卒中治疗（8）评慢性卒中的可治因素
在发达国家，临床上大概不到10%的卒中病人有机会在3小时赶到急诊科，其中一半，5%，接受溶栓或取栓治疗，其中又有一半，2.5%，在治疗后会有血管再通（早通）而临床症状明显好转。
但是对大多数病人而言，血管早期再通的机会是赶不上的。
对失去早通机会的病人怎么办？按常规处理？
阿司匹林，他汀，回家，康复，戒烟，控制血压，吃粗粮....
北京协和医院的赵婉和在1938年总结了两例卒中病人。
一例是个俄罗斯工人，以多次轻度卒中和 TIA 发作，包括失语，左眼失明，右侧肢体无力二年在1936年入院。另一例是个中国学生，突发全面失语，昏倒，右侧偏瘫，一年后无改善在1937年入院。
在实验性颈动脉造影探索诊断时发现两人左侧颈内动脉完全阻塞，切除病变段颈动脉重建手术后，发现颈内动脉斑块和血栓。术后二周，第一例病人痊愈出院，第二例病人只有轻微改善。
无长期随访。
这个报道提示如果是慢性轻中度卒中（第一例），血流再通后，病人明显改善，甚至几乎治愈。但是严重卒中病人（第二例），复流后至少短期效果不明显。
文章的作者是：Wanho Chao，Song T'ao Kwan，Richard S. Lyman，Harold H. Loucks 报导的。题目是 “左侧颈内动脉的血栓形成 - Thrombosis of the Left InternalCarotid Artery"，发表在1938年的外科年鉴 - Arch Surg 第37卷，100-111页。
在1951年后多国医生开始打通颈动脉来治疗慢性卒中，估计主要是轻中度卒中或反复发作的 TIA，成功病例无数，很多病人完全治愈，导致在美国每年有十几万例颈动脉手术，有卒中症状则治病，无卒中症状则预防。
过去两年与国内多位医生讨论，发现不仅是颈动脉阻塞，大脑中动脉阻塞后的慢性（发病三周后）卒中病人仍然可以重新开通（晚通）。慢性卒中病人晚通后，脑血供恢复如正常，神经状态改善，认知功能提高，甚至运动能力增强。
卒中早通治疗已经毫无悬念，即使有脑出血，脑肿胀，和脑高灌的风险也要开通。对未通的卒中病人，上百种神经保护药的临床试验都失败了，全军覆没，无一成功。估计因为血供不通，药物难达缺血区。
因为急性卒中早通的可能性不到5%，面对大量的慢性卒中病人，我们必须提出新的挑战。
现在对慢性卒中主要是三种治疗，细胞学治疗，脑刺激，和人-机接口。效果都不肯定。很难想象在脑缺血的情况下，这些治疗会有出奇的效果。
我认为应该提出新问题，是否应该先打通阻塞的脑动脉，晚通，恢复血供，然后再联合上述治疗？
晚通？对，晚通。
早通，晚通，"揽二“通”于东南兮，乐朝夕之与共”。
要讲晚通，必须先讲脑血管阻塞后卒中的缺血核心梗死区和缺血半暗带 - Ischemic Core 和 Penumbra 的理念。
梗死或坏死区是指局部血供下降到10-12 mL/100 g/min 以下的核心区域，像月全食时中心的黑色天像，大家都认为这是死亡区，缺血几分钟后，细胞无一能幸免。
半暗带是指月全食时周围的光环（Penumbra = 不够黑区），指血供下降到20 mL/100 g/min 的脑区，如果不恢复血流，血供会进一步下降，在6小时之后（有时可以廷续到30-48小时），所有细胞则死亡。
对，核心坏死区和缺血半喑带都与月亮有关。难怪唐人李商隐叹道：
“云母屏风烛影深，长河渐落晓星沉。
嫦娥应悔偷灵药，碧海青天夜夜心”。
得了卒中的病人都后悔，应该少吃多练....
如果我们把核心区必死，半暗带无血供则随时间而死亡称为半暗带法则，那么在过去的20年我们严格尊守了这个法则，溶栓的时间窗是4.5小时，取栓是6小时。因为6小时后半暗带死了，没治了，再通则危险大于收益。
据说核心区几分钟内就先死了，谁让它是核心呢？
医生们终于有了借口，不是我不想做为，你来晚了，6个小时了，慢性卒中了，常规处理吧。于是，阿司匹林，他汀，回家，吃粗粮....
下次早点来。
于是病人回家去，看着不能动的肢体，碧海青天夜夜心。
缺血半暗带法则 - Penumbra Doctrine - 是真的吗？细胞都死了？
那么为什么赵婉和等在1936年就发现慢性轻中度卒中病人在颈动脉血流恢复后治愈了？
那么为什么随后的成千上万的颈动脉手术后慢性卒中病人恢复正常了或改善了？
那么为什么中国河南的薛绛宇医生发现慢性卒中病人在恢复颈动脉/大脑中动脉血供后脑缺血现象消失了？
为了转化卒中研究，我们必须颠覆现有的理念和法则？
我假设：轻中度卒中与重度卒中在病理生理上是不同的，轻中度卒中，或因血管闭塞不完全，或因侧枝循环强大，因此即使卒中后，核心缺血区和缺血半暗带仍然有大量脑细胞生存，脑血管仍有正常的功能。但是缺血区和半暗带都处于低灌注状态，影响病人的精神、认知和运动感觉功能。
如果这个假设成立，再通（早通或晚通）应该能改变病理生理状态，恢复精神、认知，甚至运动感觉功能。
先看一下严重卒中的病理生理发现：
早在1996年 Garcia 等人就在 Stroke 上发文，提出 “不完全性梗死 - Incomplete Infarction" 的概念，指出即使在核心死亡区，仍然有正常生存的脑细胞，包括神经元，胶质细胞，和微血管。
Garcia 发现大脑中动脉阻塞七天后，在核心死亡区。只有80%多的神经元死了。
德国的卒中大师，连续办了二十年国际脑缺血高级会议的 Joseph Krieglstein 团队，在2000年也发现在卒中2天后的缺血核心坏死区有正常的脑细胞生存。这些细胞似乎生存在一个个的孤岛上。
像抗日战争时期的上海？
坟墓里埋着活人？还成群结队，开辟了敌后战场？
还有人发现至少有5%的脑细胞在卒中三天后仍然生存在核心死亡区。
注意，半暗带法则: 核心区的脑细胞几分钟内就死了。
按照人体在危机时刻保护核心 - 心脑，牺牲外周器官的原则，可以推论在坏死区这5%左右的残存脑细胞，可能就是最重要的脑细胞。问题是一旦血供恢复，这些残存脑细胞将发挥并且维持重要的脑功能？
正常脑血流是 50-60 mL/100 g/min。半暗带与正常脑组织之间还有一个低灌区，叫 Oligemia，与半暗带亲如手足，难解难分。
进一步假设：如果卒中多天后在核心坏死区仍然有5%的正常脑细胞，在半喑带应该有更多的正常脑细胞生存。在半暗带外的血流低灌区（Oligemia），那将有全部生存但功能低下的脑细胞。一旦脑血供恢复，这些细胞将重新发挥功能作用。
流水不腐，户枢不蠹。
山不在高，有仙则名。
水不在深，有龙则灵。
卒中不论早晚，再通则成？
通则灵？
对慢性卒中病人，原则上应该能通则通？
恢复脑血流干什么？挽救已经死去了多天的脑细胞？
不是，晚通是开棺通气，挽救坟墓里掩埋着的活人。
美籍华人卒中大师于山平和魏玲夫妇在2016年发文提供出新的证据。
在 “脑病理 - Brain Pathology" 杂志上，他们展示实验卒中小鼠持续性阻塞模型在卒中7天，甚至14天后，缺血核心坏死区内有5%正常生存的神经元，有大量的甚至高于正常水平的神经和血管生长因子，包括 BDNF 和 VEGF。在卒中14天后，在核心坏死区，有新生的神经和血管细胞，有残存的和新生的脑血管结构，有脑血流的功能。
我在 Lima Linda 大学的实验室建立了严重卒中后的晚通大鼠模型，在线栓阻塞大脑中动脉3天，7天，和14天后，取出栓线。与持续性阻塞卒中组相比，取线栓各组脑血供立即恢复正常。在卒中后28天时多种神经功能评分改善，比如 Forelimb Placement，Open Field Time Spent Exploring，Garcia Score，Beam Walking，Rotarod，但是水迷宫似乎没有明显改善。
必须指出这是严重的卒中模型，梗塞灶很大，有50%的死亡率，但是晚通后仍然可见脑血流恢复，神经功能改善。
如果是慢性轻中度卒中，....
人生如梦，梦入红楼：
枉费了，意悬悬半世心；
好一似，荡悠悠三更梦。
忽喇喇似大厦倾，昏惨惨似灯将尽。
一场欢喜忽悲辛，叹人世，终难定！
忽然间我们好像有了证据，一是未通卒中模型后即使核心坏死区，7-14天后，仍然存在正常细胞，正常血管。二是严重卒中模型在3，7，和14天再通恢复血供后，在28天时多种神经功能评分正常或改善。三是临床晚通病人认知功能和精神状态甚至肢体运动程度改善。
这些结果向全世界公认的半暗带法则似乎提出了挑战，慢性卒中晚通对很多病人，尤其是慢性轻中度卒中病人，可能有积极的治疗意义。恢复血供，恢复残存脑细胞的功能，支持新生神经血管的生长，可能会改善慢性卒中病人的生活质量。
虽然艰难的找到一些支持晚通的上述证据，但是反对晚通的依据更多。
一是在核心坏死区是有残留的神经元，有小血管，但是这些神经元是孤立的，血管是破损的，理论上成不了气候。
二是大脑中动脉阻塞后，坏死区绝大部份组织细胞死亡，脑萎缩空洞形成，难以想象这些组织在血流恢复后会有正常的功能。
三是颈动脉在颅外，外番犯界，侧枝循环途径多，与颅内血管阻塞可能有别。虽然晚通动物模型是大脑中动脉阻塞，仍然需要临床病例验证。
但是薛绛宇的慢性卒中病人，晚通复流后脑血流确实改善了，甚至正常了，病人精神和认知能力确实好转了。
这两种正反因素提示可能有一个慢性轻中度卒中病人的亚群，大概发病时有一定的侧枝循环，坏死区不太大，急性期过后半暗带尤其是低灌区处于缺血状态，晚通复流后病人出现改善。
如果这一病人亚群晚通效果好，病理生理值得研究。
注意，我的假设是针对慢性轻中度卒中病人，临床上已经有了支持这个假设的病例。
对于慢性重度卒中病人，我认为也应该晚通，通比不同好？但是我没有直接支持的证据。赵婉和的第二例病人，重度卒中，再通后短期改善不明显。
假说与假话，只有一字之差。假说是学问，说的比唱的还好听。假话是骗人，"话"饼充饥。
为了天下的慢性卒中病人，需要提出这个晚通假说。
临床上，晚通手术不好做，但是技术已经成熟，很多时候要使用复合杂交手术 - 手术加介入。另外手术有风险，有失败的可能。而且不能保证再通后都有效。
当然，手术医生的个人素质，手术技巧，手术设备，和运气，都起很大的作用。
再次强调买方市场，需要选择 “合适” 的病人。
虽然如此，中国卒中学会应该迎刃而上，大规模开展手术培训，发明新的晩通手术仪器，从预防转入进攻，积极治疗慢性卒中病人，尤其是联合晩通与其他慢性卒中的治疗，如细胞治疗，脑保护和脑刺激等。
我们需要前瞻性的临床试验。
从这次苏州会议来看，中国卒中研究在过去十五年中提高极大，临床和基础研究都与世界上的发达国家全面接轨，开始接近突破的临界值。
晚通是突破的第一步？
在卒中以后重新开通入颅和颅内的大血管来治疗慢性卒中，尤其与其他治疗联合？
我们需要更多的证据来支持晚通，希望大家一起讨论，研究慢性卒中的可治因素。
让暴风雨来得更猛烈些吧。