NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2017.4版（5）
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目录
●肺癌的预防和筛查(PREV-1)
●临床表现和风险评估(DIAG-1)
●实性肺结节的随访（DIAG-2）
●亚实性肺结节的随访（DIAG-3）
●诊断评估原则（DIAG-A）
●初始评估和临床分期(NSCL-1)
●评估与治疗:
➤ I期(T1ab-2a，N0)，II期(T1ab-2ab，N1；T2b，N0)，IIB期(T3，N0)和IIIA期(T3，N1) (NSCL-2)
➤ IIB期(T3侵犯，N0)和IIIA期(T4外侵，N0-1；T3，N1) (NSCL-4)
➤ IIIA期(T1-3，N2)和分散的肺结节(IIB、IIIA、IV期) (NSCL-7)
➤肺多发癌(NSCL-10)
➤ IIIB期(T1-3，N3) (NSCL-11)
➤ IIIB期(T4，N2-3)和IV期(M1a): 胸腔或心包积液(NSCL-12)
➤IV期(M1b): 有限病灶(NSCL-13)
●根治性治疗完成后的监测(NSCL-15)
●复发和转移的治疗(NSCL-16)
●转移癌的全身治疗(NSCL-17)
●病理评估原则(NSCL-A)
●手术治疗原则(NSCL-B)
●放射治疗原则(NSCL-C)
●新辅助及辅助化疗方案(NSCL-D)
●同步化放疗方案(NSCL-E)
●晚期或转移性肿瘤的全身治疗(NSCL-F)
●癌症幸存者护理(NSCL-G)
●新出现的基因变异患者靶向药物(NSCL-H)
●分期(ST-1)
病理评估原则（NSCL-A）
病理学评估
●病理学评估的目的在于对肺癌组织学类型进行分类并确定所有AJCC1推荐的分期参数，包括肿瘤大小，侵反程度(胸膜和支气管)，足够的手术切缘，以及是否有淋巴结转移。此外，确定肿瘤的特定分子异常对于预测肿瘤对越来越多治疗靶点的敏感性或耐药性来说至关重要，它们主要是酪氨酸激酶抑制剂(TKl) (见本部分中的肺癌分子诊断研究)。
●世界卫生组织(WHO)肿瘤分类系统一直以来都在提供肺癌分类的基础，包括肺癌的组织学类型、临床特征、分期考虑、以及分子、基因和流行病学因素。
●病理学诊断报告应该包括WHO描述的肺癌组织学分类。在切除标本和小活检样本方面这种肿瘤亚型应使用最近出版的腺癌分类。强烈反对使用细支气管肺泡癌(BAC)的术语。
● 应避免把通用术语“非小细胞肺癌(NSCLC)”作为单一的诊断术语。在进行免疫组织化学(IHC)染色后小活检标本中的低分化癌中，可接受以下术语: “NSCLC倾向腺癌”或“NSCLC倾向鳞状细胞癌”。在所有NSCLC倾向腺癌中强烈推荐突变检测(例如表皮生长因子受体[EGFR])。• 大多数分子分析中可以接受福尔马林固定石蜡包埋肿瘤。• 强烈建议限制免疫组化研究在小组织标本中的应用，从而为分子研究保留关键的肿瘤组织，特别是病变处于晚期的患者。一个鳞状细胞癌标记物(如p63、P40)和一个腺癌标记物(如TTF-1、Napsin A)的有限组合足以应对多数诊断问题。
腺癌分类
● 原位腺癌(AIS；前称BAC): 结节≤3cm，鳞状生长，粘液、非粘液或粘液/非粘液混合型。
● 微浸润腺癌(MIA): 结节≤3cm，浸润≤5mm，鳞状生长，粘液、非粘液或粘液/粘液混合型。
● 浸润性腺癌，主要生长方式: 鳞屑状浸润>5mm、腺泡状、乳头状、微乳头状或实质伴有粘液。
●浸润性腺癌变异型: 粘液型、胶样型、胎儿型和肠型腺癌。
免疫组织化学染色
●强烈建议明智、合理使用IHC以保留组织用于分子检测。只有在评估所有的资料包括常规H&E组织学、临床表现、影像学检查及患者的病史之后才应该考虑使用IHC。
●虽然与外科切除标本相比，在小活检标本中看到的组织学亚型和免疫表型之间一致性总体较好，还是建议在尝试对材料有限的小活检标本或免疫表型模糊的病例进行分类时谨慎对待。
●IHC应被用于区分原发肺腺癌与下列肿瘤的区别: 鳞状细胞癌、大细胞癌、转移癌和恶性胸膜间皮瘤；以及用以确定神经内分泌分化是否存在。
●原发性肺腺癌
►在肿瘤原发部位尚不明确的患者中，建议适当的免疫组化染色组合以排除肺转移性癌。
►TTF-1是Nkx2基因家族中的一个包含同源结构域的核转录蛋白，在胚胎和成熟的肺组织及甲状腺上皮细胞中表达。TTF-1免疫反应性见于大多数(70%-100%)非粘液腺癌亚型的原发肺腺癌。13肺转移性腺癌除转移性甲状腺癌之外TTF-1几乎总是阴性的，在这种情况下，甲状腺球蛋白也是阳性。
►Napsin A(表达于正常II型肺细胞以及近端和远端肾小管中的一种天冬氨酸蛋白酶)似乎在> 80%肺腺癌中表达，可能是TTF-1的一个有用的辅助手段。
►TTF-1(或者Napsin A代替)和p63(或者P40代替)的组合可能在将先前NSCLC不明确型的小活检标本细分为腺癌或鳞状细胞癌来说非常有用。
●神经内分泌分化
►CD56、嗜铬素以及突触素用于鉴别神经内分泌肿瘤。
●恶性间皮瘤与肺腺癌
►肺腺癌与恶性间皮瘤（上皮型）的鉴别可以根据组织学与临床印象、影像检查的相互关系以及有限的免疫标记组合（如果需要的话）做出诊断。
◊◊对于间皮瘤相对敏感且特异的免疫标记包括Wilm's肿瘤基因（WT-1）、钙结合蛋白、D2-40、HMBE-1和细胞角蛋白5/6（在腺癌中阴性）。
◊◊在腺癌中免疫活性抗体包括CEA、B72.3、Ber-EP4、MOC31、CD15、紧密连接蛋白-4和TTF-1（在间皮瘤中阴性）。
肺癌的分子诊断研究
●EGFR和KRAS
►EGFR通常在上皮细胞中发现，往往在多种人类恶性肿瘤中过表达。表皮生长因子受体活化突变的存在是肺癌患者合理选择治疗的一个关键的生物学决定因素。
►EGFR突变—尤其是外显子19缺失和外显子21（L858R，L861）、外显子18（G719X，G719）和外显子20（S768I）突变—之间显著相关并且对EGFR-TKI敏感。
►外显子20插入突变可预测对酪氨酸激酶抑制剂临床可达到的耐药程度。
►不到1%的肺癌患者存在EGFR和KRAS基因叠加突变。
►KRAS突变与EGFR TKI原发耐药相关，因此，KRAS基因测序对于选择EGFR TKI治疗的候选患者可能是有用的。KRAS检测可识别出不会获益于进一步分子诊断检测的患者。
►腺癌EGFR突变的发生率西方患者是10%，而亚洲患者高达50%，在非吸烟者、女性以及非黏液癌中EGFR突变率更高。在非亚洲人、吸烟者和粘液腺癌中KRAS突变最常见。最常见的EGFR突变引起外显子21（L858R）第858个氨基酸的亮氨酸取代了精氨酸和外显子19帧缺失。突变在贴壁生长模式（原细支气管肺泡癌）的非黏液性肺腺癌和乳头状（和或微乳头状）肺腺癌中更常见。
►KRAS突变与对EGFR TKI治疗原发性耐药有关。获得性耐药与EGFR激酶域内的第二个位点突变（如T790M）、另一个激酶扩增（如MET）、非小细胞肺癌组织转化为小细胞肺癌以及上皮间质转化（EMT）有关。
●ALK
►间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是ALK和各伙伴基因之间的融合，包括棘皮动物微管结合蛋白4（EML4）。ALK融合已在非小细胞肺癌患者的一个亚组中识别出来，代表一个独特的非小细胞肺癌患者亚组，ALK抑制剂对其可能是一种非常有效的治疗策略。克唑替尼、色瑞替尼和阿雷替尼是FDA批准的用于治疗具有ALK基因重排（即ALK阳性）的转移性非小细胞肺癌患者的口服ALK抑制剂。
►ALK非小细胞肺癌最常出现在一个独特的非小细胞肺癌患者亚组中，同时具有许多临床特征的非小细胞肺癌患者可能存在EGFR突变。然而，大多数情况下，ALK重排和EGFR突变是互相排斥的。
►检测ALK肺癌目前的标准方法是荧光原位杂交（FISH）。ALK蛋白表达相应的抗体检测方法可用于快速筛查ALK重排的肺腺癌病例，并随后将FISH检测证实的选择。
●ROS-1
►尽管ROS1是一个独特的受体酪氨酸激酶，但是ROS1与ALK具有高度的同源性（在激酶结构域中约50%，在ATP结合位点中约75%）。
►ROS1阳性的非小细胞肺癌患者大多数对第一代ALK抑制剂克唑替尼应答；然而，某些其他ALK抑制剂如阿雷替尼对ROS1阳性的非小细胞肺癌似乎无效。
►1%–2%的非小细胞肺癌患者存在ROS1基因重排。与ALK重排检测相似，ROS1也用FISH检测。
●PD-L1
►免疫检查点抑制剂的靶点是程序性死亡受体1（PD-1）或其配体——程序性死亡配体1（PD-L1）。
►PD-1表达于T细胞，并调节外周组织中T细胞的活化。PD-1有两个配体，PD-L1（也称为B7-H1或CD274）和PD-L2（B7-DC或CD273）。这些配体表达于各种免疫效应细胞、抗原呈递细胞和肿瘤细胞。肿瘤细胞上的PD-L1配体与PD-1结合并激活，产生一系列的细胞间作用，引起T细胞失活并降低增殖。
►在非小细胞肺癌中治疗的重点是用抗PD-L1或PD-1的单克隆抗体阻断PD-1与肿瘤细胞和免疫效应细胞间其配体PD-L1的相互作用。
►抗PD-L1免疫组化可能是一个用于选择更可能对免疫检查点抑制剂应答的非小细胞肺癌患者的生物标志物，但是开发的各种疗法，每一种都使用不同的抗PD-L1 IHC检测，加剧了病理学家和肿瘤学家的担忧。
►PD-L1检测结果阳性的定义取决于使用的生物标记法。对于一线派姆单抗治疗，PD-L1表达水平≥50%为阳性检测结果。
手术治疗原则（NSCL-B）
评估
●应当由以肺癌外科手术为主要执业经验并且通过委员会认证的胸外科医生来进行可切除性判断、手术分期和肺切除。
●用于分期的CT和PET应为手术治疗评估前60天内所做。
● 手术切除是优先选择的局部治疗方式(其它方式包括射频消融、冷冻疗法和立体定向消融放疗)。每一位考虑行根治性局部治疗的患者在接受评估时，都应咨询胸部肿瘤外科医生的意见。高危患者考虑行立体定向消融放疗时，建议由包含肿瘤放射医生的多学科团队进行综合评估。
●在任何非急诊手术治疗前，应完成全面治疗计划的制订和必要的影像学检查。
● 胸外科医生应积极参加针对肺癌患者的多学科讨论和会议(如多学科综合治疗门诊和/或肿瘤委员会)。
●应对主动吸烟者提供咨询和戒烟支持（戒烟NCCN指南）。尽管主动吸烟者略微增加术后肺部并发症的发生率，但这不应视为禁止手术的一个危险因素。外科医生不应该单纯由于吸烟状态拒绝为患者手术，因为对于延长早期肺癌患者的生存期，手术占主导地位。
切除术
● 对于多数非小细胞肺癌患者，解剖性肺切除术为首选。
●亚肺叶切除术(肺段切除和楔形切除)应当达到肺实质切缘≥2cm或≥结节的大小。
● 亚肺叶切除术中在不显著增加手术风险的情况下还应对N1和N2淋巴结站进行取样活检，除非在技术上没有可行性。
●肺段切除术(首选)或者楔形切除术基于下列原因可适用于选定患者:
►可保留肺组织很少或者因其他重要合并症而不能接受肺叶切除术
►周围型结节（周围被定义为肺实质的外三分之一）≤2cm，并至少符合以下标准中的一项:
◊◊组织学类型为单纯原位腺癌
◊◊CT检查显示≥50%结节表现为毛玻璃样
◊◊影像学监测证实肿瘤倍增时间较长(≥400天)
●如患者无解剖学和手术方面的禁忌证，只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，电视辅助胸腔镜外科手术(VATS)或微创手术(包括机器人辅助方式)应得到重点考虑。
●在有丰富VATS经验的高流量医学中心里，在选定病人中行VATS肺叶切除可改善近期疗效(即减少疼痛、减少住院时间、功能恢复更快、并发症更少)且不降低癌症疗效。
●如解剖位置合适且能够做到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术(袖状切除术)优于全肺切除术。
●T3(侵犯)和T4局部外侵肿瘤需要整块切除受侵结构且切缘阴性。如果外科医生或中心不能确定是否可能完全切除，可考虑从高流量专科中心获得额外的手术意见。
切缘和淋巴结评估
●手术病理关系对于评估明显靠近或阳性切缘非常重要，因为这些并不表现为真正边界，或者可能并不真正代表局部复发风险的区域(如在行隆突下淋巴结清扫时的
纵膈内侧面或中间段支气管，或无胸膜与主动脉粘连表现时胸膜与主动脉相邻)。
●N1和N2淋巴结清扫和定位应作为肺癌切除术的常规组成——最少对3个N2站的淋巴结进行取样或行完全淋巴结清扫术。
●IIIA期(N2)患者在接受切除术时应行正规同侧纵隔淋巴结清扫术。
● 完全切除要求切缘阴性、全身淋巴结清扫或取样以及最上纵隔淋巴结阴性。只要有切缘受侵、不可切除阳性淋巴结或胸膜腔积液或心包积液阳性，即定义为切除不完全。完全切除称为R0，镜下阳性残留称为R1，肉眼可见肿瘤残留为R2。
●病理分期为II期或以上的患者应当转诊至肿瘤内科进行评估。
●IIIA期患者可考虑转诊至肿瘤放疗科。
手术在IIIA期(N2)非小细胞肺癌患者中的作用
手术在病理证明为N2期患者中的作用仍具有争议。有两项评估手术在这类人群中作用的随机研究，都没有显示手术有总生存益处。然而，这群患者是异质性的，专家组认为这些试验没有对伴随N2患者异质性而存在的差异以及手术在特定临床情况下的益处进行充分评估。
● 由于纵隔淋巴结转移对预后以及治疗决策的制定具有重要的影响，N2期疾病的诊断需要在治疗前严格由影像分期和有创分期共同决定。(NSCL-1，NSCL-2和NSCL-6)
●在肺切除手术中发现隐匿性N2阳性的患者应该按照既定方案行肺切除，并行正规纵隔淋巴结清扫。如果在VATS过程中发现N2疾病，外科医生可考虑中止手术，这样可以在手术前行诱导治疗；不过继续手术也是一种选择。
● 对N2淋巴结阳性的患者是否需要手术治疗应在进行任何治疗前由多学科小组决定，小组应包括委员会认证的、大部分执业时间从事胸外科肿瘤治疗的胸外科医生。
● N2淋巴结阳性的存在极大地增加了N3淋巴结阳性的可能。对纵膈淋巴结的病理学评估必须包括隆突下站以及对侧淋巴结。EBUS+1/-EUS为微创纵隔病理分期提供了其他的技术手段，是纵膈镜的补充。即使使用了这些方法，在确定最终方案前还需要对侵犯的站数进行足够的评估，对对侧淋巴结是否侵犯进行活检和记录。
手术在IIIA期(N2)非小细胞肺癌患者中的作用
●与首次纵隔镜相比，再次纵隔镜即便可行，在技术上也更困难，准确性也更低。一种可行的方法是在治疗前评估中使用EBUS (+/- EUS)，将纵隔镜保留至新辅助治疗后重新行淋巴结分期时使用。
● 患者单个淋巴结小于3cm可以考虑多学科治疗，包括手术。
● 诱导治疗后的再分期难以解读，但应该行CT+/-PET以排除疾病进展或转移灶在间歇期增大。
● 纵隔阴性的患者新辅助治疗后预后更佳。
●50%的NCCN成员机构已使用新辅助放化疗，另外50%使用新辅助化疗。考虑到放疗如术前未用则在术后也会使用，两种方法的总生存期似乎相似。接受新辅助放化疗的患者病理与更高完全缓解率以及更高纵隔淋巴结阴性率相关。 但其代价是急性毒性反应发生率更高，费用也增加。
● 当新辅助放化疗的使用剂量低于标准根治性治疗剂量时，应采取一切措施缩短放疗的外科评估之间的时间差，治疗间隔超过一周是不能接受的。
● 如果不能及时进行外科评估，则不应该使用新辅助放化疗策略。在个别患者中，在得到胸外科医生认可的情况下，另一个可选方案是在重新评估和考虑手术前完成根治性放化疗。如果外科医生或中心不能确定是否可能完全切除，可考虑从高流量专科中心获得额外的手术意见。这些操作也可能从在切除时对放射野中软组织瓣覆盖的额外考虑中受益。
● 一项大型多中心试验显示新辅助放化疗后肺切除的死亡率和并发症发生率令人无法接受。但单用新辅助化疗是否也是这个结果还不清楚。另外，很多研究小组都对这一协作组的研究结果提出疑问，他们的单机构研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。此外，并投有证据支持在可手术的IIIA期(N2)肿瘤的患者诱导方案加入放疗后疗效能够比诱导化疗更好。
NCCN在2010年向成员机构发放了一份关于他们如何治疗N2疾病的调查问卷。他们的反馈结果显示了在处理这一临床问题时的思路。
a)只有一个N2淋巴结站被一个小于3cm的淋巴结侵犯时将考虑手术治疗: (90. 5%)
b)超过一个N2淋巴结站受侵，只要没有淋巴结大于3cm，考虑手术治疗: (47. 6%)
c)在初始评估纵隔时使用EBUS (+/-EUS): (80%)
d)新辅助治疗后，对纵膈进行病理评估，以便在手术前做最后决定: (40. 5%)
e)当患者在初步评估后可能需要行全肺切除时，考虑新辅助治疗继以手术: (54. 8%)
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