Angew. Chem. ：精准构筑的多肽自组装“多米诺骨牌”实现肿瘤免疫检查点活体识别与阻断

复杂体系中超分子结构的精确调控是分子自组装和活体分子识别领域的关键挑战。对于侧链性质丰富的多肽，人们在调控β-折叠组装行为方面已做了大量工作，可通过精确的分子设计实现组装体中β-折叠堆积程度，扭转角度等参数的调控。然而，目前仍难以建立β-折叠多肽组装体“结构-活性”之间的精细构效关系。尤其是在复杂的生物体中，如何通过合理分子设计实现多肽自组装与特异性识别之间的充分协同仍然存在严重挑战。

近日，北京理工大学王蔚芝课题组设计筛选了一系列可自组装成多米诺骨牌状结构的Bola型多肽分子，可通过调控β-折叠的倾斜角度在活体中逐步展示活性位点，继而识别免疫检查点PD-L1（程序性死亡配体）实现肿瘤免疫治疗。

首先，采用从头设计和“一珠一物”组合化学肽库微流控筛选的方法，得到了一条能特异性靶向免疫检查点PD-L1的Bola型多肽NQ30（NTGYFYGDQ）。通过对NQ30中部分残基的突变得到了极性不同的NQ0（NTAYFYADQ）和NQ40（NTKYFYEDQ）多肽。通过小角中子散射，原子力显微镜，XRD，分子动力学模拟等方法对多肽组装体结构进行了表征并对组装机理进行了解释。结果表明，在“排除体积效应”的作用下，不同多肽组装体中的β-折叠发生了0°，30°，40°的倾斜，类似于倒塌的多米诺骨牌，将部分残基侧链逐步展示在组装体的表面，在活体中实现对PD-L1中关键平面靶点（flat surface）的特异识别。其中，NQ40组装成的纳米管（NQ40nt）显示出对PD-L1较高的亲和力，在肿瘤微环境中可被诱导成纳米纤维（NQ40nf），表现出高效阻断PD-1/PD-L1相互作用的能力。该策略通过精细的结构设计，从全新的角度阐释了β-折叠多肽自组装与生物分子识别之间的关系，为获得具有特定活性的多肽组装体的设计提供了思路。

论文信息

Tailored Cross-β Assemblies to Establish the Peptides ‘Dominos’ for Anchoring the Undruggable Pharmacophores

Limin Zhang, Mengzhen Li, Minxuan Wang, Lingyun Li, Mingmei Guo, Yubin Ke, Peng Zhou, Weizhi Wang

北京理工大学化学与化工学院的博士研究生张黎民是论文的第一作者，王蔚芝研究员是通讯作者。中国散裂中子源在中小角中子散射（SANS）表征方面提供了支持。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202212527

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