卒中治疗（7）评急性卒中的研究困惑

在苏州参加了中国卒中学会转化医学分会的第二届会议。小型会议，不到50人。卒中大师，南京鼓楼医院的神内主任徐运教授和80后新星，苏州大学附一医院神外的副主任陈罡教授主持了会议。

对转化卒中研究的短长，全世界己经讨论了多年，多种观点，各持一说；为临床前动物实验研究也制定了多个动物实验指南；在理论上也从单纯的神经保护上升到神经血管单元，加了点辣椒，内皮细胞。总之几十年摆动，人转山不转，原地打转。

回想起2006年澳大利亚的 David Howells 团队总结了1026种经过临床前动物实验验证的神经保护药，其中114种进入临床试验，全部失败。文章发表在大牌的 Annuals Neurology，结论是基础卒中学者没有推荐或临床医生没有选择最好的药物来做卒中临床试验，基础与临床各打50大板。

六年后形势变了，临床试验方法更成熟了，美国国立卫生研究院 - NIH 的神经系统疾病和卒中所的上一任所长 Story Landis 组织卒中世界精英队在 Nature 上发文，把临床治疗的失败主要归罪于基础研究，因此要求双盲，随机，控制样本量，和规划资料处理等。总的意思是如果基础动物实验做对了，临床试验也应该成功。

同时卒中研究领域的两驾马车 - Stroke 和 JCBFM 的主编 Marc Fisher 和 Ulrich Dirnagl 也联手发文提出按临床试验一样做临床前动物实验。这个提案的产物是 Dirnagl 领军几十个实验室同时检测了同一个药物。可惜全欧州联手花了五年时间，测了一个药，发了一篇文章在 Science Translational Medicine，有点劳民伤财。下一步怎么办，还是不了了之。

从 Annuals Neurology，到 Nature 和 Science Translational Medicine，影响因子绝对够了，但是江山易改，本性难移，影响因子改变不了现实。

卒中基础领域以不变应万变，大家尊循守旧，按步就班，该干什么还干什么。新的 NIH 提畅要使用母老鼠，老老鼠，似乎把停摆的钟擦的更亮了。

撼山易，撼基础卒中研究难。

卒中转化失败真的是基础的做错了？确实，很多动物实验文章无法重复，一旦双盲后就毫无意义了。冷酷的现实并不嫌穷爱富，影响因子高的文章一样重复不出来。

但是如果基础实验按正确方法做了，是否就会真的转化入临床呢？临床前实验有效的药物进入临床会同样有效？

有否可能卒中转化失败是临床医生的治疗概念错了？

检验的标准是临床前实验与临床试验必须使用同一种方式，英语是 “用苹果与苹果相比 - Compare Apples to Apples”。

在过去的二十多年，基础研究在临床前实验中选出来了几千种 "苹果"，可惜临床医生把苹果当成梨了 - Compare Apples to Pears。

现在比效一下动物实验模型与临床操作的明显区别。

从过去10年的数据来看，在临床前动物实验中，90%的实验室使用暂短脑缺血然后再通的模型，来检测各种神经和血管保护药物。方式是阻塞颈内到大脑中动脉1-2小时，然后去除阻塞，重新开通动脉，恢复血供。在复流的基础上，再给治疗，检测药物的疗效。

这个方式接近临床急诊溶栓与取栓成功的病人，清除血栓后，复流。

这个 “早通加及时治疗” 的模型每年产生大批的“有效药物”。应该说这个临床前实验方式是正确的：先再通，再保护，巩固效果，减少损伤。

可是临床上大多数医生并不使用这种方式，往往病人再通后主要是维持再通而不是大力的神经保护。

大多数临床药物治疗试验是针对混合的病人群，其中有早通，有未通，也包括有些自通的病人。临床上有上百种试验，但是因为病人群是再通与未通的病人的混合体，临床药效不确定。因为在未通的病人，药物大多不能有效的到达缺血区和半暗带。

临床试验错误一: 治疗混合病人群。

对这些早通的病人临床上主要是抗凝，神经保护主要是他汀，而由临床前实验验证的其他神经保护药很少被用于临床治疗，原因是这些药物的临床试验都失败了。

临床试验错误二: 不治再通病人，或不做神经, 神经血管如血脑屏障的保护。

在早通的处理上，似乎临床前动物基础实验做对了，但是临床医生的临床试验做错了（错误1+2）。

临床医生们做错了？真理不在大多数人手里？

临床前的动物实验也有错误，暂短脑缺血再通模型制造出大面积脑梗死，而临床上只有20%左右的卒中病人再通后有大面积脑梗死，多数病人再通后只有小梗死病灶，与动物模型不符合。

如果推测10%的卒中病人能在3小时内赶到急诊科，其中一半，5%，的病人接受早通治疗，其中又有一半，2.5%，获得再通而临床症状明显好转。在早通的病人，2.5%，中有20%，总病人的0.5%，有大面积脑梗死。那么临床前动物实验模型代表的就是这珍贵的0.5%的卒中病人。

在全世界的卒中基础研究中，90%的人力财力，在过去的20年中，被用来研究0.5%的卒中病人。

中国在2015-2016年发表的临床前动物实验研究文章占了同期全世界的一半。

做基础的说，我只研究机理，用什么模型都一样，我跟着感觉走。

临床转化与我无关。

临床医生对做基础的说：你们要跟着我们走。

转化卒中研究，挂羊头卖狗肉。

好吧，临床与基础又是各打50大板。

对基础研究尤其是临床前动物实验要打50大板：

5-6年前，我多次讲要成立卒中临床前再检验中心，重新确认实验药物是有效的，然后再进入临床试验。与宣武医院的吉院申请了几年，失败了。我该被打50大板。

高兴的看到中国卒中学会开始建立再检验中心了。以这个再检验中心为依托，中国在卒中转化研究上将领先世界，推出真正有效的药物，造福人类。

对做临床试验的医生甚至全体卒中医生要打50大板：

请对症下药，如果临床前推出的药物只是对再通尤其是早通模型有效，在临床上请用于早通病人。不要眉毛胡子一把抓，早晚不分。

总之，对急性卒中治疗的战略应该是，一，建立临床前再检验中心，核实药物确实有效，再进入临床。二，改变临床治疗策略，先开通，再治疗。

下一章针对慢性卒中病人：临床前研究应该使用慢性卒中动物模型? 检查晚通的效果? 临床上应该考虑晚通，同时加强神经再生和修复的治疗?

人说事情是越辩越明，真的吗？辨了几十年了，真的更清楚了？