密度、数量、边界、大小都会有相应的变化【11,22,23】。肿瘤区支气管也会随着浸润的进展而被填塞或受到破坏，CT显示充气支气管征消失与淋巴结转移正相关【24】。这样的认识对于理解各阶段病理影像特征很有意义，约有半数的浸润性腺癌都含有附壁生长成分，在CT上表现为残存的磨玻璃区域，这种区域常在肿瘤的周边，以前称为“晕征”，随着CT分辨率的提高，可以清楚地看到这些附壁生长区的内外边界，准确地测量磨玻璃区的CT值。内部实性区无或微小、缺乏毛刺及分叶状边界常代表原位腺癌【25】。根据CT上肿瘤区密度、形态、边缘、大小及邻近组织改变，区分AIS与MIA有一定准确性【26】。在早期肺腺癌中，血供丰富也提示恶性度升高，CT显示肿瘤区血管影增多及形态改变与浸润的发展正相关【27】。原来认为的周围型大细胞癌（LCLC）大多数是浸润性腺癌的实性生长型，十几年来大细胞癌占肺癌的比例从12%左右下降到了1-2%，许多学者认为大细胞癌不是一种独立的病理类型【2】。大细胞癌内部纤维组织相对较少，点状及不规则的坏死常见，CT上呈现类圆形的外形，对外收缩力较小，毛刺、分叶和胸膜牵拉不很明显。
（4） 类癌与其他神经内分泌肿瘤 典型类癌好发于中青年女性的肺中央区，生长在大支气管部位者常明显向气道突起并阻塞支气管，肿瘤内部组织分布均匀、血供丰富且通常均匀，整体呈边界清楚的类圆形【28】。大细胞神经内分泌癌好发于中老年男性，肿瘤常呈类圆形，内部常含有散在的局灶坏死，坏死区一般比鳞癌的小。不典型类癌发生率较低，由于缺乏多中心统计资料，有待进一步研究。小细胞癌与鳞癌相比，细胞粘附性差，组织浸润力强并容易发生淋巴结转移，对支气管的阻塞相对较轻，这些差异在CT上常有显示【29】。
(5) 鳞癌 鳞癌发生于支气管粘膜，大多数鳞癌为中央型，周围型鳞癌也常常接近段支气管。中央型鳞癌。组织学上鳞癌的癌巢较大，癌巢内容易发生坏死并可融合成片，形成不规则的大片坏死区。在CT增强扫描时容易辨别。周围型鳞癌边界多清楚，深分叶少、毛刺少、缺乏周围磨玻璃影，以及支气管阻塞改变常见，有助于与腺癌的区别【30、31】。在恶性肿瘤放射诊断中，纵膈淋巴结的判断有重要意义，淋巴结最大截面积与短径增大常提示淋巴结转移【32】。
（6）几种周围型肺腺癌常见CT征象的病理解释 1空泡征 常见于早期肺腺癌，发生率在30-60%左右，是肿瘤内贴壁生长区肺泡变大融合而成，病理机制上考虑肿瘤区细支气管不完全填塞引起肺泡张力增高，使得肿瘤内肺泡局部撑破融合，内部为气体，相应的CT值与空气相当。 2 胸膜牵拉与胸膜凹陷 都是肿瘤生长后纤维收缩引起，在良性肺肿瘤没有这种现象，炎症性肺结节疤痕收缩也会胸膜牵拉与凹陷，其程度常不如周围性肺癌。在叶间胸膜，肿瘤对胸膜的牵拉会使对侧的脏层胸膜向肿块靠拢，很少形成如壁层胸膜下三角形积液，在显示良好的多平面重建图上，常常可以见到叶间胸膜间短横线密度增高影，推测这也是一种微小的积液。 3 球形征、棘突征和清晰的瘤肺边界 在早期非粘液型肺腺癌，贴壁生长成分不会跳跃式生长 ，各方向生长速率接近，所以整体形态接近圆球状，而且边界清晰。清晰的边界在与炎性病变特别是球形肺炎鉴别时非常有用。有时肿瘤生长遇到小叶间隔受阻，形成早期腺癌一侧或局部的直边甚至凹边。早期腺癌边缘生长稍有差异，形成宽度和高度均在2-3mm以内的钝顶凸起，如同介于平原和山地之间的丘陵地形，这种瘤肺表面形态在VR（容积再现重建）时可以显示得非常好。 4 血管纠集征 早期肺腺癌血供增加而肺动静脉未受明显破坏，肿瘤区的血管增粗，相比肿瘤外能显示的血管增多，看上去像是血管向肿瘤集中。实际上在早期腺癌肿瘤区新生血管形成非常不明显，难以在CT上显示，CT上看到的是增粗的肺动静脉分支。5 毛刺征 对于绝大多数浸润性腺癌瘤肺边界的毛刺，根据我们的观察，病理组织学上并未发现肿瘤浸润形成尖细的突起，考虑这种毛刺与肿瘤的纤维化收缩有关。鳞癌的毛刺不如浸润性腺癌明显。
四、 不同类型炎症有不同的病理影像特征
1.肉芽肿性炎结节。其中结核是最常见的类型，年轻患者较多，上叶尖后段和下叶背段多见，由于结核杆菌有较强的破坏力和较强的生命力，一般都引起坏死，常为结节中央区大片干酪样彻底的坏死，也有条带状的多处坏死，坏死区是结节的中心，围绕坏死区形成肉芽肿性结节，因此有时是结核球，有时是堆积型的结节，卫星灶距离主结节远近不同，经常与主结节相连，卫星灶大小常在1-2mm左右，因此需要薄层扫描和多平面重建。关注卫星灶等特征可以减少误诊【33】。其他肉芽肿性炎结节，其坏死常较小或没有，属于增生为主的肉芽肿性炎症，以多核吞噬细胞增生为主，纤维收缩不明显，即使在靠近胸膜的位置也很少引起胸膜牵拉和胸膜凹陷。无症状的隐球菌性肺结节不少见，它是一种局灶增生为主的炎症，对胸膜牵拉不明显【34】。
2.炎性假瘤与普通的慢性炎症结节。这些病变来自于片状的肺炎，不完全吸收之后留下边界不规则的纤维增生伴少量炎症细胞浸润的区域，在周围都是肺泡的区域吸收相对容易，周围如果有三管结构或小叶间隔吸收较难易留下慢性炎症纤维化组织，产生尖角、直边及深度凹凸【35】。
对于良恶性鉴别已经有几个模型，通常认为年龄大、肿块边界清楚、有毛刺、结节较大及缺乏钙化增加恶性可能性【36】。这几个诊断模型把良性病变与恶性病变各作为一类进行比较，在病理与影像学上存在一个明显的缺点，就是良性病变组内的差异非常大，良性肿瘤与炎症性病变的许多形态特征被淹没在笼统的统计数据之中，因此强烈建议影像上的鉴别诊断紧密联系病理类型。
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