卒中茶后（58）中国转化卒中研究的展望

卒中 - 脑血管病的基础和转化研究是临床卒中学的基石。

盘古卒中会议，从2012年发起的中国转化卒中研究的精英会议，为中国海内外卒中学者的交流与合作架起了 “海外-海外”，“国内-国内” 和 “海外-国内” 三座桥梁。

2017年10月21日，第六届盘古卒中会议在西安市人民大厦 - Sofitel/Mercure 举行 (上图)。空军军医大学附属唐都医院神经外科主任，70后卒中学者，屈延教授 (下图) 主持了会议。

与第五届盘古卒中会议专题研讨卒中后脑血管再通不同，第六届盘古卒中会议的目的及方案是由第二代中国卒中学者（70-80后）来控制讲台，探讨了卒中后 “脑的立体全方位保护”：脑血管保护，神经细胞保护和非神经血管细胞保护以及神经血管再生。

卒中是多种脑血管疾病，血管为因，其他脑组织细胞是旁观者/受害者，是果。卒中前和卒中后，强化保护和治疗脑血管则纲举目张。经过2400多年发展来的溶栓和取栓来达到再通都是针对脑血管而言。

卒中后脑血管再通也可能造成脑血管和神经组织损伤，时常是 "有心栽花花不开，无心插柳柳成荫"，所以要做卒中后脑血管的保护和治疗，减少再通后脑血管的损伤。

一，卒中的脑血管保护

目前卒中后脑血管保护分为急性期的血-脑屏障保护，恢复期的血管新生和成熟诱导以及支架后预防和治疗脑血管再次狭窄等。

脑血管保护（1）武汉同济大学协和医院神经内科主任胡波教授 (下图) 讲了脑血管动脉硬化和支架放置后血管再狭窄的研究现状，提出损害血管 SEMA3E/PDGF BB 的失衡是导致血管内中膜结构重塑的重要机制。

受损血管中，PDGFBB 大量升高导致 Sema-3 显著下降，SEMA3E/PDGF 平衡被打破，平滑肌和内皮细胞启动迁移、增殖，形成新生的内中膜，导致血管狭窄。随着支架在卒中后的大量使用，胡波教授的研究对于预测和靶向治疗有重大临床意义。

胡波教授主要研究脑动脉粥样硬化，脑血管再生，脑缺血和脑出血后的血-脑屏障功能等。她的代表作之一：

Niu X, Pi SL, Baral S, Xia YP, He QW, Li YN, Jin HJ, Li M, Wang MD, Mao L, Hu B. P2Y12 Promotes Migration of Vascular Smooth Muscle Cells Through Cofilin Dephosphorylation During Atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017 Mar;37(3):515-524.

血-脑屏障是由多种细胞和多种分子组成的，研究不同分子结构的功能对药物开发和治疗靶点的选择有重要意义。

脑血管保护（2）美国佐治亚大学姚尧助理教授 (下图) 讲了 Laminin 和基底膜在血-脑屏障及出血性中风中的作用。利用细胞特异性敲除技术，姚尧发现神经血管单元中不同细胞产生的 Laminin 对血-脑屏障有着不同程度的调节作用，其分子机制也不相同。

Laminin 可以通过调节血-脑屏障而影响出血性卒中的病理进程。这些结果提示 Laminin 和基底膜有可能成为卒中治疗中的一个新靶点。

姚尧教授主要研究脑动脉的基底膜，血-脑屏障的调节，尤其是 "周细胞 - Pericyte" 在卒中后的功能。他的代表作之一：

Yao Yao, Zu-Lin Chen, Erin H. Norris, and Sidney Strickland. Astrocytic laminin regulates blood-brain barrier integrity and pericyte differentiation. Nature Communications 2014, 5:3413.

除了关注脑动脉，脑静脉在卒中后的作用也应该研究。按照中国医学的阴阳学说，动脉是阳，静脉属阴，阴阳平衡才是真，即要活血，也要化瘀。

脑血管保护（3）浙江大学医学院附属二院神经内科的楼敏教授 (下图) 讲了颅内静脉在急性脑缺血再灌注损伤中的机制进展。描述了再灌注损伤的影像表现以及急性脑缺血患者的静脉成像方法。

楼教授发现大脑中浅静脉充盈缺损与再灌注治疗预后不良有关，脑水肿和血-脑屏障破坏参与其中，并发现 Labbe 静脉显影不良与其引流区内出血转化相关。改善静脉回流障碍所致的脑缺血损伤具有重要临床指导意义。

楼敏教授主要研究缺血性脑血管疾病，关注临床和影像学检查，她的代表作之一：

Zhang S, Lai Y, DingX, Parsons M, Zhang J, Lou M. Absent Filling of Ipsilateral Superficial Middle Cerebral Vein Is Associated With Poor Outcome After Reperfusion Therapy. Stroke. 2017 Apr;48(4):907-914.

第六届盘古会议的特点是把讲台让给70后，转化卒中的第二代学者。

中国转化卒中研究的第一代，50-60后，在过去的20年中异军突起，冲破障碍，走向巅峰，形成中国集团，目前已经是转化卒中研究国际上的一只重要力量。

但是很多一代卒中领袖们已经在60岁上下，5年后都处于退休与半退休状态。叹：

“二十年冲杀，江山初下。

指世界巅峰，万里红霞。

送二代出征，风景如画。

为同一信念，弯弓驱马”。

中国卒中事业已经到了关键时刻，承前启后，继往开来，需要把卒中二代，70-80后，推上历史舞台，五年后由他们领跑中国以至世界转化卒中研究 (上图)。

长江后浪推前浪，前浪回身来鼓掌。

二，卒中的神经元保护

虽然卒中后脑血管是 "因"，其他脑细胞是 "果"，但是在卒中的治疗战略上两者必须协同，不能顾此失彼，所以 “治因卫果” 才是正确的方向。神经保护是救护车，脑血管再通是开路先锋，是清道夫，“道路 - 血管” 通畅了，救护车才能过去保家卫国，保护脑细胞。

目前的神经保护有两个主要方面，神经细胞的直接保护和其他细胞对神经细胞的影响，包括脑中的星形和小胶质细胞以及血液中的免疫细胞等。

神经元保护（1）美国西南医学中心（UT Southwestern）的王莹飞助理教授 (下图) 介绍了一种新型的程序性细胞坏死，Parthanatos（取自古希腊死亡之神的寓意 - Thanatos，God of Death），在缺血性卒中神经细胞死亡中有重要作用。

通过高通量筛选，他们找到了 Parthanatos 通路中的关键细胞死亡因子 - 巨噬细胞迁移抑制因子 MIF。MIF 是一种新型核酸酶，在线粒体蛋白 AIF 帮助下进入核内，对基因组进行切割，从而导致中风过程中脑细胞的最终死亡。这一发现将有助于进一步研发对大脑损伤的新治疗方法。

王莹飞主要研究神经元死亡，DNA 损伤和脑损伤。她的代表作之一：

Wang Y, An R, Umanah GK, Park H, Nambiar K, Eacker S, Kim B, Bao L, Harraz MM, Chang C, Chen R, Wang JE, Kam T, Jeong JS, Xie Z, Neifert S, Qian J, Blackshaw S, Zhu H, Song H, Ming G, Dawson VL, Dawson TM. A Nuclease that Mediates Cell Death Induced by DNA Damage and Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1. Science 2016. 354(6308): 82,aad6872-1-13.

神经元保护（2）苏州大学附属第一医院神经外科陈罡教授 (下图) 讲述了靶向自噬缓解脑缺血再灌注（I/R）损伤的新进展，尤其是神经元具有突起的这一结构特点对脑 I/R 后自噬流完整性的影响。

陈罡在实验中明确了 Sec22b 和 Ykt6 作为自噬小体 “搬运工” 在调控神经元自噬流完整性中的重要作用，并提出脑 I/R 后，通过调控 Ykt6 和 SEC22b 的表达水平可以有效地缓解脑 I/R 损伤和放大自噬诱导剂的神经保护作用。

陈罡主要研究各种脑血管病，尤其是神经保护的机制。他的代表作之一：

Li H, Wu J, Shen H, Yao X, Liu C, Pianta S, Han J, Borlongan CV, Chen G. (2017) Autophagy in hemorrhagic stroke: Mechanisms and clinical implications. Prog Neurobiol: S0301-0082(16)30156-3.

神经元保护（3）东南大学医学院姚红红教授 (下图) 介绍了非编码 RNA（circRNA）对神经炎性反应的调节及其和脑卒中的相关性研究。首先验证大数据筛选的 circRNA HECTD1 在大脑中动脉栓塞卒中模型鼠和急性脑卒中患者表达升高，下调 circRNA HECTD1 表达显著减轻卒中模型鼠神经损伤；

另外姚教授也探讨了 circRNA 对血脑屏障完整性和神经可塑性的调节。本研究提示靶向 circRNA 可为脑卒中的诊疗提供生物学标志物和干预策略。

姚红红主要研究卒中后神经炎症，尤其是自噬以及血-脑屏障。她的代表作之一：

Bing Han, Yuan Zhang, Yanhong Zhang, Ying Bai, Xufeng Chen, Rongrong Huang, Fangfang Wu, Shuo Leng, Jie Chao, John H. Zhang, Gang Hu, and Honghong Yao. Novel insight into circularRNA HECTD1 in astrocyte activation via autophagy by targeting miR-142/TIPARP: Implications for cerebral ischemic stroke. Autophagy. 2017。

神经元保护（4）上海交通大学医学院胡琴副教授 (下图) 讲了酸敏感离子通道 ASICs 在中风病理进程中的新进展。阐述了 ASIC1a N端和C端相互作用在调控其非通道功能介导的缺血性神经元死亡中的具体分子机制，并且提出 ASIC1a N端小分子肽对脑缺血损伤有保护作用。

另外胡琴也发现主要在外周表达的 ASIC3 促进脑缺血后侧枝循环的建立。对减轻卒中后组织酸化介导的脑损伤具有重要的临床意义。

胡琴主要研究卒中后的神经保护和调节机制。她的代表作之一：

Qin Hu, Anatol Manaenko, Hetao Bian, Zongduo Guo, Jun-Long Huang, Zhen-Ni Guo, Peng Yang, MD, Jiping Tang and John H. Zhang. Hyperbaric Oxygen Reduces Infarction Volume and Hemorrhagic Transformation Through ATP/NAD+/Sirt1 Pathway in Hyperglycemic MCAO rats. Stroke 2017, 48:1655-1664.

神经元保护（5）美国南阿拉巴马大学医学院生理和细胞生物系查向明副教授 (下图) 讲述了质子信号在神经损伤的作用。作为神经元中主要的质子受体，酸敏感离子通道1A（ASIC1A) 在树突和树突棘富集，并且调控树突棘的结构重塑。

ASIC2，脑中另一主要的 ASIC 亚基，在不同脑区对神经损伤起着不同的作用。脑片中酸信号的结果暗示了 ASIC 之外的酸受体和信号通路的存在。

查向明主要研究酸敏感离子通道在神经元损伤中的功能，他的代表作之一：

Jing L, Chu XP, Jiang YQ, Collier DM, Wang B, Jiang Q, Snyder PM and Zha XM. N-glycosylation of acid-sensing ion channel 1a regulates its trafficking and acidosis-induced spine remodeling. J Neurosci 32:4080-91, 2012.

神经元保护（6）美国杜克大学医学中心麻醉科杨巍副教授 (下图) 讲了内质网应激反应通路（UPR）在脑卒中的神经保护作用。运用相关的基因工程鼠，他的研究结果表明激活 ATF6 通路和 IRE1/XBP1s/O-GlcNAc 轴在脑卒中具有明显的神经保护功能。

另外，杨巍还发现在老年鼠中增加 O-GlcNAc 翻译后修饰减低中风后的脑损伤。这些结果提示细胞蛋白质稳态相关通路可能是一个有意义的脑卒中的治疗靶点。

杨巍主要研究急性应激反应的调节机制，神经保护，老年与卒中，心脏骤停与复苏。他的代表作之一：

Jiang M, Yu S, Yu Z, Sheng H, Li Y, Liu S, Warner DS, Paschen W, Yang W. XBP1-dependent O-GlcNAcylation is neuroprotective in ischemic stroke in young mice and its impairment in aged mice is rescued by thiamet-G. Stroke. 2017, 48(6):1646-1654.

看到各位年轻学者的创新大作，想起六年前当我制定转化卒中精英的标准为获得过3个国家课题（NIH/国家自然科学基金）和发表了15篇以通信作者在影响因子5上下的卒中文章时，才发现国内几乎一片空白。

因此，转化卒中的精英标准改为海外卒中研究的正教授和国内有自然科学基金和 SCI 文章的学者。

于是海外研究卒中的正教授中国裔学者，一共20人全体出席了在北京盘古七星酒店招开的第一届盘古卒中会议 (上图)。

“洞中方一日，世上己千年。

五年屈指算，中国换人间”。

五年后，海外与国内发生了两件事情，一是第一代卒中精英完全达标。二是第二代卒中学者过关斩将，出人头地，在卒中研究的国际讲台上崭露头角。

于是卒中一代就有了新的责任和义务，为卒中二代铺路搭桥，迎接他们登台出战，希望他们五年后领跑中国和世界的转化卒中研究进程。

七零八零欲捧出，中国卒中放眼看。

三，卒中的非神经血管保护

除了上述的脑血管和神经元损伤及保护，脑卒中后其他脑细胞和外周血细胞都参与脑的损伤与修复。近年来卒中后神经免疫机制与治疗成为卒中研究的热点。

非神经血管保护（1）天津医科大学总医院神经内科郝峻巍教授 (下图) 讲了脑卒中后 “自然杀伤细胞（NK细胞）”等外周免疫细胞引起神经损伤新机制。阐述了星形胶质细胞来源的 IL-15 是脑缺血后组织损伤的主要驱动因素，并且这种作用依赖于 IL-15 特异性增强 NK 细胞和 CD8+ T淋巴细胞的活化和细胞毒性的效应功能。

这些研究结果探索了星形胶质细胞/淋巴细胞间相互作用，对脑卒中和其他神经疾病有重要的启示和影响。

郝峻巍主要研究神经免疫在卒中和其他神经系统疾病中的作用。他的代表作之一：

Li M, Li Z, Yao Y, Jin W, Kris W, Liu Q, Shi FD, Hao J. Astrocyte-derived interleukin-15 exacerbates ischemic brain injury via propagation of cellular immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Jan 17;114(3):E396-E405.

非神经血管保护（2）美国亚利桑那州 Barrow 神经病学研究所刘强助理教授 (下图) 讲了脑卒中后神经和免疫系统的交互作用及其对卒中病理的影响。阐明了脑卒中后免疫抑制的神经通路和分子机制，提出神经调节可减轻卒中后感染，对解决这一临床问题具有重要意义。

另外刘强揭示了脑缺血后自身免疫发生的机理及其对卒中预后的影响。这些发现完善了脑卒中免疫机制的研究，并推动脑卒中免疫干预的发展。

刘强主要研究免疫系统在神经损伤和修复中的作用，他的代表作之一：

Liu Q, Jin WN, Liu Y, Shi K, Sun H, Zhang F, Zhang C, Gonzales RJ, Sheth KN, La Cava A, Shi FD. Brain ischemia suppresses immunity in the periphery and brain via different neurogenic innervations. Immunity. 2017 Mar 21;46(3):474-487.

非神经血管保护（3）美国匹兹堡大学脑疾病与康复研究所胡晓明助理教授 (下图) 讲述了 “调节性T细胞 - Tregs” 在脑卒中的神经保护作用。Tregs 可以保护血脑屏障的完整性，从而减轻急性缺血性脑损伤并延长 tPA 的治疗时间窗，并且进一步揭示了以中性粒细胞 MMP9 和内皮细胞 CCL2 为靶点的作用机制。

此外胡教授对于 Tregs 过继免疫治疗在脑卒中中的临床应用前景及所面临的挑战进行了展望。

胡晓明主要研究卒中后小胶质细胞和巨噬细胞的作用，神经免疫与卒中治疗和康复等。她的代表作之一：

Mao L, Li P, Zhu W, Cai W, Liu Z, Wang Y, Luo W, Stetler RA, Leak RK, Yu W, Gao Y, Chen J, Chen G, Hu X. Regulatory T cells ameliorate tissue plasminogen activator-induced brain hemorrhage after stroke. Brain. 2017 Jul 1;140(7):1914-1931.

在第六届盘古卒中会议中，卒中二代学者们展示了他们的实力，多数讲演以 Nature Communication，Science，Immunity，PNAS，Autophage，Brain 和 Journal of Neuroscience 为蓝本，创新多彩，位居前沿，机理转化，方法超群，令人目不暇接。

同时感到海外卒中二代学者应该加强与国内同行合作，中国现在占居天时地利与人和，卒中研究的希望在中国。

希望卒中一代与二代携手 (上图)，共同促进中国的转化卒中研究，使之与政府筛查干预和临床防治知识一起成为三驾马车，在五年后跑在世界前沿。

讲到盘古精神，想起宋人程珌在书富阳普照院：

"境胜由盘古，闻名自谪仙。
一从江国后，又到老坡年。
山顶烟仍紫，楼头月故圆。
继今知几劫，风物更依然"。

四，卒中的神经血管再生

不管再通与否，对卒中病人的后期恢复的研究聚集在激发残存脑细胞的功能，促进新生血管和神经细胞的生长。但是卒中后新血管成熟和神经元分化尚待解决。促进神经修复与再生也是本届盘古卒中会议热题之一。

神经血管再生（1）美国德州大学西南医学中心戈鹉平助理教授 (下图) 汇报了成年大鼠里普遍存在的血管退化现象。利用遗传学和活体细胞成像记录，他们直接观察了神经血管微单元里面血管血流，内皮细胞，周细胞，星型胶质细胞的命运和行为。

短时程脑缺血情况下退化血管大量增加。血管退化在成年老鼠和猴子都大量存在。他们推测这可能是脑衰老过程中神经元变性的一个重要致因。

戈鹉平主要研究胶质细胞与血管的互动和周细胞在卒中后的功能。他的代表作之一：

Jia JM, Chowdary PD, Gao X, Ci B, Li W, Mulgaonkar A, Plautz EJ, Hassan G, Kumar A, Stowe AM, Yang SH, Zhou W, Sun X, Cui B, Ge WP. Control of cerebral ischemia with magnetic nanoparticles, Nat Methods. (2017) 14(2):160-166.

神经血管再生（2）美国凯斯西储 - Case Western Reserve 大学罗屿副教授 (下图) 讲到 “Sonic Hedgehog 音猬因子 - shh” 通路在成体神经再生和轴突发芽修复在脑卒中亚急性期和慢性期的重要作用。

诱导的成体干细胞特异性的 shh 通路基因敲除导致成体神经再生缺陷，而 shh 通路的兴奋剂则可以促进成体神经再生和卒中后的功能恢复，对慢性卒中有潜在的临床治疗意义。

罗屿主要研究卒中后的脑细胞再生，尤其是小胶和星状细胞的作用。她的代表作之一：

Yongming Jin, Austin Barnett, Yifan Zhang, Xin Yu, Yu Luo. Post stroke shh agonist treatment improves functional recovery by enhancing neurogenesis and angiogenesis. 2017,Stroke 48 (6), 1636-1645.

对卒中急性期血-脑屏障的保护研究很多，靶点各异，但是对卒中晚期新生血管的研究可能有同样重要的临床意义。

神经血管再生（3）美国新墨西哥大学神经内科杨谊教授 (下图) 探索了缺血性脑卒中修复期脑血管再生和血-脑屏障通透性的关系，揭示了内皮细胞间缺少 “紧密连接” 形成是导致卒中诱导的新生毛细血管血-脑屏障高通透性的关键因素。

在再生血管形成后釆取稳定新生血管，促进血管紧密连接的形成和血-脑屏障成熟的治疗措施，可能会降低脑水肿和脑出血风险，促进脑组织和神经功能的修复，对于缺血性脑卒中修复期的治疗有重要的临床指导意义。

杨谊教授主要研究脑卒中后的脑损伤和修复，她的代表作之一是：

Yi Yang, Jeffrey Thompson, Saeid Tahiti, Victor Salayandia, Thera Mcavoy, Jeff Hill, YiRong Yang, Eduardo Estrada, and Gary Rosenberg. Early inhibition of MMP activity in ischemic rat brain promotes expression of tight junction proteins and angiogenesis during recovery. J. Cerebral blood flow and metabolism, 2013；33:1104.

五，卒中后的影像病理

卒中研究的一个新方向是影像病理，用新的影像方法来探讨脑血管的病理改变，有助于理解卒中的病因，病理分型，精准及个体化，协助治疗方案。

卒中影像病理（1）北京协和医院徐蔚海副教授 (下图) 讲了颅内动脉几何构型与粥样硬化相关性的研究结果：两种特殊的椎基底动脉 - VBA 几何构型（Walking 和 Hypoplasia Lamda 型）使斑块易于生长在基底动脉后壁和侧壁，造成梗死。

大脑中动脉斑块多生长在弯曲走行的内侧壁，向上弯曲与上壁斑块和卒中相关。颅内动脉的几何构型，有可能成为新的个体化的 “卒中易损性面孔”，对于卒中的风险分层具有应用价值。

徐蔚海主要研究颅内动脉粥样硬化和影像，他的代表作之一：

Weihai Xu, Ming Li, Shan Gao, et al. Middle cerebral artery intraplaque hemorrhage: prevalence and clinical relavance. Annals of neurology 2012;71,195-198.

美国德州的杨少华教授总喜欢 “奇谈怪论”，但是不乏独到见解。前段时间他提出要走出半暗带的阴影，半暗带原意就是阴影，现在又有了新的意义。半暗带理论如果定在几小时到一天之内，真的有阴暗的一面，可能误导卒中尤其是慢性卒中的治疗。

现在少华教授又提出科研百米冲刺理论。美国领跑全球科研以长期稳步循环递进为主，而中国这十年来采用百米冲刺战略，插队抢位，一步跨入前沿。

中国的百米冲刺是否有后劲？我 (下图) 认为推出卒中二代然后三代学者，都进行百米冲刺，中国卒中事业可以保持既有高速，又有后劲。

在这届盘古卒中会议，美国的陈俊教授和施福东教授都派出门下多员70后大将出席，对卒中二代的培养之心可见一斑。

清朝黄仲则原韵《绮怀》出现在眼前:

"几回花下坐吹箫，银汉红墙入望遥。 
似此星辰非昨夜，为谁风露立中宵。 
缠绵思尽抽残茧，宛转心伤剥后蕉。 
三五年时三五月，可怜杯酒不曾消"。

中国转化卒中研究的展望应该是脑的全方位保护，除了早期的脑血管/神经/非血管神经保护之外，晚通和促进晚期新生血管成熟和脑细胞分化也将显示出重要性。影像研究应该加强与其他方位研究相结合，提供高新手段。

第七届盘古卒中会议将在2018年8月在北京由宣武医院的70后卒中学者吉训明 (下图, 中) 主持。

第八届盘古卒中会议将于2019年在苏州由苏州大学附属医院神经外科的80后卒中学者陈罡主持。

期待届时更多卒中二代甚至三代（90后）学者参加。

至此，耳边响起南宋朱熹的观书有感：

"半亩方塘一鉴开，天光云影共徘徊。

问渠哪得清如许？为有源头活水来"。

中国转化卒中研究后继有人。