2022年，“5种新技术”让肿瘤根治性疗法成为可能 | 液体活检、基因编辑等在列！
技术的革新催生出靶向治疗、免疫疗法等癌症新疗法，让部分癌症逐渐成为可以控制的疾病。
然而，这还远远不够。随着日益增长的癌症发病率，有限的医疗预算与巨额的肿瘤治疗开支是一个矛盾点，寻求肿瘤治疗的新技术成为解决这一问题的关键。
不过，恰恰是这种高昂的治疗成本，也成为了肿瘤治疗方法变革的驱动因素之一，下面五种新技术为肿瘤根治性疗法成为可能。
肿瘤疫苗
癌症疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。美国NIH将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内免疫系统的能力来控制感染和抵御疾病。根据定义，肿瘤疫苗可以分为两大类：
一是预防型疫苗，原理类似小儿麻痹症疫苗，主要用于健康群体的预防；
二是治疗型疫苗，可以通过强化患者的免疫系统来抵抗肿瘤，直接对抗肿瘤细胞。
试想一个场景：
患者1：基因测序发现他的A/B/C三个基因有突变，科学家根据A/B/C设计疫苗；
患者2：基因测序发现他的D/E/F三个基因有突变，科学家根据D/E/F设计疫苗；
患者3：基因测序发现他的G/H/I三个基因有突变，科学家根据G/H/I设计疫苗。
然后，临床医生将这些疫苗分别打到三位患者体内，“因地制宜”的激发他们的免疫系统，进而识别并杀死肿瘤细胞。
这种方法的重要基础是基因测序技术的发展，通过对肿瘤组织进行测序，找到突变基因，并通过一系列复杂的计算，锁定最容易引发免疫反应的“候选靶点”，然后再设计疫苗进行治疗。
目前，FDA批准的肿瘤疫苗有宫颈癌（HPV）疫苗、前列腺癌疫苗、非小细胞肺癌疫苗、肝门肿瘤疫苗等。据不完全统计，美国目前已有20多个肿瘤疫苗正处于3期临床研究。
由于不同患者的癌细胞基因突变有差异，产生的特异性抗原各有不同。在此基础上定制个体化疫苗，可以更好的实现精准医疗。
随着生产技术的革新，癌症疫苗有望真正成为一类变革癌症治疗格局的个体化疗法。目前，个体化癌症疫苗的种类较多，类型包括病毒载体、长多肽、改造细菌、RNA、DNA质粒，以及载有抗原的树突状细胞等。
与此同时，越来越多的企业开始布局这一领域。
溶瘤病毒
溶瘤病毒是一类能选择性感染肿瘤细胞并在其中无限复制、裂解、杀死肿瘤细胞并释放出子代病毒颗粒，进一步感染周围肿瘤细胞的病毒。
从机理上看，它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激机体免疫反应，增强抗肿瘤效果。
溶瘤病毒疗法作为一种肿瘤的新型治疗方法，与其他治疗方法相比具有复制高效、杀伤效果优良和毒副作用小等优点。
2017年9月，《Cell》杂志发表的一篇论文显示，溶瘤病毒药物T-VEC和PD-1抗体药物（帕博利珠单抗）联合对黑色素瘤进行治疗，结果肿瘤缓解率高达62%，其中33%为完全缓解，这一结果大大鼓舞了人们对溶瘤病毒联合疗法的信心。
2021年2月，《Oncolytics Biotech》发布溶瘤病毒产品Pelareorep联合CAR-T细胞治疗实体瘤的临床前研究数据。结果表明，在小鼠实体瘤模型中，装载Pelareorep的CAR-T细胞极大地改善其持久性和功效。
2021年6月，柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》发表的一篇临床试验论文显示，通过溶瘤病毒治疗，12名恶性胶质瘤患者的平均无进展生存期为9.1个月，总生存期为18.4个月。
在研项目中，除了单独使用外，溶瘤病毒在与化疗药物、免疫检查点抑制剂的联用中也表现出了良好的治疗效果。
目前已有多款药物获批上市，如2015年，FDA批准了一种遗传工程病毒talimogene laherparepvec（T-VEC）治疗晚期黑色素瘤。
另外几款针对腺病毒、牛痘病毒、单纯孢疹病毒、逆转录病毒载体等的溶瘤病毒产品已在临床3期阶段，预计不久将会迎来一系列产品上市。
此前，BMS与Psioxus Therapeutics达成癌症溶瘤病毒疗法合作协议，默沙东以3.94亿美元收购Viralytics等，这些交易背后是大型制药企业对于溶瘤病毒的深度布局。毫无疑问，溶瘤病毒的前方充满机遇。
液体活检
针对癌症的液体活检（liquid biopsy）技术近年来被用于指导对癌症患者的个体化医疗。理论上，液体活检能够以非侵入性的方式，准确迅速的确定患者携带肿瘤的分子特征，从而指导医生选择更有效的抗癌疗法。
一方面它可以延长患者的寿命，另一方面，它可以帮助医生和患者避免使用疗效不佳的昂贵疗法，从而降低治疗成本。
液体活检技术应用的关键在于靶标类型选择。一般而言，液体活检的肿瘤来源生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸（miRNA）等，不同靶标类型具有不同的检测特点。
CTCs 和 ctDNA 的研究较为成熟，ctDNA 更具优势。目前，已有194项液体活检技术及相关应用在美国临床试验注册平台注册使用，所使用的生物标志物均为CTCs和cfDNA/ctDNA。
液体活检在肿瘤学方面的应用日益增多。不断有科学家探索液态活检在胰腺癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等不同癌症中的应用价值。与此同时，利用机器深度学习的方法，以更高的灵敏度和特异性去探测循环肿瘤细胞，一定程度上也为液态活检在肿瘤治疗中助力。未来，这项技术有望推广到更广泛的疾病领域。
基因编辑技术
自从南方科技大学副教授贺建奎宣布“基因编辑婴儿”诞生以来，基因编辑的概念已被公众所熟知。
基因编辑技术能够让人类对特定DNA片段进行敲除或加入，目前最流行的就是CRISPR-Cas9技术。这项技术使得人类可以通过基因编辑调整免疫系统，甚至可以让身体发生特定变化。比如利用基因编辑修改CCR5或CXCR4的基因，使得HIV找不到对应的受体，从而无法对人体CD4+T细胞发动进攻。
尽管基因编辑应用于胚胎的做法受到了社会的强烈谴责，大家的共识是CRISPR-Cas9不应在当下用于人类生殖系的编辑，但这并不影响这项技术在医学研究中的应用。
根据《科学》杂志，CRISPR-Cas技术提供了一种修改、调控和观察基因组的便捷、而且具备很强适应性的工具，这项技术的多样性、模块性和高效性正在掀起一场生物技术革命。
根据ClinicalTrials上的登记情况，一项TALEN和CRISPR/Cas9治疗HPV相关恶性肿瘤的临床研究正在进行。
此外，CRISPR用于HIV感染的血液系统恶性肿瘤、多种间皮素阳性实体瘤、转移性胃肠道上皮癌等不同癌肿的临床研究共计有20余项。
去年1月，Vertex公司与德国默克达成合作，Vertex获得两款DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂以及一款临床前化合物的研发许可，在基因编辑领域用于治疗6种特定遗传病适应症。此前，该公司先后与专注于基因编辑疗法开发的CRISPR Therapeutics公司和张锋博士创建的Arbor Biotechnologies达成合作协议。
基因编辑技术在中国也得到了快速发展。去年，博雅辑因在广州启用基因编辑治疗基地，并计划在今年将首个基因编辑技术治疗β-地中海贫血的产品ET-01推上临床。
3D打印技术
3D打印技术在医疗器械中的应用并不陌生。这种医疗器械更符合个人的自然身体结构，能够更容易被身体接受，同时提高患者的舒适度和器械的功能表现。目前，3D打印最显著的应用包括外假肢、头部/骨科移植体、个体化气道支架等领域。
2014年，中美两国的研究人员合作开展了一个科研项目，以纤维蛋白做支架，外面包裹上一层宫颈癌细胞，进而用3D打印技术造出一个仿生肿瘤。此后，通过3D打印肿瘤帮助患者诊断和治疗的研究越来越多见。3D打印肿瘤可以提供一个更逼真的研究环境，用以测试各种类型的抗癌药物，并让研究人员更为直观地看到药效。
特拉维夫大学（Tel Aviv University，TAU）的研究人员用3D打印机打印出了一个完整的活体胶质母细胞瘤（Glioblastoma）。这个打印出的肿瘤包含一个复杂的类似血管的样管系统，血细胞和药物可以灌注其中并流动，实现了对肿瘤的真实模拟。
2021年8月18日，发表于《Science Advances》期刊上，研究论文名为“Microengineered perfusable 3D-bioprinted glioblastoma model for in vivo mimicry of tumor microenvironment ”。
在成功打印3D肿瘤后，Satchi-Fainaro教授和她的同事证明了，与在培养皿上生长出的癌细胞不同，3D生物打印模型具有快速、可靠且可重复地为特定病人预测最合适的治疗方法的潜力。
这种创新方法还将以比现在快得多的速度促进新药开发和新药靶点发现，将促进对患者的个性化医疗。
可以预测，如果这项技术能够应用到人类身上，那么治愈癌症也将不会太遥远。
····
攻克癌症，是当下医疗共同的难题。
随着新技术、新产品的出现，在不久的将来，癌症必将被战胜！
推荐阅读：
1.国家药监局报告：中国创新药发展趋势《Nature Reviews Drug Discovery》（IF=84.694）
2.2022年全球医药创新、医药发明排行榜：阿斯利康、辉瑞分别位居榜首！中国仅百济神州上榜
3.2021年全球顶级药企TOP10：辉瑞重回巅峰，默沙东K药大丰收！
11.2021年全球顶级医疗TOP10出炉：美敦力问鼎，艾伯维挤进第二！
12.心血管四巨头2021年财报：美敦力继续问鼎，爱德华瓣膜独领风骚！