NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2017.4版（6）
好消息：
鉴于众多肿瘤科同行提出对其他癌种指南中文版的需求，《指南解读》已经邀请来自天津肿瘤医院、北京301医院、同济医院、南方医院、青岛大学附属医院等国内各大医院肿瘤科同行共同编译和审阅其他癌种最新NCCN指南，我们计划一期先完成NCCN官方网站40个癌种最新临床实践指南和支持治疗指南的编译工作，以后进一步完善其它少见癌种指南，并长期坚持更新。有意在第一时间拿到我们编译的所有最新指南中文版的同行，可加黄医生个人微信号30842121，我们将统一在2017年2月28日以电子版形式发送。考虑编译者团队在工作之余付出的大量辛苦工作，我们将向每位订制者收取360元（40个癌种）或100元（单个癌种）费用，敬请大家理解和支持！
目录
●肺癌的预防和筛查(PREV-1)
●临床表现和风险评估(DIAG-1)
●实性肺结节的随访（DIAG-2）
●亚实性肺结节的随访（DIAG-3）
●诊断评估原则（DIAG-A）
●初始评估和临床分期(NSCL-1)
●评估与治疗:
➤ I期(T1ab-2a，N0)，II期(T1ab-2ab，N1；T2b，N0)，IIB期(T3，N0)和IIIA期(T3，N1) (NSCL-2)
➤ IIB期(T3侵犯，N0)和IIIA期(T4外侵，N0-1；T3，N1) (NSCL-4)
➤ IIIA期(T1-3，N2)和分散的肺结节(IIB、IIIA、IV期) (NSCL-7)
➤肺多发癌(NSCL-10)
➤ IIIB期(T1-3，N3) (NSCL-11)
➤ IIIB期(T4，N2-3)和IV期(M1a): 胸腔或心包积液(NSCL-12)
➤IV期(M1b): 有限病灶(NSCL-13)
●根治性治疗完成后的监测(NSCL-15)
●复发和转移的治疗(NSCL-16)
●转移癌的全身治疗(NSCL-17)
●病理评估原则(NSCL-A)
●手术治疗原则(NSCL-B)
●放射治疗原则(NSCL-C)
●新辅助及辅助化疗方案(NSCL-D)
●同步化放疗方案(NSCL-E)
●晚期或转移性肿瘤的全身治疗(NSCL-F)
●癌症幸存者护理(NSCL-G)
●新出现的基因变异患者靶向药物(NSCL-H)
●分期(ST-1)
放射治疗原则（NSCL-C）
一般原则(见表1: 放射治疗常用缩写)
表1：放射治疗常用缩写
●作为根治性或姑息性治疗，在所有分期的非小细胞肺癌中放疗均有潜在的作用。放射肿瘤学作为多学科评估或讨论的一部分，对所有非小细胞肺癌患者均应提供。
●现代放疗的关键目的是肿瘤控制最大化，同时使治疗毒性最小化。最低技术标准是根据CT设计的三维适形放疗。
●当需要安全的根治性放疗时，可合理使用更先进的技术。这些技术包括（但不限于）4D-CT和/或PET/CT模拟、IMRT（调强放疗）/VMAT（旋转容积调强放疗）、IGRT（影像引导放射治疗技术）、运动管理及质子治疗（https://www.astro.org/Daily-Practice/Reimbursement/Model-Policies/Model-Policies/）。采用先进技术与旧技术的非随机对照证明，降低毒性并改善生存。在一项根治性化/放疗治疗III期非小细胞肺癌的前瞻性试验（RTOG 0617）中，与3D-CRT相比，尽管调强放疗组IIIB期比例较高且治疗体积较大，但是，调强放疗降低高级别放射性肺炎近60%并具有相似的生存和肿瘤控制结果；因此，在这种情况下，IMRT优于3D-CRT。
●使用先进技术的中心应实施并记录具体的质量保证措施。治疗计划与交付两者均外部认证是理想的，就像RTOG临床试验采用先进技术所要求的那样。有用的参考文献包括美国放射学会实践参数与技术标准（http://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/PGTS/toc.pdf）。
早期非小细胞肺癌（I期，某些淋巴结阴性的IIA期）
●对于那些因内科因素不能手术或在开胸评价术后拒绝手术的患者，推荐立体定向消融放疗（SABR）（也称为SBRT）。在非随机和以人群为基础的对比中，因内科因素不能手术或老年患者，立体定向消融放疗（SABR）获得的原发肿瘤控制率和总生存率可媲美肺叶切除术且优于3D-CRT。
●立体定向消融放疗（SABR）也是手术风险较高患者（能够耐受亚肺叶切除而非肺叶切除术[如年龄≥75岁]、肺功能差）合适的选择。立体定向消融放疗（SABR）获得的癌症特异性生存和原发肿瘤控制可媲美亚肺叶切除。
●比较立体定向消融放疗（SABR）与肺叶切除术治疗可手术患者的两项随机试验（单独未完成入组）的联合分析发现，与手术相比，SABR具有类似的癌症特异性结局，并且，SABR改善毒性和生存。该分析并未提供充分的数据改变良好手术候选者的治疗标准，但加强了立体定向消融放疗（SABR）治疗具有手术相对禁忌症或拒绝手术的患者的指征。
●由于协会没有制定SABR方案，因此，更适度的超分割或剂量加强的常规分割三维适形放疗方案是次优替代选择。
●在接受手术的患者中，不推荐术后放疗（PORT），除非是切缘阳性或升期为N2（见本节中的局部晚期非小细胞肺癌）。
局部晚期非小细胞肺癌（II-III期）
●能手术的II期（淋巴结阳性）和III期患者的标准治疗是同步化/放疗。通过采用支持治疗处理急性毒性，应避免放疗中断和减量。
●序贯化/放疗或单纯放疗适于无法耐受同步治疗的体弱患者。
加速放疗方案可能是有益的，特别是如果同步化疗不能耐受（即，以序贯或单纯放疗的方式）。
●术前或术后放疗都有地位
►对于可切除的IIIA期（最低限度的N2且可肺叶切除治疗）患者，术前同步化/放疗是一个选择，并推荐用于可切除的肺上沟瘤。
►对于可切除的IIIA期患者，术前化疗和术后放疗是一个备选方案。在三联疗法（术前或术后化疗）中，无公认的放疗最佳时机，是有争议的。
►在三联疗法中，应该在所有治疗开始之前确定可切除性。当考虑III期非小细胞肺癌外科治疗时，前期多学科会诊是特别重要的。
►临床I/II期、手术升期至N2+的患者，多项非随机分析认为，术后放疗（PORT）作为术后化疗的辅助手段似乎显著改善生存。虽然无公认的最佳顺序，但是，术后放疗（PORT）通常在术后化疗后给予。术后放疗（PORT）同时化疗可安全实施，在医学上的患者，并建议积极切除边缘。
►对于病理分期N0-1的患者，不建议术后放疗（PORT），因为已发现与死亡率增加有关，起码在使用老的放疗技术时是这样。
晚期/转移性非小细胞肺癌（IV期）
●推荐放疗用于缓解或预防局部症状（如疼痛、出血或梗阻）。
●对孤立或局限的转移部位（寡转移）（包括但不限于脑、肺、肾上腺）根治性局部治疗，在一小部分精心挑选的、一般状况良好、胸内病变也已经接受根治性治疗的患者中，可延长生存期。对寡转移根治性放疗，特别是立体定向放疗消融（SABR），如果对受累部位可以安全地实施，在这种情况下是一个合适的选择。
●见中枢神经系统肿瘤有关脑转移瘤放疗NCCN指南。
表2：SABR常用剂量
表3：SABR最大剂量限值
注：
* 根据近期RTOG SABR试验(RTOG 0618、0813和0915)中使用的限量。
^中央型肿瘤部位。NS =未指定
●国际辐射单位与测量委员会（ICRU）62号（见图1）和83号报告详述了目前三维放疗和适形调强放疗靶体积的定义。大体靶区（GTV）包括在影像学和病理学评估时已知的病变范围（原发灶和淋巴结），临床靶区（CTV）包括推测的微观范围或播散区域，而计划靶区（PTV）包括靶区运动范围（ITV）（包括目标运动的边界）加定位与机械设备变化（误差）调整的边界。
http://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/LungAtlas.aspx
●通过制动（固定）、运动管理和影像学引导放疗（IGRT）技术可以缩小计划靶区（PTV）边界。
●正常结构轮廓勾画的一致性是评估计划安全性的关键。（美国）肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）共识的肺轮廓勾画图集是一个有用的资源。
http://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/LungAtlas.aspx
●常用的处方剂量和正常组织剂量的限制，总结于表2至表5。这均基于已发表的经验、正在进行的试验、历史数据、模型以及经验判断。有用的参考资料包括QUANTEC项目最近对正常器官剂量反应的复习评论。
早期淋巴结阴性的立体定向消融放疗
●立体定向消融放疗（SABR）的高剂量强度和适形性要求计划靶区（PTV）降至最小。
●对于立体定向消融放疗（SABR），与非强化方案相比，生物学等效剂量（BED）≥100Gy的强化方案具有更好的局部控制和生存。在美国，只有分割≤5的方案才能符合立体定向放疗任意计费代码的定义，但同时，更持久的方案略微更合适。对于中心型肿瘤（定义变为近端支气管树和/或邻接纵隔胸膜2cm内）甚至超中心肿瘤（定义为紧邻支气管树），4-10分割风险调整的立体定向消融方案似乎是有效且安全的，而54-60Gy/3f是不安全的，应该避免。RTOG 0813前瞻性研究了5分割方案的最大耐受剂量，初步结果显示50 Gy/5f没有高级别的毒性。
●立体定向消融放疗（SABR）最常用于达5cm的肿瘤，而选择性的更大的孤立性肿瘤如果保证正常组织的限制剂量可以安全地治疗。
●处方剂量不能完全说明实际给予的剂量，这同样在很大程度上取决于如何处方剂量（等中心与等剂量体积覆盖PTV的比例）、剂量不均匀的程度、是否使用组织密度不均匀校正以及剂量计算法则的类型。当理解或仿效既往研究的方案时，必须考虑所有这些因素。
局部晚期/常规分割放疗
●累及野照射（IFI）而非选择性淋巴结照射（ENI）允许增加肿瘤剂量并可降低单独淋巴结复发风险，特别是在PET/CT分期的病人中。两项随机试验发现，与选择性淋巴结照射（ENI）相比，累及野照射（IFI）改善了生存，可能是因为其能够剂量递增。为了使肿瘤根治量最优化，累及野照射（IFI）是合理的。
●根治性放疗最常用的处方剂量是60-70Gy，2Gy/f。应给予至少60Gy的剂量。在非随机对照中，单纯增加放疗剂量、序贯化/放疗或同步化/放疗具有更好的生存。尽管最佳的放疗剂量强度仍然是一个悬而未决的问题，但是，目前不建议常规使用74Gy的更高剂量。一项meta分析显示，加速分割放疗方案和个体化强化加速放疗剂量改善生存，目前正在一项随机试验（RTOG 1106）中评估。
●45-54Gy，1.8-2Gy/f是标准的术前剂量。术前化放疗给予根治性放疗剂量可安全地实施，并可获得极佳的淋巴结清除率和生存率，但是在高剂量放疗后，需要有胸部手术技巧经验以使手术并发症风险将至最低。
●在术后放疗（PORT）中，临床靶体积（CTV）包括支气管残端及高危引流淋巴结区。完全切除术后的标准剂量是50-54Gy，1.8-2Gy/f，但对于高危区域包括淋巴结囊外扩散区域或镜下切缘阳性区域可给予推量照射。肺剂量限制应该更加谨慎，因为术后耐受性似乎降低。正在进行的欧洲肺ART试验为术后放疗（PORT）技术提供了有用的指南。
表4：常规分割和姑息放疗常用剂量
注：
*.NCCN中枢神经系统肿瘤指南
表5：常规分割放疗的正常组织剂量体积限制
晚期/姑息性放疗
●姑息性放疗的剂量与分割应根据治疗的目标、症状、一般情况和后勤方面的考量进行个体化治疗。较短程放疗与较长程放疗疼痛缓解相似，但对再治疗有更高的潜在需求，因此，对于一般情况差和/或预期寿命较短的患者是首选。为了缓解胸部症状，较高剂量/较长疗程的胸部放疗（如≥30Gy/10f）可适当改善生存和症状，尤其是在一般情况良好的患者中。当准许使用更高剂量（> 30 Gy）时，应该使用技术减少正常组织的照射（至少3D-CRT以及包括IMRT或酌情使用质子治疗）。
放疗模拟、计划和交付
●应使用适当固定设备在放疗位置获得的CT扫描进行模拟，在中心型肿瘤或淋巴结病变的患者中，为更好地勾画靶/器官，建议静脉造影加或不加口服对比剂。由于静脉造影可以影响组织的非均匀性校正计算，因此，当进行强烈增强时，可能需要密度蒙罩或使用增强前扫描。
●PET/CT明显提高靶标精度，尤其是对于显著肺不张和有静脉造影CT禁忌症的患者。一项对比PET/CT与单纯CT制定放疗计划的随机试验证明，PET/CT放疗计划可增加排除徒劳无效的根治性放疗、减少复发并且有改善总生存的趋势。考虑到非小细胞肺癌的快速发展潜力，因此，应最好在治疗前4周内获得PET/CT。理想情况下，获得治疗位置的PET/CT。
●肿瘤和器官的移动，尤其是由于呼吸，在模拟时对其应进行评估或计算在内。选择方案包括透视、吸气/呼气或慢扫描CT，或最理想的是，4D-CT。
●光子束能量应根据肿瘤的解剖学部位和光子束路径个体化。通常情况下，对于光子束在进入肿瘤之前通过低密度肺组织的情况，建议光子能量在4-10MV之间。当光子束进入肿瘤之前没有空气间隙（如，对于某些大纵隔肿瘤或肿瘤贴于胸壁）时，更高的能量可改善剂量分布，尤其是当使用一个较小的固定束角时。
●由于横向电子散射作用的积累，因此建议在密度不均匀组织中采用组织不均质的校正和精确的剂量计算方法。不建议用简单的笔形束算法进行异质性校正。
●当运动过度时，应控制呼吸运动。这包括（但不限于）腹部压迫强迫浅呼吸、周期性呼吸门控加速器束、肿瘤动态跟踪，主动呼吸控制（ABC）或指导/生物反馈技术。如果运动极小或靶区运动范围（ITV）小，包含移动靶区是合适的。美国医学物理学家协会（AAPM）工作组的报告对呼吸运动管理的实施是有用的资源。
●当使用立体定向消融放疗（SABR）和3D-CRT/IMRT（三维适形放疗/调强放疗）靶区周围具有陡峭的剂量梯度时，当危及器官（OARs）非常接近高剂量区域时，以及当使用复杂的运动管理技术时，推荐使用影像引导放射治疗技术（IGRT）—包括（但不限于）正交双平面成像和容积成像（如锥形束CT[CBCT]或在轨CT）。
新辅助及辅助化疗方案
（NSCL-D）
● 顺铂50mg/m2 ，第1和第8天；长春瑞滨25mg/m2，第1、8、15、22天，每28天一个周期，共4个周期a
●顺铂100mg/m2，第1天；长春瑞滨30mg/m2，第1、8、15、22天，每28天一个周期，共4个周期b,c
●顺铂75-80mg/m2，第1天；长春瑞滨25–30mg/m2，第1 + 8天，每21天一个周期，共4个周期
● 顺铂100mg/m2，第1天；依托泊苷100mg/m2，第1-3天，每28天一个周期，共4个周期b
● 顺铂75mg/m2，第1天；吉西他滨1250mg/m2，第1、8天，每21天一个周期，共4个周期d
●顺铂75mg/m2，第1天；多西他赛75mg/m2，第1天，每21天一个周期，共4个周期e
●顺铂75mg/m2，第1天；培美曲塞500mg/m2，第1天，用于非鳞癌(无特殊组织学亚型)，每21天一个周期，共4个周期f
有并发症或无法耐受顺铂患者的化疗方案
紫杉醇200mg/m2，第1天，卡铂AUC 6，第1天，每21天一个周期g
引用文献：
a.Winton T, Livingston R, Johnson D, etal. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-lung cancer. N Engl J Med 2005;352:2589-2597.
b.Arriagada R, Bergman B, Dunant A, etal. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with
completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351-360.
c.Douillard JY, Rosell R, De Lena M, etal. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:719-727.
d.Pérol M, Chouaid C, Pérol D, etal. Randomized, phase III study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012;30:3516-3524.
e.Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, etal. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol 2003;21:3016-3024.
f.Kreuter M, Vansteenkiste J, Fishcer JR, etal. Randomized phase 2 trial on refinement of early-stage NSCLC adjuvant chemotherapy with cisplatin and pemetrexed versus cisplatin and vinorelbine: the TREAT study. Ann Oncol 2013;24:986-992.
g.Strauss GM, Herndon III JE, Maddaus MA, etal. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 2008;26:5043-5051.
同步化放疗方案（NSCL-E）
同步放化疗方案
●顺铂50mg/m2，第1、8、29和36天；依托泊苷50mg/m2，第1–5、29–33天；同期胸部放疗a,b,*,**
●顺铂100mg/m2，第1和29天；长春碱5mg/m2每周一次 x 5；同期胸部放疗b,*,**
●卡铂AUC 5 ，第1天，培美曲塞500mg/m2，第1天，每21天一个周期，共4个周期；同期胸部放疗c(非鳞癌) *,**
●顺铂75mg/m2，第1天，培美曲塞500mg/m2，第1天，每21天一个周期，共3个周期；同期胸部放疗d,e(非鳞癌)*,**
±额外4个周期的培美曲塞500mg / m2 **
●紫杉醇每周45-50 mg / m2；卡铂AUC 2，同期胸部放疗f,*,**±额外2个周期的紫杉醇200mg / m 2和卡铂AUC 6**
序贯化疗/放疗方案（辅助）
●顺铂100mg/m2，第1和29天；长春碱5mg/m2在第1、8、15、22和29天每周一次；序贯放疗b
●紫杉醇200mg/m2，第1天输注3小时；卡铂AUC 6，第1天输注60分钟以上，每3周一个周期，共2个周期，贯序放疗g
注解：
*方案可用作新辅助/术前/诱导化放疗。
**方案可用作辅助或根治性同步化放疗。
引用文献：
a.Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT III, etal. Concurrent cisplatin, etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: A Southwest
Oncology Group Phase II Study, SWOG 9019. J Clin Oncol 2002;20:3454-3460.
b.Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst. 2011;103:1452-1460.
c.Govindan R, Bogart J, Stinchcombe T, etal. Randomized phase II study of pemetrexed, carboplatin, and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B trial 30407. J Clin Oncol 2011;29:3120-3125.
d.Choy H, Gerber DE, Bradley JD, etal. Concurrent pemetrexed and radiation therapy in the treatment of patients with inoperable stage III non-small cell lung cancer: a systematic review of completed and ongoing studies. Lung Cancer 2015;87:232-240
e.Senan S, Brade A, Wang LH, etal. PROCLAIM: randomized phase III trial of pemetrexed-cisplatin or etoposide-cisplatin plus thoracic radiation therapy followed by consolidation chemotherapy in locally advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016;34:953-962.
f.Bradley JD, Paulus R, Komaki R, etal. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:187-199.
g.Belani CP, Choy H, Bonomi P, etal. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol. 2005;23:5883-5891.
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