卒中治疗 (1) Zivin 的阿替普酶-tPA

Justin Allen Zivin 是美国神内医生，曾任加州大学圣地亚哥分校神内副主任。他对卒中研究的主要贡献是引进 tPA -（Alteplase, 阿替普酶），做为卒中的早期治疗。

在1985年 Zivin 以第一作者身份在 Science 上发表了他对 tPA 的研究，开启了卒中的治疗时代。

他文章的标题是 “tPA 减脑栓塞病人的神经损伤 - Tissue Plasminogen Activator Reduces Neurological damages after Cerebral Embolism"。Science 230:1289-1292, 1985。

随后 Zivin 四处呼喊，说服美国政府 - NIH 彻底改变卒中治疗的临床试验。他的奋斗使 FDA 批准了 tPA 作为卒中治疗药物，现在成了国际上唯一被接受的抗卒中药物。

tPA 是在争议中在1996年被 FDA 批准的，也是 FDA 至今为止唯一批准的一个抗卒中药物。这也是医生们第一次有了对付卒中的武器，可惜绝大部份病人与 tPA 无缘。

tPA 是人体分泌的蛋白质，可以分解血块/血栓。在美国大概7%的病人能在发病后3小时赶到急诊室，接受 tPA，其中一半病人会好转。

好结局的故事很多。

在2009年美国北方的一个神内医生 Boris Vern 在家里看电视，突然左半侧失去知觉，说话困难。好在他是医生，立即打了911，90分钟后他接受了 tPA，一小时后他恢复正常，几天后走出医院。

有趣的是 Vern 与 Zivin 是医学院同学，Vern 知道 Zivin 帮助开发和在卒中病人使用 tPA（Zivin 是生产 tPA/Alteplase/阿替普酶 的公司 Genentech 的有工资的顾问），他打电话向 Zivin 致谢。

但是在少数病人身上，tPA 会造成脑出血，危害病人的生命。所以 FDA 要 tPA 必须在卒中后3-4.5小时以内使用。虽然安全了，但绝大多数病人被除外了。

tPA 很贵，一针2千美元，美国保险付大部分。另外保险公司会对医院有大概一万美元的额外资助，所以给 tPA 对医院有益。

早在1970s，有个心血管疾病专家（那是没有卒中专家）叫 Elliott Grossbard 告诉 Zivin 说卒中没治。其实当时大多数人都是这样认为的。

可是 Zivin 不同，他有博士学位。他常说在他当住院医师时，他的上级医师经常批评他不按文章上写的去做，因为 Zivin 认为那些文章写的不对。而多数医生往往循规守旧。

当 tPA - 阿替普酶 刚刚进入临床时，神内医生不会使用，因为大家都认为卒中无治，根本没有治疗卒中的时间观念，不习惯全天24小时准备治疗卒中。急诊室的医生都不愿意给 tPA，美国很多医院只好排神内医生夜班，坐等卒中病人，几乎造就医疗的一场革命。

Genentech 的 tPA - 阿替普酶 临床试验进行了几年，发表时受到无数人的攻击，认为试验方法有各种问题。

保守的医生太多，似乎越有威望越保守。美国高年资医师眼睛好像都睁在 tPA 的併发症上，忽略疗效。相反，年轻的医生开始接受使用 tPA。现在医院里使用 tPA 的真的是换了一代医生，二十年后了。

改变卒中治疗的观念，第一能治；第二有时间限制，要随病随治，争分夺秒；第三有併发症，要选择病人；这些新概念使美国神内医生手足无措，捉襟见肘。美国换了一代医生才完成。

估计如果那时 tPA/阿替普酶 从中国开始试验，困难就更大了。我们是个更保守的民族，往往要等别人先做了才敢做。从我们年轻时的牛仔裤到这些年的PM 2.5，到一切新事物，我们几乎都是先否认，再反对，然后只好接受。

Zivin 当时着急了，医生不愿给 tPA - 阿替普酶，病人不知道有 tPA，他找美国心脏和卒中学会，要求在超级杯足球赛时做广告，但是他拿不出六百万美元的广告费。

雪上加霜的是病人开始告急诊和神内医生了，开始有医闹了，用 tPA 后有併发症的病人告，没用上 tPA 残废了的也告。当然 Zivin 欢迎第二种医闹，逼迫急诊医生使用 tPA - 阿替普酶。

可以说爱打官司的美国人帮助 Zivin 打赢了这场战争。

在美国一年有近八十万卒中病人，其中十四万死亡。最多7%的病人接受 tPA - 阿替普酶。只有10%的医院有卒中中心，积极给予 tPA。

治疗卒中好像是一个登月工程，经济，政治，医疗，公众教育，都要参与，还要等一代人，医生和病人，觉醒后，才能真正开展。

在美国，Zivin 几乎孤军奋战了很久，改变人的观念难，医生和病人的观念，江山易改，本性难移。

因此，我佩服王陇德与巢保华进行了四年的卒中历史性工程，用政府干预手段来改变人的观念。他们四年走了美国二十年的路程，因为他们使用了唯一正确的方法，那就是代表国家向卒中宣战。

中国卒中学会的成立，也大幅推动卒中的治疗和全面发展。

现在每到中国的医院，看见卒中治疗的绿色通道时，总会想起 Zivin 二十年前开始的奔走呐喊。

Zivin 在1963-1966年在美国北部的 Wisconsin 州立大学学习，1966-1972年在芝加哥的西北大学攻医学科学双学位，在1967年拿到硕士，1971年博士，1972年医学博士。博士论文与鼠脑糖代谢有关。

Zivin 在加州大学旧金山分校做的神内住院医师培训，1978年结业。在哈佛大学麻省总医院做神内助理教授，1985年去加州大学圣地亚哥分校神内，直到2012年退休。

Zivin 已经发表了240多篇文章，其中一篇 “缺血性脑卒中治疗的最新进展” 在1998年发表在中国神经杂志 - Chin J Neuro。

我与 Zivin 相识多年了，我在2002年第一次参加美国卒中大师级的普林斯顿 -  Princeton - 卒中会议就是 Zivin 邀请提携的。后来每年相遇，去年一起弄了个小会，没几个人，自讲自赏。今天二月洛杉矶卒中会上与吉林的杨弋与他一起照了张照。

其实卒中溶栓药在1950s就开始试验了，tPA 在1980s被用来治疗心脏的冠状动脉阻塞。因为 tPA 相对安全性好，所以1990s开始在卒中模型和病人试验 tPA。

在1995年 NINDS 卒中试验发表，3小时内 0.9mg/kg tPA - 阿替普酶，在100病人中，32个会有改善。在2008年欧洲的研究把时间窗提升到4.5小时。

Zivin 在1995-1999年在 FDA 做评委，可能也帮助了他自己的申请。他为 NIH 评审课题长达二十余年， 也是他得到 NIH 支持修改临床试验指南的原因之一。

Zivin 同时做卒中动物模型和临床试验，这更是他把 tPA 带入临床的原因之一。单纯做基础的，转化很困难。

在他事业的晚期，Zivin 研究低能量红外激光来治疗卒中，贡献了他的毕生精力。当去年我们在一起开小会时，他对着寥寥无几的听众，认真又困难的讲课时，令人感叹，不仅发问，科学真的需要轰轰烈烈吗？

一个学者，更多的时间是孤独？

Zivin 的巴金森氏病有几年了。

站在洛杉矶的街道上，看着 Zivin 缓慢的走着，步履蹒跚，如履薄冰，天上开始下小雨，走过一代卒中宗师。

看着 Zivin 的背影，耳边响起唐人高适的別董大：

“千里黄云白日曛，北风吹雁雪纷纷。

莫愁前路无知己，天下谁人不识君”？

阿替普酶/Alteplase/tPA 之父，现代卒中治疗的先驱，Zivin 看到了他自己的成功。