卒中茶后（90）Henry Barnett

Henry “Barney” J. M. Barnett（1922-2016，上图）是加拿大神内医生，卒中研究的世界领䄂。

Barnett 对卒中研究的主要贡献是卒中预防，尤其是他主导了多个临床随机卒中预访试验，革命了传统的卒中防治理念。

有人说 Barnett 把卒中从过去由 “上帝的意愿 - Act of God” 来决定生死，变成可防甚至可治性疾病。

Barnett 对卒中研究有三大贡献：

一是 Barnett 领导了首次全球性随机临床试验显示阿司匹林可以预防卒中。

这个历史性的突破改变了全世界对心血管疾病尤其是卒中的预防理念。

二是 Barnett 领导了 “颅内-外动脉搭桥手术” 预防卒中的临床试验，结论是颅内-外动脉搭桥手术对病人不但无益，反而可能增加卒中发病的风险。

需要指出神经外科医生对此结论做出强烈的挑战和异议 - "Ferocious Attacks by Enraged Surgeons”，但是 Barnett（上图）的影响力太大，到了1985年后颅内-外动脉搭桥手术预防卒中在北美全面停止了。

三是 Barnett 领导了 “北美症状性颈动脉内膜剥脱术预防卒中的临床试验 - NASCET”，他发现颈动脉内膜剥脱术只对颈动脉狭窄70%以上的病人有预防卒中的作用。

请大家记住，那时急性卒中几乎是没有 “治疗” 手段的，只能想办法去 "预防" 卒中的发生。

甚至直到今天大多数人仍然认为介入，手术和复合手术开通闭塞的颈动脉和大脑中动脉，包括颅内-外动脉搭桥手术，都是为了 "预防" 而不是为了 "治疗" 卒中。

对，晚通开通脑血管后既使病人神经功能改善仍然不是治疗，大家观注的只是是否病人会得下一次卒中。

真是江山易改，“观念” 难移。

与许多加拿大人一样，Barnett（上图）出生在英国的 “新城堡 - Newcastle upon Tyne”，3岁时随父母去了加拿大。多伦多的大自然尤其是鸟类诱导 Barnett 从小热爱科学和医学，1944年他毕业于多伦多大学医学院。

同年 Barnett 与漂亮的护士 Kathleen Gourlay 结婚，后来有了两儿两女和十几个孙辈。

1950年 Barnett 结束在多伦多大学的神内培训，然后去了英国伦敦皇后广场医院和牛津大学进修神经内科。

在英国 Barnett 与神外医生 Charles Drake（1920-1998）相识，成为一生的事业之友，他的女儿后来嫁给了 Drake 的儿子。

1969年 Barnett 去了 Drake 所在的 “西安大略大学 - University of Western Ontario” 医院做神内主任。

而 Drake 则是西安大略大学的神外主任，也是脑血管研究的领袖。

神内外两大卒中研究巨头还是儿女亲家。

大概因为 Barnett 和 Drake（上图）的特殊关系，他们决定改变行医模式，集中与神经有关的临床和基础科室为一体，有点像是中国的 “神经院中院”。于是在1974年  Barnett 和 Drake 一起建立了联合临床神经科学学科，包括神内、神外、神经病理和神经放射科。

现在的卒中医学也应该考虑集神经内外科资源为一体，有利于医院、医生和病人。

到了西安大略大学之后，Barnett 开始了解英国药理学家 Sir John Robert Vane（1927-2004，发现阿司匹林的止痛抗炎作用，1982年获诺贝尔医学奖）和加拿大的 James Fraser Mustard（1927-2011，研究阿司匹林对心脏的作用，创建了 McMaster 大学，我在那做的博士后）对前例环素和阿司匹林的研究，他想到用阿司匹林来预防（那时几乎没有人胆敢考虑治疗）卒中。

Barnett 组织了一群血液和统计专家成立了 “加拿大合作研究群 - Canadian Cooperative Study Group”，然后做了前瞻随机的临床试验证明阿司匹林可以预防卒中。

试验包括了585个有卒中风险的病人，使用阿司匹林，或磺吡酮（对心脏有保护作用），或联合治疗并随访了26个月，发现阿司匹林降低了19%的 TIA，卒中发生和死亡风险，其中严重的卒中和死亡率下降31%。

可惜阿司匹林只对男性有效，降低48%的 TIA，卒中发生和死亡风险（上图），对女性无保护作用。

连阿司匹林都是重男轻女？

“山有木兮木有枝，心悦君兮君不知”。

当然，只有白居易（772-846）才 “遂令天下父母心，不重生男重生女”。

磺吡酮无单独预防或辅加作用。

从此 Barnett 成为卒中临床试验专家，他把随机临床试验的概念带入神经内科。

Barnett 的第一个成果发表在1978年（上图）：The Canadian Cooperative Stroke Study Group: A Randomized Trial of Aspirin and Sulfinpyrazone in Threatened Stroke. N Engl J Med 299:53-59, 1978。

Barnett 对阿司匹林的认识，像是宋代朱熹（1130-1200）的《春日》：

“胜日寻芳泗水滨，无边光景一时新。

等闲识得东风面，万紫千红总是春”。

阿司匹林为卒中男病人和有卒中风险的老男人带来了春天。

虽然阿司匹林临床试验成功了，但是 Barnett 随后的颅内-外动脉搭桥手术的临床试验却失败了，既不预防卒中，也不预防痴呆，而且造成强烈的学术争议。

试验收入1377个颈内动脉或大脑中动脉狭窄或闭塞，出现过 TIA 和卒中的病人，其中714例进行内科治疗，另外663例在内科治疗的基础上进行颞浅与大脑中动脉搭桥手术。随访55.8个月。

术后30天死亡和卒中致残率内科组是0.6%，手术组是2.5%，几乎增加了五倍，而且术后卒中发生的早，很多在术后第二天。

Barnett 的第二个成果发表在1985年（上图）：Extracranial-Intracranial Bypass Study Group: Failure of Extractanial-Intracranial Arterial Bypass to Reduce the Risk of Ischemic Stroke. Results of an International Randomized Trial. N Engl J Med 313:1191-1200, 1985。

Barnett 的文章立即引起巨大的争议。

术后立即出现卒中提示不是颅内-外动脉搭桥手术的理念而是手术操作可能有问题。

争议的焦点是神经外科医生挑选颅内-外动脉搭桥手术可能会有益的病人而手术，所以效果好。而 Barnett 的随机临床试验则收入所有的病人，尤其是被神经外科医生淘汰的病人。

当时人们大概认为选择病人来治疗是错误的，所以 Barnett 获胜，颅内-外动脉搭桥手术被禁止了，后来美国神经外科医生几乎不会做颅内-外动脉搭桥手术了。

在今天选择可能受益的病人做手术则是天经地义的，而现在的介入临床试验都是依靠选择合适的病人才成功的，看来历史在1985年真的是开了一个玩笑。

搭桥晩通还是闭关自守？姚燧的《凭阑人·寄征衣》（上图）道出人们的心情：

"欲寄君衣君不还，不寄君衣君又寒。

寄与不寄间，妾身千万难"。

颅内-外动脉搭桥手术临床试验的失败和神外医生抗议的无效大概使 Barnett 名气更大了。

“我欲乘风归去，又恐琼楼玉宇，高处不胜寒”。

站在顶峰的 Barnett 对卒中的影响力增加了，既是好事，也可能是坏事，因为如果他有错误也没人能纠正了。

在持续的质疑声中美国的神内医生 William Power 重复了颅内-外动脉搭桥手术的临床试验，也是 “预防” 卒中，结果也失败了，大概因为美国的神经外科医生不会做颅内-外动脉搭桥手术了？病人的死残似乎主要出现在术后第二天。

无疑，这个临床试验再次支持了 Barnett 的结论。

需要指出 Barnett 随机对照试验的原则（上图）是正确的，过去人们看重的少数成功病例 “个体奇遇” 和 “道听途说” 不是科学。

不知道为什么美国的神经外科医生自己不做个颅内-外动脉搭桥手术的临床试验？中国有这么多人做搭桥手术，更应该做个大型的随机临床试验。

虽然神经外科医生反对 Barnett 颅内-外动脉搭桥手术不预防卒中的临床试验结果，美国国立卫生研究院仍然支持 Barnett 并且继续支持他的 “颈动脉内膜剥脱术 - NASCET” 治疗颈动脉高度狭窄来预防卒中的研究。

1970-1980年颈动脉内膜剥脱术流行，由医生随心所欲决定是否手术，但是谁都不知道哪些病人该做手术，哪些不该做。

美国国立卫生研究院神经疾病和卒中研究所 - NINDS 的所长有一天说：“Barney，你来做个评估吧 - Barney, Why don’t you Evaluate it”？于是 Barnett 的 NASCET 成为了美国国立卫生研究院 - NIH 历史上支持外国学者的最大项目。

政府主动把钱送给研究者的时代好像已经一去不复返了？

据说当时颈动脉狭窄程度分类不统一，各司其词，临床疗效也大相径庭。Barnett 团队的 Allen Fox 统一了颈动脉狭窄程度的计算后，发现颈动脉内膜剥脱术对狭窄程度超过70%的病人预防效果好于内科治疗（上图）。

50个北美医学中心参加了这个试验，颈动脉狭窄分为30-69%和70-99%两组，一共收入659例狭窄在70-99%有过 TIA 或卒中发作的病人。在内科治疗的基础上进行颈动脉内膜剥脱术。

两年卒中风险率在内科组为26%，手术组是9%，明显不同。严重卒中和死亡率分别为13.1%与2.5%，手术组远优于内科治疗组。

不通则痛，不通则病。

剥掉一圈屙堵物，剪去三千烦恼丝。

Barnett 的第三个成果发表在1991年（上图）：North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators (NASCET)”。Beneficial Effect of Carotid Endarterectomy in Symptomatic Patient with High-Grade Carotid Stenosis. N Engl J Med 325:445-453, 1991。

这个随机临床试验的成功运行与 Barnett 对脑血管造影的重视有关，NASCET 试验完全受益于他团队脑血管造影实验室所建立的一致的可重复性的颈动脉狭窄定量标准。

Barnett 曾考虑趁热打铁，比较一下颈动脉内膜剥脱术与颈动脉支架的疗效，但是没有拿到美国国立卫生研究院的资助。

三大临床试验，起伏曲折，争议不断，改变了卒中世界。

想起黄景仁（1749-1783）的《绮怀》：

"几回花下坐吹箫，银汉红墙入望遥。

似此星辰非昨夜，为谁风露立中宵。

缠绵思尽抽残茧，宛转心伤剥后蕉。

三五年时三五月，可怜杯酒不曾消"。

首都医科大学宣武医院神外的焦力群（上图）教授评论说，Barnett 是一个矛盾的角色，既奇怪为什么他要用颅内-外动脉搭桥去 "治疗" 卒中，又崇拜他设计完成颈动脉内膜剥脱术 "预防" 卒中。

一个临床试验的失败不见得是这个治疗方法错了，可能是我们做得不够好，这个不够好也许来源于参与试验的医生技术，也许来源于试验的设计。

焦教授回顾说，在过去的5-8年间，他的团队完成了两个随机对照研究 - “症状性颅内动脉严重狭窄的支架治疗临床试验 - China Angioplasty & Stenting for Symptomatic Intracranial Severe Stenosis - CASSISS”  和 “颅内-外动脉搭桥手术治疗颈动脉和大脑中动脉闭塞的临床试验 - The Carotid and Middle Cerebral Artery Occlusion Surgery Study - CMOSS”，诸多艰辛，理解了 Barnett 的辛苦是难以想象的。结果怎么样？目前还不知道，还在等待随访期之后的数据库解锁。

上帝没有区分内科和外科，为什么我们要执着于此？剥脱，搭桥，支架，复合手术，其实远没有达到理想的境界。我们在探索的路上，是我们存在的价值；用什么姿态行走，是我们的选择。

焦教授指出，作为外科医生应该精进的不仅仅是技术，还有临床科学思维，就像 William Powers 所说，“病理生理设想是正确的，但治疗与疾病本身一样糟糕 - The Pathophysiological Hypothesis was Correct。But the Cure was as Bad as the Disease”。

我们对卒中病理生理的设想真的正确？

因为 Barnett 的影响，加拿大安大略省的 “伦敦和汉密尔顿 - London-Hamilton” 地区在1970-1990年成了世界卒中研究中心，神经内科包括了后来的卒中杂志主编 Vladimir Hachinski（上图），神经外科尤其是 Charles Drake 以及神经介入组成一个强大的团队。

我1992-1993年在 “汉密尔顿 - Hamilton” McMaster 大学做博士后时，也去过安静的伦敦小城，可惜当时我只研究蛛网膜下腔出血，没有研究脑缺血，所以也没有去拜访 Barnett。

1986年 Barnett 筹款建立了独立于大学和医院的 Robarts 研究所（以曾经多次得了卒中的安大略省长 John Robarts（1917-1982）命名），并做为所长，直到1995年退休。

在90年代当美国纽约的犹太宗教领袖 Lubavitcher Rebbe（1902-1995）得了卒中后，为了把 Barnett 快速从新泽西州的普林斯顿送入纽约去诊治 Rebbe，警察甚至为 Barnett 的专车关闭了进入纽约市拥挤的 “林肯地下通道 - Lincoln Tunnel”。

几个月后 Rebbe（上图）的家人在曼哈顿医院 Rebbe 病房的窗户下举行婚礼，Barnett 和纽约市长 Rudy Guiliani 是当天唯一的两位不用穿黑礼服带浅顶软呢帽的贵宾。

Barnett 对卒中的贡献得到世界各地学者的承认，获得英国牛津，瑞典 Karolinska 和加拿大的多项荣誉称号。

值得一提的是2012年6月 Barnett 的两个儿子把90岁只能坐在轮椅里的他送到英国牛津大学去接受荣誉科学学位，同时在场的是缅甸的 “昂山素季 - Aung San Suu Kyi（1991年获诺贝尔和平奖）”。

Barnett 告诉昂山素季说他把四个人称为英雄，一是印度的 “甘的 - Mahatma Ghandi”，二是美国黑人 “马丁路德金 - Martin Luther King”，三是南非的黑人 “曼德拉 - Nelson Mandela”，四就是缅甸的昂山素季。

但是 Barnett 可能没有预料到人的本性大概是多样的，人一掌权面目就变了，不仅是曼德拉掌权后饱受争议，现在的昂山素季（上图左边红袍的是昂山素季，Barnett 坐在轮椅上，右边是 Barnett 的两个儿子）也因为屠杀国内少数民族，受到国际社会的谴责。

不在其位，不 “知” 其政。

看来民主与专制是 “随机” 互换的，就是科学大师也有看不清未来的时候。

“等闲变却故人心，却道故人心易变”。

估计阿司匹林和颈动脉内膜剥脱术也不能预防专制。

相反，昂山素季对 Barnett 的回答更准确：“你（Barnett）所做出预防卒中的事业远比我们四位反对专制政权更重要，因为你所做的是千秋万代，造福人类 - This is far more Important than our Transitory Contributions; your Contribution will last down the Ages and will help all of Man- and Womankind”。

据说在授奖仪式上，昂山素季做了反抗缅甸专制政权的讲话，引起掌声雷动。Barnett（上图）居然从轮椅上站了起来，大声鼓掌。

科学是起伏周折正负摆动的，政治更是。

Barnett 的另一个贡献是在1982-1986年成为 “卒中 - Stroke” 杂志的主编，因此，临床随机试验研究成为卒中杂志上的重要文章。

Barnett 在1985年获得了加拿大的 Companion of the Order of Canada（类似英国的皇家爵位）称号。在1995年 Barnett 被选入 “加拿大医学名人榜 - Canadian Medical Hall of Fame”。

Barnett 死后，“加拿大心脏和卒中基金会 - Heart and Stroke Foundation of Canada（上图）” 成立了以 Barnett 命名的青年研究奖学金。

Barnett 发表了几百篇文章，他与 Charles Drake 一起出版了精典卒中教科书，“卒中：病理生理，诊断和治疗 - Stroke: Pathophysiology, Diagnosis and Management”。

Barnett（上图）退休后成了自然保护主义人士，回到他童年的梦想，保护大自然和鸟类。他的新家座落在安大略广阔的草地，湖泊和森林之中。

后人对 Barnett 的评价是 “好奇无止境，循证有痴心 - Boundless Curiosity and Desire for Evidence-Based Knowledge”，Barnett 的努力推动了神经科学的发展，他也成为 “神经科学的形象大使 - Icon in Neuroscience”。

近来有新的研究发现阿司匹林虽然减少了缺血性卒中的发病率，但是同时增加了脑出血的发病率，似乎相互抵消，得不偿失。

经管如此 Barnett 的贡献是无量的，尤其是对卒中的预防使用了正确的临床随机试验方法。

其实 Barnett 的最大贡献应该是培训了许多青年医生，这些弟子们不仅继续了 Barnett 的研究，其中许多人去了其他地方，成为多地神经科学的领袖。

"天下桃李，悉在公门"。

"星星之火，可以燎原"。

其中在1983年一个英国医学毕业生 Alastair Buchan（上图）决定进入神经内科培训时看到了 Barnett 编辑的一个卒中专辑，Buchan 立即被 Barnett “卒中可以预防” 的设想吸引住了，于是 Buchan 来到加拿大从师于 Barnett。

三十年后 Buchan 在 Barnett 葬礼上的颂词是 “Barnett 把卒中变成可预防性疾病 - Turned Stroke into Something that Doctors can Prevent”。

Buchan 对 Barnett 的第二个评价是 Barnett 基本上是个临床医生，他是干了25年临床工作之后才开始学做卒中科研的。

1950年 Barnett 在英国进修时与 John Walton 也成为生死之交（另一个是 Drake）。Walton 在2012年授予了 Barnett 牛津大学的荣誉科学学位证书。据说 Walton 和 Barnett 在2012年讲好俩人谁后死就要出席先死人的葬礼并读颂词。

结果 Walton 在2016年4月去世，Barnett 因为身体原因未能出席 Walton 的葬礼，2016年10月20日 Barnett 在加拿大多伦多过世。

想起徐志摩（1897-1931）的《再别康桥》：

“轻轻地我走了，正如我轻轻的来，挥一挥手，不带走一片云彩”。

美国 Emory 大学的卒中大师魏玲（上图）教授认为，Barnett 的一生是伟大的，也是坎坷的，他谱写了卒中研究的重要篇章，而其中里程碑式的将卒中变成可预防疾病的理念对世人的影响深远。

Barnett 预防卒中的理念与中国2000多年前的《黄帝内经》中所言 “是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎”，如出一辙。

魏教授说 Barnett 和 Drake 一起建立的联合临床神经科学学科将资源整合，利于卒中的综合诊治，应该引起中国同道们的思考。如同宣武神外焦力群教授所言 “上帝没有区分内科和外科，为什么我们要执着于此？” 

魏教授期待未来像 Barnett 这样的大师在中国如雨后春笋般应运而生，在挑战卒中的领域中不断前行。

送给一生热爱大自然，热爱医学，大胆改革临床试验研究方法，引导卒中研究进入科学时代的 Barnett（上图）一首唐人杜牧（803-852）的《山行》：

"远上寒山石径斜，白云生处有人家。

停车坐爱枫林晚，霜叶红于二月花"。