卒中治疗（4）他汀路上血与泪

日本的 Akira Endo 发现了第一个他汀类（Statin）药物。

Endo 在1933年生于日本的秋田，在农场长大，从小对真菌感兴趣。1957年在仙台的东北大学农学系毕业，1966年获得生化博士学位。

Endo 在美国的 Albert Einstein 医学院进修了两年（1966-1968），研究胆固醇。后在三共株式會社发酵研究所继续做胆固醇研究。

胆固醇是在1784年被法国医生 Francois Poulletier 在胆结石里发现的，三十年后由法国人 Michel E. Chevreul 命名为胆固醇（Chole 是希腊语胆汁，Stereos 是晶体）。

胆固醇的分子组成是在1888年由奥地利的 Friedrich Reinitzer 完成的。而胆固醇的分子结构复杂，最后经过多年研究由 Heinrich O. Wieland 和 Adolf Windaus 建立，两位因此分别获得1927和1928年的诺贝尔化学奖。

从1950s起学者们开始合成胆固醇，Konrad E. Bloch 和 Feodor Lynen 贡献最大并获得1964年诺贝尔奖。

1960s后，开始了对胆固醇调节的研究。羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶受到重视而抑制这个还原酶成为新的方向。

Endo 从美国回来后，在三共株式會社里可以自己选择课题，他的工作在1971年开始突破，他大胆的推测（或凭空想象）真菌抑制胆固醇合成而杀死其他细菌。

于是 Endo 团队（4个人）在两年中一个一个的筛选了6000多个真菌并找到三个抑制 HMG-CoA 的，第一个是已知的 Citrinin，抑利 HMG-CoA 还原酶但毒性太大。

第二个在1973年是 Compactin，也是第一个他汀类药物（Mevastatin）。

但是在老鼠上 Compactin 没有降胆固醇的作用。对绝大多数人来说实验到此结束，但 Endo 坚持继续研究 Compactin。

Endo 团队又用了二年时间才发现老鼠对 Compactin 产生增加胆固醇合成的能力，所以不能用老鼠来研究胆固醇。几近绝望，而偶然知道有个同事正准备杀掉实验后的母鸡，Endo 要来了母鸡做实验，这次 Compactin 成功了。后来用狗和猴子来实验也证明 Compactin 是有作用的（看来用老鼠实验药物要警惕）。

无法取得三共株式会社对他汀研究的支持，Endo 秘密的与一个临床医生 Akira Yamamoto 在1978年开始临床试验，两人只能夜晚接触而且对病人隐瞒药物的作用（幸好日本那时管理不严），临床试验也成功了。

但三共株式會社怀疑高剂量 Compactin 在狗身上引起肿瘤而停止了进一步研究，并且早在1976年就与 Merck 达成协议把 Endo 所有的实验结果都卖给了Merck。

估计这件事对 Endo 打击很大，Endo 大概因此离开公司去了东京大学农业部任副教授。公司对 Endo 离开很不滿并且不许任何人帮他拿东西送行，后来介绍他汀时对 Endo 居然只字未提。

Endo 在东京大学发现了第三个他汀，但是 Merck 也从 Endo 的标本中发现 Lovastatin，后来证明是同一产品而 Merck 拥有专利。

Merck 让 Lovastatin 几次下马后，在 Endo，Michael Brown 和 Joseph Goldstein 的研究结果的不断支持下，终于在1987年正式推入市场。

Lovastatin 是第一个进入市场的他汀。因为三共株式会社的反复犹豫，Endo 的 “孩子” Compactin 从未上市，后来以衍生物 Pravastatin 在1989年在其他国家上市。

他汀类药物发现的道路曲折弯转，没有 Endo 的坚持不懈，他汀研究会在1970s因在老鼠活体实验的失败而告终。

与 Endo 合作的 Michael Brown 和 Joseph Goldstein 在1985年因为研究胆固醇的调节获得诺贝尔医学奖。不知道为什么 Endo 没有获奖。

因为 Endo 在1979年离开三共株式会社而且他的结果都被卖给了 Merck，所以没有因药物在1989年上市而得到任何经济上的好处（他当时每月两千美元的工资）。

好在他在1986年被升到正教授（相当于科主任）算是对他在学术上的补偿。

在1997年退休后 Endo 建立了股份有限公司 Biopharm 研究所任所长兼代表董事。

两位诺贝尔奖获得者 Michael Brown 和 Joseph Golstein 称赞说 “因为 Akira Endo，成千上万的人的生命延长了”。

Endo 的伟大发现发表在 FEBS Letter 上，影响因子现在也只有三分，但他改变了世界。Endo 后来获得日本国际奖、拉斯克临床医学奖（美国诺贝尔奖）等荣誉。

他汀与卒中的关系是在1990s年中后期左右建立的。

一开始是在心血管疾病临床试验，在1994年的 Scandinavian Simvastatin Survival Study 和1996年的 Cholesterol and Recurrent Events Trial 中发现他汀似乎在心血管疾病人群中有减少卒中发生的作用。

根据心衰和卒中都是血管病变，于是有人开始研究他汀的脑保护。

美国哈佛大学的 Michael Moskowitz 团队在1998年在 PNAS - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 上报道他汀预治疗增加脑血流，减少脑梗死，改善卒中小鼠的预后。第一作者是德国的 Matthias Endres，最后作者是亚裔 James Liao，Moskowitz 是通信作者。

在2000年时，Moskowitz 团体再次报道他汀慢性治疗对脑血流的作用，文章发表在 JCBFM - Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 上。在2001年在卒中 - Stroke 杂志上，他们又报道了 Mevastatin（Compactin）连续14天治疗有脑保护作用，减少因为卒中造成的脑梗死。


这些动物试验都提示他汀的脑保护与减少胆固醇无关。机理大摡与血管内皮细胞的一氧化氮 - Nitric Oxide - 产生和释放有关。

随后大量动物和多数临床试验，检测了各种他汀，包括 Pravastin，Atorvastatin，Simvastatin，Rosuvastatin，等，发现他汀预防卒中的发生，降低发做的程度，改善病人预后，减少病人死亡。

他汀现在成为卒中患者的常用药，与阿司匹林一样，为延长卒中患者的生命做出贡献。

Endo 小时候家里很穷，几乎连上高中的钱也没有，在他决定去考大学时，他的父母拿出55美元来诱惑他说如果他同意不上大学（家里无钱供他大学费用），他可以拿这钱去买一身新衣服。

全世界人民都高兴 Endo 没有拿这55块钱而去上了大学（校长找了点奖学金但他经常挨饿）。

Akira Endo 的汉语名叫章远藤，与 Orie 结婚。有三个孩子。

到现在已经有十三人因做胆固醇有关的研究而获得诺贝尔奖。

Endo 已经83岁了，每天吃着他汀的诺贝尔奖评审委员会成员们还要 Endo 证明什么呢？