卒中茶后（48）走出卒中半暗带的阴影

Original: John H. Zhang 卒中轶事 2019-07-02

卒中病理生理的金科玉律是1981年 Astrup 等提出的半暗带理论 (上图)，因为一帜遮天，我称之为半暗带法则 - Penumbra Doctrine，即发病后核心坏死区迅速死去，不可治，不可逆。而缺血半暗带则可以挽救，是目前卒中治疗的目标。

半暗带之外区域脑细胞全部生存。

半暗带法则认为，如果没有再通（早通），半暗带在血管阻塞后数小时到一天内死亡。所以治疗的原则是发病4.5-6小时之内，溶栓或取栓，稳定半暗带，防止半暗带恶化为梗死区。

六小时，或更长时间后，不建议再通治疗，理论上是因为半暗带基本死亡，再通无益。六小时之后神经血管大量坏死，再通甚至导致脑出血或脑肿胀，得不偿失。

半暗带法则指导了过去和现在卒中的治疗原则。全世界的卒中学者几乎都在研究如何保护半暗带。

然而，临床上有多种个例观察 (上图)，在卒中后一个月甚至几个月后再次开通阻塞的动脉（晚通）对病人有帮助，从运动到认知功能都有明显改善。

晚通的理论依据是什么？晚通为什么会改善病人的认知和运动功能？

从历史上看，第一例晚通手术治疗卒中是由中国北京的协和医院的外科主任，美国 Western Reserve （现为 Case Western）大学毕业的 Harold H. Loucks 在1936年做的。病人是一个俄国人，一年多反复失语伴右侧肢体无力（TIA）入院。颈动脉造影发现颈内动脉完全阻塞，手术切除阻塞段，重建颈内动脉。病理提示颈内动脉斑块和血栓形成。术后二周病人几乎完全康复而出院。

随后在1951年阿根廷的神外医生 Raul Carrea 在造影诊断颈内动脉狭窄后，做了颈内动脉重建术，这个多发TIA 病人术后全愈。

后来美国的 Michael DeBakey 在1953年和英国的 Felix Eastcott 在1954年都做了类似手术，颈动脉狭窄内膜剥脱或血管重建，病人都完全康复。

虽然离1936年的第一例手术已经80多年了，世界上几百万人做了颈动脉开通手术，我们对晚通的机理并不清楚。

整个卒中世界沉浸在半暗常法则之中 (上图)，而半暗带法则不支持晚通。

我的实验室在2016-2017年做了晚通的动物实验，使用大鼠线栓模型，我们阻塞了颈内动脉直到大脑前和大脑中动脉的交叉点，全程阻塞。

颈内动脉至大脑中动脉被阻塞28天，没有开通。病理检查发现有明显的梗死区，之中90-95%的脑细胞死亡，梗死区应该完全失去功能。

在病理切片处理后梗死区成为空洞。

这个卒中28天后的梗死区应该包括急性梗死区和全部的半暗带，因为大血管完全阻塞28天而无再通，理论上半暗带应该全军覆灭。

令我们诧异的是在梗死区外，有大于梗死区至少两倍的细胞低密度区，与正常的对侧脑半球相比，细胞密度从30-90%不等。也就是说这一区域不是核心梗死区，28天后也不应该是半暗带。

这个区域叫什么呢？我们推测如果测了脑血流的话应该看到低灌现象？大概与低灌有关。从解剖结构来看基本沿大脑中动脉分布，似乎不能完全用分水岭来解释。从组织上看细胞有生有死，生存细胞功能应该低下。

我们暂时称之为梗死周围区 - Peri-infarction (上图)，即梗死周围非正常区，或与正常脑组织的交界区。

更让我们诧异的是在颈内动脉至大脑中动脉阻塞三天后，我们取出栓线，造成再通（晚通）的脑片上，我们发现梗死区没有改变，但是梗死周围细胞低密度区的细胞数明显增多了，密度变高了。

这一发现提示在梗死周围区有进行性细胞死亡的现象，在半暗带死后，半暗带外周围的细胞继续在死亡。

看来大血管卒中后脑侧枝循环功能有限，可能维持一部分细胞不死，但其他细胞继续慢性进行性死亡。

而且卒中三天晚通后动物的神经功能明显改善，提示晚通有实际临床意义，可能与减少梗死周围区脑细胞死亡有关 (上图)。另外晚道复流应该同时帮助梗死周围区未死的脑细胞恢复神经功能。

在卒中后七天晚通时，七天后取出栓线，我们发现了相同的现象，梗死周围区脑细胞死亡减少，神经功能有改善。

在卒中后十四天再晚通，治疗效果则不如三天晩通那么明显。

上述观察提示晚通似乎越早越好（在安全的前提之下，医生个人技术也有关）。

在大鼠身上3-7-14天晚通与人是不一样的。

大鼠发病急，梗死出现早而稳固，两小时后再通已经意义不大了。

病人梗死出现的偏晚，再通后可逆性大，甚至6小时后早通仍然有治疗意义。

如果允许推测，我认为卒中后两周应该做晚通，争取挽救更多的脑细胞，虽然叫晚通，再一次重复：晚通越早越好。

这些临床和动物实验观察提示半暗带法则可能只适合于卒中早期 (上图)，甚至在发病一天之内。如果半暗带在一天之内都死了，那么卒中一天之后的预后应该由梗死周围区的细胞生存来决定。

由此而来，“慢性” 卒中后的病理分区，与北京的卒中大师姜卫剑有共识，应该改变为如下三个区。

第一是梗死区，包括急性梗死核心区和一天内死去的全部半暗带。病理上应该90%以上的细胞死亡，空洞形成。

美国的卒中大师夫妇余山平和魏玲在2016年报道梗死区95%的脑细胞在卒中一天后死亡。

第二是梗死周围区，介于死活之间，细胞可能进行性死亡，生存的细胞功能低下。这个区域侧枝循环建立但脑血流应该不足。

这个梗死周围区应该是卒中一天后的治疗方向，也是晩通的理论依据。

对这个梗死周围区的命名尚有争议，北京卒中大师姜卫剑提出移行区，英语应该是 Transition (上图)，介于死活之间的意思，受到美国丁新华教授的支持。重庆的卒中大师杨清武愿意沿用低灌注区 - Hypo-perfusion，杭州的卒中大师楼敏感觉与分水岭相近，或者沿伸为慢性半暗带 - Chronic Penumbra。

美国加州卒中大师喻文贵指出梗死周围区可能与梗死区代谢产物和水肿造成的继发性脑损伤有关。美国匹兹堡大学的卒中新秀张峰干脆按形态称之空洞周围区。

第三是正常脑组织区。

如果梗死周围区在临床上存在，（1）半暗带法则可能有误导作用，卒中一天后则放弃积极治疗 (下图)。（2）梗死周围区的存在提示慢性卒中应该可治 - Treatable，晚通可能减少梗死周围区进行性细胞死亡，改善生存细胞的功能。随之改善病人感觉运动尤其是认知功能。

现在看来晩通一词已经深入人心，大家都开始使用和进行学术探讨。

除了临床观察之外，动物实验证据越来越多。卒中新秀上海的王永亭提到卒中一周后 “晚治” 有减少脑萎缩改善神经功能的效果。

由此可见，半暗带的作用可能局限于卒中早期，似乎在发病一天之内，半暗带法则对早期治疗有积极的意义。但是大半数卒中病人是在半暗带法则之外求医，对这个绝对大多数病人群，梗死周围区可能才是治疗重点。

梗死周围区应该是可治性慢性卒中病理生理 - Pathophysiology of Treatable ChronicStroke - 的核心？

在整个卒中病理生理中，梗死周围区与半暗带应该有同等重要的意义 (下图)？

尽管如此，卒中大师姜卫剑再次强调晚通与卒中早通一样有可能导致梗死区发生出血转化或梗死周围区再灌注损伤的风险，必须评估风险效应。

在成功的在临床上验证了半暗带理论导致积极早通（卒中六小时左右）治疗之后，我们需要提出和完善梗死周围区的理论，希望能指导晚通（慢性卒中，急性损伤两周后?）的开展。

想起王安石的诗：

江北秋阴一半开，晚云含雨却低徊。