WeChat ID freesvc Intro Free Service, Free Style, Free Startup, Free Spirit. 峰瑞资本推出了一个新栏目——「X实验室」。 X 是一个占位符，一个空缺的变量，等待你的想法和创意。峰瑞资本试图传承传统实验室精神。谷歌成立 X 实验室并开展登月计划时，拉里·佩奇曾这样表达初心：“我们非常认真地想让世界变得更美好 。” 如同制造首颗原子弹的 “曼哈顿计划” ，又如同 AT&T 等企业的研发中心。比起短期利益，这里更关注尖端技术及其长期价值。 在这里，峰瑞资本与你一起，大胆想、大胆做。 有时，远大的梦想来自于至微的突破，微小到足以穿梭于人体血液循环。 4 月 20 日，中国第一艘货运飞船 “天舟一号” 从海南文昌火箭发射基地发射升空。飞船旅客中，有一团神秘的微生物：由蓝晶微生物和清华大学陈国强教授团队合作研制的 PHA 产品。它可以改善宇航员和老年人的骨质疏松问题。 第一期「X实验室」走进蓝晶微生物正在打造的合成生物学技术平台。从这里走出的产品，将在不远的将来影响你的生活，从抗骨质疏松药物到保湿面膜、塑料积木玩具，以及农田中覆盖的地膜。 「X实验室」值班研究员 李腾 蓝晶微生物  CEO li 魏岱旭蓝晶微生物  应用研发首席科学家 以下访谈内容由峰瑞资本（FreeS Fund）综合整理。 / 01 /  星际移民前，首先需要预防骨质疏松 ▌站不稳的宇航员 美国航天局宇航员斯考特·凯利曾在国际空间站中进行过一场超级直播。从 2015 年 3 月 27 日起的 340 天里，他每天都会通过社交平台与地球上的人们互动，包括拍摄地球照片、展示空间实验等。 斯考特时常展示他锻炼身体时的照片。为了抵抗失重环境对于肌肉的影响，他不断训练，增强肌肉力量。但对于骨骼状况，他却无能为力。太空中，人体骨骼负荷明显减少，长期的空间飞行容易造成骨质疏松，极易发生骨折。在回到地面后的一段时间内，斯考特都无法站立。 通过大量前期研究，我们发现 “3-羟基丁酸” （简称 3HB ）对预防骨质疏松效果显著。我们模拟失重条件饲养小鼠，发现饲料中添加了 3HB 的小鼠，骨质疏松现象得到了改善。 不过，地面条件下，研发成果的应用有一定限制。 3HB 能否成为抗太空骨质疏松的全新候选药物，还需通过太空实验来检验。所以，这次我们在 “天舟一号” 中建造了一个微型骨骼细胞培养室，将 3HB 注入培养室中，通过荧光显微技术观察骨骼细胞行为，在真实的失重条件下检测效果。 在 “天舟一号” 升空前数月，我们就来到了海南文昌火箭发射基地进行相关准备。首先，我们需要确保细胞在培养室中的生长状态，能够与在地面实验室中的生长状态一致。我们不断地进行对照实验，观察不同条件下 3HB 和成骨细胞的相互作用，直至选出表现最佳的一组。此外，为了达到国家科研项目审核要求，我们也会详细记录实验进展，文字材料目前已写了 1000 多页。 ▲ 通过开放式发酵，微生物将可用于生产可降解塑料 这次在太空进行生命科学实验，成果不仅能够应用到治疗骨质疏松领域，还能够应用到心脏、肝脏等疾病的治疗，以及器官移植等方面。现在，从微小的细胞层面，我们迈出一小步。未来，或许能够在延长人类寿命、太空驻留、甚至星际移民等方向上迈出一大步。 ▌一家创业公司的抗衰老雄心 我们正在开发借助合成生物学和生物制造技术高效制备高纯度 3HB 的方法。 3HB 是一种很有意思的小分子。通过初步实验，我们发现它似乎能够缓解人体衰老带来的很多问题。不仅仅是骨质疏松，它对阿尔兹海默症和帕金森症，都能够起到不同程度的缓解作用。它作为能量供体，能够修复缺氧对脑细胞造成的不可逆损伤。未来，在药品、保健品、食品添加剂等众多领域， 3HB 都将有广泛应用空间。 3HB 其实是聚羟基脂肪酸酯 （简称 PHA ）的一类衍生物。而关于 PHA 的研究可以追溯到 1926 年。当时，一位名为 Lemoigne 的法国人在巨大芽孢杆菌中发现了一种后来被命名为 “ 聚3-羟基丁酸（简称 PHB，是 PHA 家族中的一员）” 的天然高分子。 在多年实验研究基础上， 2015 年 3 月时，我们成立了蓝晶微生物，英文名叫是 BluePHA。 Blue 的含义是蓝水生物技术，PHA 就是我们研发的材料的名称。我们对自己的定位是一家合成生物学公司，以新技术降低 PHA 生产成本。 当时，我们分析认为，要想系统性降低这种生物材料的成本，就要找到一种非常特殊的微生物作为原料，它必须能够在高盐高碱的环境中生长。由于土壤中蕴含着丰富的微生物，其中至少有 30% 可以用于合成 PHA ，我们就开始在全国各地的盐碱地中挖土寻找符合标准的新材料。最终，在新疆吐鲁番一处名为艾丁湖的盐湖岸边，我们找到了。 ▲ 寻找能在高盐高碱环境中生长的微生物 如果切分 PHA 产业链，有了新材料后，从技术创新出发，到最终产品成型，还有一条漫长的道路。我们想要做的是把握住前端技术创新，做生物制造的技术引擎，小规模生产原材料，产业链的后端则会和其他公司合作完成。 / 02 /  你的健康和美貌，由 PHA 来承包 ▌PHA 的主链结构，就像一块披萨面饼  虽然 PHA 的存在场所是一个个小小的细菌，但它能够广泛应用于我们生活的世界。不夸张的说，未来，它可能无时无刻不在你我左右。 我们身边充满塑料制品。家用电器、电脑配件、建筑材料、体育设施、包装材料、医疗器械和各种纤维中，塑料都是不可或缺的材料。传统的塑料来源于石油。石油提炼单体，例如乙烯，聚合后就会成为聚乙烯，在塑料品类中最为常见。 当我们还在得意于石化工业和石化塑料带来的便利时，越来越多的环境问题开始凸显出来。这主要是由于，石化塑料降解极慢，需要至少 300-500 年的时间，有些甚至无法降解。 1909 年，酚醛塑料出现，这是第一种人工合成塑料。从那时算起，至今石化塑料也不过百余年历史。这意味着，如果那块塑料没有被烧掉的话，它现在还存在于世界的某个角落中。而塑料造成的白色污染，已经从陆地向海洋蔓延，危害着人类和其他动物的健康。 ▲ 相较于传统塑料，PHA 生物材料可被生物降解，避免环境污染 生物材料可以解决这个问题。我们利用微生物，生产性能很像塑料的聚合物，这些聚合物可以自发降解。可以这样理解： PHA 是微生物的食物之一，当 PHA 被丢弃后，微生物可以将其一点点吃掉，最终转化为碳源和能量。 目前，仅仅是被报道过的 PHA 单体，就有超过 150 种。理论上，只要主链结构统一，通过变换不同的单体支链，我们就可以得到成千上万种 PHA 材料。打个比方，PHA 的主链结构就如同一个巨大的披萨面饼，而不同的支链就好比面饼上的不同配菜，例如火腿、青椒、洋葱等，不同配菜可以组合出不同口味的披萨。 因此， PHA 的发挥空间不仅局限于工业、生物医药领域，它还可以在材料、生物能源、食品添加剂等各类产业发挥作用，成倍地提升这些产业的效率。 ▌ 从覆盖土豆、西红柿种子的地膜开始 冬天，农民需要用地膜来覆盖种子，保温保水。现在大家见到的农用地膜，大多是传统的聚乙烯材料制成的。它无法完全降解，反而会崩解成一些肉眼不可见的小颗粒，落在土壤里无法回收，导致土壤减产。 巴斯夫集团现在在做可降解的农用地膜，他们使用的是石油基的可降解材料。我们在和他们谈合作，制作 PHA 生物基的可降解材料。这种农用地膜，用完之后把它翻到土里，很快就会被微生物吃掉了。微生物也会很高兴，因为它们吃了这些材料后能够繁殖地更快，让土壤更肥沃。 ▌ 你身体里的友好 “新邻居” 通过提取过滤和纯化，除去细菌碎片、有毒溶解物和热原成分（如内毒素），我们可以得到医用级的 PHA 材料。这些材料可加工成膜、纤维、管、三维支架、微球等不同形态，应用到骨组织工程、人工心脏瓣膜、血管组织工程、软管组织工程、神经导管组织工程、肌肉组织工程、食管组织工程、皮肤组织工程等多种领域。 这涉及到 PHA 的另一大特性——生物相容性。  PHA 材料植入人体后，不会引发严重的排异反应，能够与人体自身组织和平相处。我们可以把原来的人体组织比作原来的居民街区，植入的新材料是街区里新搬来的邻居。这些邻居见到你会面露微笑，和你互帮互助，不会天天吵架。 现在，已经有人将 PHA 材料制作的支架植入兔腿骨和小型猪的前颅底缺损处，发现这些材料能够促进新骨的生成，人工支架和周围组织生物相容性良好，在体内修复过程中没有出现严重的炎症反应。 此外，我们还可以想象它在美容、减肥等等方面的应用。今后，女孩子想减肥，不必通过节食等残酷的方法，微生物就可以办到了。人类的肥胖，很大程度上是肠道微生物决定的歌，我们可以让微生物在倡导里发挥更好的作用。 / 03 /  修改微生物 DNA，直至成为你想要的模样 ▌特殊 “程序员” ：给微生物做编程 在《生活大爆炸》中，提起生物学，Sheldon Cooper 说，这是个黏黏糊糊的学科，很多事情说不清道不明，很复杂。 其实，与大多数人的直观感受相反，虽然微生物在研究领域仍存在很多只是空白，但在一定程度上已经可以解析、可以控制了。基于生物学的制造技术渗透到了现代工业文明的每一个角落。 比如，饲料、药物和食品所使用的氨基酸，基本上都是由大肠杆菌、酵母菌和谷氨酸棒状杆菌这三类经基因改造过的微生物生产的。在比如，在中国，三分之一的药物由化工生产，三分之一的药物是中药，剩下的三分之一就是生物药物，基本都由微生物生产。 所以，生物科学可以看做是一种制造技术：微生物细胞就像一座座微型工厂，将原料加工成我们需要的模样。 这种制造技术与传统制造业的区别在于： 微生物会高自动化地生长繁殖 在遭遇环境压力时，微生物会自我修复回复到初始状态 微生物可以以每半小时一代的速度快速自我复制 微生物工厂的规模很小，一般为 0.5 到 5 微米，在这个规模内，我们可以很容易地控制输入输出 合成生物学是个很新的学科。从2006年开始，学术界才认为是个成型的学科。它做的就是在给这一座座小工厂做编程，这种编程不是写代码，而是在物理层面修改 DNA ，直至生产出你需要的产品。 总的来说，合成生物学是对微生物进行深度改造的底层技术。 现在，合成生物学比较成功的模式是对生物材料进行抽象化，精炼生物大分子，去掉不想要的，保留想要的，得到元件。然后，再自下而上地把这些元件组装成能够执行较复杂任务的功能模块。最后，再把模块组装成系统。这个过程可以类比为制作一台收音机。你需要把很多元件组合在电路上，才能得到想要的功能。 ▌火爆硅谷后，合成生物学的路还很长 最近，合成生物学在硅谷特别火。 3 月 13 日，国际顶尖的合成生物学社区 SynBioBeta 联盟发布了这个领域的年度投资报告。报告显示， 2016 年，合成生物学的产业投资额超过了 10 亿美元。新的合成生物学公司不断成立，目前行业内已有 410 多家公司，涉及生物材料、基因工程、组织工程、自动化等方向。 最成功的两家公司是 Ginkgo Bioworks 和 Zymergen 。前者做香水。香水的主要成分就是各种各样气味的小分子，这些小分子作用于鼻黏膜里的感受器，让你觉得很香。 Ginkgo Bioworks 就是利用合成生物学，创造很多本不存在的全新香味。后者主要是做微生物大数据。 ▲ 从工业到农业、医药，PHA 可在多个领域展开应用 在国内，合成生物学产业相对还没有那么发达。中科院微生物所的陶勇老师曾把科技创新分为四个阶段，从头到尾分别是：基础科研、应用技术研发、技术产品化和产品市场化。如果用这四个阶段来衡量，合成生物学对应的就是中间两个阶段——应用技术开发和技术产品化。从技术开发和技术产品化角度，合成生物学还有很长的路要走，也充满想象空间。 峰瑞资本在深科技领域投资平台性技术，最注重考察三个方面：一是平台技术应用前景，二是团队能否快速找到好的应用方向，三是团队创新能力和推进产业化能力。 蓝晶微生物在以上几个方面都比较优秀。 合成生物学是一项用人工合成的基因调控微生物或细胞，使其完成特定任务或实现特定功能的技术。这是一个基于万亿元市场的生物经济平台性技术，可被应用于生物制造（发酵工程）、制药、医疗、农业、环保等。 在美国，近年来随着基金测序、合成以及基因修改（CRISPR）等技术的不断发展，合成生物学领域的公司得以爆发，多家公司即将上市。 Zmergen，Ginkgo Bioworks，Editas 等公司获得的单轮投资金额都接近或超过 1 亿美元。在中国，合成生物学已被列为我国 “ 十三五 ” 计划重点研发和产业化方向，该领域的企业也不断涌现。 蓝晶微生物选择利用合成生物学 “蓝水技术” 生产 PHA 作为一个发力方向。 PHA 及其前体可用于生产药物、可降解塑料原料、添加剂，养殖饲料中替代抗生素等。 团队方面，蓝晶微生物由清华大学陈国强教授带队，他在 PHA 领域有十几年的研发和产业化的积累，在产业界声誉极高。此外，团队还拥有清华、北大、中科大、北师大等 iGEM （国际遗传工程机器大赛）团队的队长加盟或支援，是一支合成生物学创新方面的全明星团队。团队很快突破了中试生产，并同时在多个应用方向中迅速产生收入。在培养中国合成生物学人才、推进用工程思路解决生物问题等方面，他们都怀有雄心壮志。 合成生物学技术不仅能对微生物的基因进行修改，还可应用在高级别的生物体上。未来，在牛、猪的育种，细胞药和细胞产药等方面，该项技术都有无比广阔的前景。 蓝晶微生物是我们在合成生物学领域投资的第一家公司，也为我们布局美国和中国合成生物学公司提供了产业和人才的入口。 峰瑞资本早期项目负责人 马睿 投资方向：环境产业、新能源、生物科技 邮箱：marui@freesvc.com （本文为峰瑞资本原创，欢迎转发至朋友圈。如需转载，请回复 “转载” 了解转载规则，并联系峰小瑞［ID：freesfund］） ▲ 一个少年黑客的人生漏洞编年史 ▲ 十二年前，我举着铁锹在操场边研究无人机 ▲峰瑞研究报告（五）：收集了那么多健康医疗数据，离过好这一生还有多远？ Reward 长按二维码向我转账 受苹果公司新规定影响，微信 iOS 版的赞赏功能被关闭，可通过二维码转账支持公众号。 Scan QR Code via WeChat to follow Official Account