NCCN结肠癌临床实践指南2017.1版（2）
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目录
病理学评价原则（COL-A）
内镜下切除的恶性息肉
●恶性息肉定义是息肉中有癌细胞浸润穿透黏膜肌层到达黏膜下层(pT1)，pTis不属于“恶性息肉”。
●良好的组织学特征包括：1或2级，无血管淋巴浸润，以及切缘阴性。目前尚无对切缘阳性的统一定义。有人把阳性切缘定义为：1)肿瘤距切缘小于1mm；2) 肿瘤距切缘小于2mm；3)电刀切缘可见癌细胞。
●不良组织学特征包括：3或4级，血管淋巴浸润，或“切缘阳性”。切缘阳性的定义见上述。在几项研究中，肿瘤出芽显示是与不良预后相关的不利的组织学特征，可以排除息肉切除术作为内窥镜切除恶性息肉的充分治疗。
●结直肠恶性无蒂息肉能否通过内镜下切除获得成功治疗，目前尚有争议。文献似乎认为与有蒂恶性息肉相比，无蒂恶性息肉内镜下切除后，不良预后事件(如肿瘤残留、肿瘤复发、死亡、血道转移，但不包括淋巴结转移)的发生率更高。然而，认真分析数据会发现，息肉的外形本身并不是不良后果的一个很有意义的参数，那些细胞分化1或2级、切缘阴性、无脉管浸润的恶性无蒂息肉，能够通过内镜下切除获得成功治疗。
适合切除的结肠癌
●组织学证实的原发于结肠的恶性肿瘤。
病理分期
●应报告以下参数：
►癌症分级
►浸润深度(T)
►评估的淋巴结数目和阳性数目(N)
►近端、远端及放射状切缘的情况，参见“分期”(ST-1)
►淋巴血管浸润
►神经周围浸润(PNI)
►结肠旁肿瘤沉积
●放射状(环周)切缘评估 - 浆膜表面(腹膜)并不构成外科切缘。对结肠癌而言，环周(放射状)切缘代表膜外软组织中最靠近肿瘤最深浸润处的地方，该切缘是在手术切除过程中在后腹膜组织中通过钝性或锐性分离而产生的。放射状切缘应该在所有无腹膜覆盖的结肠肠段来进行评估。环周切缘对应于无浆膜间皮细胞层覆盖之结肠的任何一部分，必须在腹膜后分离以便切除该脏器。在进行病理取材检查时，要想在腹膜覆盖区域与非覆盖表面准确划界是相当困难的，因此，鼓励外科医生在手术标本上通过缝合或者夹子来标记无腹膜覆盖的表面。仅仅针对于完全腹膜内位的肠段，肠系膜切缘才是有意义的环周切缘。
●神经周围浸润(PNI)- PNI的出现，伴随着显著的预后不良。在多因素分析中发现，不论是癌症特异性的还是总的无病生存率，PNI均是一个独立的预后不良因素。对Ⅱ期肠癌来说，伴有PNI的患者5年无病生存率明显差于无PNI者(29%对82%[P = 0.0005])。
●结肠旁肿瘤沉积——指沉积于远离原发肿瘤边缘的结肠或直肠周围脂肪组织内的不规则分布肿瘤实性结节，已经没有了残留淋巴结组织的证据，但分布于肿瘤的淋巴引流途径上，一般认为这是肿瘤周围的种植结节或卫星结节，不应列为淋巴结转移来计数。多数种植结节源于淋巴血管浸润，或者，比较罕见的是源于神经周围浸润。因为结外肿瘤种植与缩短的无病生存和总生存率相关，因此，在外科病理检查报告上应详细记录这些结节的数目。这种类似的不良预后结果也显见于Ⅲ期结肠癌。
淋巴结评估
●AJCC和美国病理学家协会建议至少需检出12枚淋巴结才能准确判断为Ⅱ期结直肠癌。但是文献中对准确识别Ⅱ期癌症的最低要求缺乏共识，报道的最低数量分别有大于7枚、大于9枚、大于13枚、大于20枚和大于30枚。获检的淋巴结数目可因患者年龄、性别、肿瘤分级和肿瘤部位的不同而有差异。对Ⅱ期结肠癌(pN0)，如果初始检查不能找到12枚淋巴结，推荐病理医生应该重新检查标本，重新送检更多的疑似淋巴结的组织。如果最终还是找不够12枚淋巴结，应在报告上加注评论，表明已经尽力寻找淋巴结。病理医生应尽可能多地找到淋巴结。已有证据表明，阴性淋巴结数目是IIIB期和IIIC期结肠癌的独立预后因素。
前哨淋巴结和由免疫组化检出的微转移
●前哨淋巴结检出后可以进行更详细的组织学和/或免疫组化检查以明确是否存在转移癌。有文献报道对其进行连续切片苏木素-伊红(H&E)染色和/或免疫组化(IHC)染色检测角蛋白阳性的细胞。仅用IHC检出单个肿瘤细胞的临床意义还是有争议的。《AJCC癌症分期手册》第7版35将小于0.2mm的“肿瘤细胞簇”视为游离的肿瘤细胞(pN0)而非转移性癌，但有学者对此提出挑战；一些学者认为大小不该影响转移性癌的诊断，他们认为那些具有生长证据(例如腺体样分化、淋巴窦扩张或者间质反应)的肿瘤灶，不论大小如何，皆应诊断为淋巴结转移。
●有些研究指出，H&E确诊的Ⅱ期(N0)结肠癌中，若IHC发现淋巴结中有角蛋白阳性的细胞则预后较差，但也有其他研究观察不到此差异。在这些研究中，孤立肿瘤细胞被视为微转移范畴。
●前应用前哨淋巴结以及仅用IHC检测癌细胞的方法仍属研究性质，其结果用于临床决策时应十分谨慎。
KRAS,NRAS和BRAF突变测试
●所有患有转移性结直肠癌的患者应该进行肿瘤组织基因分型，以检测RAS突变(KRAS和NRAS)。具有已知的KRAS基因突变(外显子2或非外显子2)或NRAS突变的患者不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗。越来越多的证据表明，BRAF V600E突变的患者，从帕尼单抗或者西妥昔单抗单药或与细胞毒性化疗联合使用获益，极不可能。
●KRAS，NRAS和BRAF突变的检测只能在经过1988年临床实验室改进修订（CLIA-88）认证的实验室进行，以便进行高度复杂的临床实验室（分子病理学）检测。没有推荐具体的方法（例如，测序，杂交）。
●可以在福尔马林固定、石蜡包埋的组织进行检测。可以在原发性结直肠癌组织和/或转移灶上执行检测，因为参考文献表明，两种类型的样品中的KRAS、NRAS和BRAF突变相似。
微卫星不稳定性（MSI）或错配修复（MMR）检测
●对于有结肠或直肠癌个人病史的所有患者，推荐常规检测MMR *或MSI *。 参见NCCN遗传性/家族性高风险评估指南：结肠直肠
●当MLH1基因缺失时，检测存在BRAF V600E突变将排除林奇综合征的诊断。
●II 期MSI-H患者可能有良好的预后，不能从5-FU辅助治疗中获益。
●MMR或MSI检测只能在CLIA批准的实验室中进行。
注：
*.用于检测MMR的免疫组化（IHC）和用于检测MSI的聚合酶链反应（PCR）是测量相同生物效应的不同检测手段。
手术原则（COL-B）
结肠切除术
●淋巴结清扫术
►应标示供养血管根部的淋巴结并送病理学检查。
►在根治术术野外的临床怀疑为阳性的淋巴结，可能的情况下应该行活检或者切除。
►遗留阳性淋巴结视为不完全(R2)切除。
►至少应该送检12枚淋巴结才能进行准确的N分期。
●可基于以下标准考虑微创方法：
►手术医师有腹腔镜辅助结直肠癌手术的经验。
►没有局部晚期肿瘤。
►不适用于肿瘤引起的急性肠梗阻或穿孔。
►需要进行全腹部探查。
►考虑术前标记小病灶。
●已确诊或临床怀疑为林奇综合征携带者患者的管理
►对于有明显的结肠癌家族史或年轻患者(<50岁)考虑行更广泛的结肠切除术。参见《NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠》
●完全切除才可被认为治愈治疗。
转移瘤可切除性和手术中局部治疗的标准
肝
●肝切除是结直肠癌可切除肝转移瘤的一种治疗方法。
●完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维持足够功能。
●原发肿瘤必须能根治性切除(R0)。应无肝外不可切除病灶。不推荐减瘤切除方案(R0切除以下)。
●可切除的原发和转移病灶均应行根治性切除。根据两者切除的复杂程度、伴发病、术野暴露和手术者经验不同可同期切除或分期切除。
●由于残肝体积不足而使得不易切除肝转移灶时，可考虑术前门静脉栓塞或分期肝切除的方式。
●消融技术可单独应用或与切除相结合。所有病变的原始部位均需要行消融或手术。
●动脉导向治疗，特别是钇90微球选择性内部放射，是化疗耐药或难治性、主要为肝转移严格挑选的患者的一个选择。
●适形外照射放疗可考虑用于严格挑选的患者或者在临床试验情况下使用，但该方法不应该不加区别地用于潜在可切除的患者。
●某些经过筛选的患者可以考虑再次切除。
肺
●完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖部位，肺切除后必须能维持足够功能。
●原发肿瘤必须能根治性切除(R0)。
●有肺外可切除病灶并不妨碍肺转移瘤的切除。
●某些经过筛选的患者可以考虑再次切除。
●消融技术可单独考虑进行或与手术切除联用。所有原始病灶需可消融或可切除。
●当肿瘤不可切除但可用消融技术完全处理时可考虑消融。
●同时性可切除肺转移患者可选择同期切除或分次切除。
●适形外照射放疗可考虑用于严格挑选的患者或者在临床试验情况下使用，但该方法不应该不加区别地用于潜在可切除的患者。
转化为可切除病灶的评估
●转移灶不可切除而行术前化疗的患者，化疗2个月后及以后每2个月应予重新评估。
●分布在有限区域的初始可转换病灶转化为可切除的可能性很高。
●评价是否已转化为可切除时，所有原始病灶必须可切除。
●有可能转化的患者术前化疗应选用高缓解率的方案。
晚期或转移性疾病的全身治疗
（COL-C）
注：除非另有说明，所有建议均为2A类。 临床试验：NCCN认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理，因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验。 |
注解（COL-6）：
1.对化疗参考文献，参考“化疗方案和参考文献”（COL-C 7-10）。
2.使用胸部/腹部/盆腔增强CT或胸部CT和腹部/盆腔增强MRI监测治疗后的进展.PET-CT不适用于监测治疗进展。
3.若FOLFOX或CapeOX治疗3-4个月后(如果出现≥级的严重神经毒性时间要缩短)，应积极考虑停用奥沙利铂，并以其他药物(氟嘧啶类+贝伐珠单抗)维持，直至肿瘤进展。如果先前因为神经毒性而非疾病进展停用奥沙利铂，可以重新引入奥沙利铂。Tournigand C, Cervantes A, Figer A, etal.OPTIMOX1：A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer - A GERCOR Study.J Clin Oncol 2006;24:394-400.没有数据支持常规使用钙/镁输注来防止奥沙利铂相关的神经毒性，因此不应进行这类输注。
4.该方案的大部分安全性和有效性数据都来自于欧洲，其标准方案为：卡培他滨的起始剂量1000mg/m2，每日2次，连续14天，每21天重复。有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性可能较欧洲患者大(其他氟嘧啶类药物亦是如此)，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。但降低了起始剂量的CapeOX方案的相对有效性尚未在大规模随机研究中得到证实。
5.中风和动脉血管事件的危险性增加，尤其是≥65岁患者。使用贝伐珠单抗可能会妨碍伤口愈合。
6.不推荐涉及细胞毒性药物、抗EGFR和抗VEGF的合并治疗。Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al.A randomized phase IIIB trial of chemotherapy,bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol 2009;27:672-80.Tol J, Koopman M, Cats A, etal.Chemotherapy,bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer.N Engl J Med 2009;360(6):563-572.
7.参见病理评估原则（COL-A 5-4）。
8.越来越多的证据表明，BRAF V600E突变的患者，从帕尼单抗或者西妥昔单抗单药或与细胞毒性化疗联合使用获益，极不可能。
9.数据表明，原发肿瘤起始于右侧结肠的患者，初始治疗使用西妥昔单抗和帕尼单抗的活性较差。
10.使用伊立替康应慎重，对Gilbert病或血清胆红素升高的患者应减少剂量。目前已可进行UGT1A1的商业化检测，但尚未确定在临床应用的指南。
11.5-FU输注是首选。
12.不能耐受奥沙利铂或伊立替康患者的一个治疗选择。
13.肌酐清除率降低的患者可能需要对卡培他滨的剂量进行调整。
14.在含氟嘧啶方案中进展后单药使用卡培他滨已经显示是无效的; 因此，这是不推荐。
15.基于毒性和费用，贝伐单抗是首选的抗血管生成药。
16.没有数据表明FOLFIRI-贝伐珠单抗治疗出现疾病进展的患者使用FOLFIRI-ziv-aflibercept（阿柏西普）有活性，反之亦然。阿柏西普和雷莫芦单抗仅在FOLFIRI初治患者与FOLFIRI联用时显示出活性。
17.对不能耐受伊立替康的患者，建议使用西妥昔单抗或帕尼单抗，可单药使用或与伊立替康联合用药。
18. EGFR检测没有证实具有预测价值；因此，不推荐常规检测EGFR。不能以EGFR的检测结果将患者纳入或排除西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。
19.没有数据，也没有令人信服的理由支持在西妥昔单抗临床治疗失败后使用帕尼单抗或帕尼单抗临床治疗失败后使用西妥昔单抗。因此，不推荐使用其中一种药物治疗失败后使用另一种药物。
20.瑞格菲尼（Regorafenib）或三氟胸苷+地匹福林盐酸盐（trifluridine + tipiracil）是用过所有可用方案的患者的治疗选择。
21.单药或与卡培他滨、丝裂霉素或吉西他滨联合治疗未被证明在此情况有效。
化疗方案（COL-7）
mFOLFOX 6¶
奥沙利铂：85 mg/m2，静脉输注 ，第1天*
亚叶酸钙 ：400 mg/m2，静脉输注 ，第1天**
5-FU ：400 mg/m2，微量泵静脉泵入，d1，然后 1200 mg/m2/d x 2 天
(46-48小时内总共2400mg/m2)† 持续静脉输注
每2周重复一次
mFOLFOX 7
奥沙利铂：85 mg/m2，静脉输注 ，第1天*
亚叶酸钙： 400 mg/m2，静脉输注 ，第1天**
5-FU ：1200 mg/m2/d x 2 天
(46-48小时内总共2400mg/m2)† 持续静脉输注
每2周重复一次
FOLFOX +贝伐单抗
贝伐单抗： 5 mg/kg IV，第1天
每2周重复一次
FOLFOX +帕尼单抗 (仅适用于KRAS/NRAS野生型)
帕尼单抗：6 mg/kg，静脉输注60分钟以上，第1天
每2周重复一次
FOLFOX +西妥昔单抗 (仅适用于KRAS/NRAS野生型)
西妥昔单抗：400 mg/m2，第一次静脉输注持续2小时以上，
然后每周250 mg/m2静脉输注持续60分钟以上
或西妥昔单抗：500 mg/m2，静脉输注持续2小时以上，第1天，每2周一次
CAPEOX
奥沙利铂：130 mg/m2，静脉输注 ，第1天*
卡培他滨：1000‡ mg/m2，口服，每天2次，14天
每3周重复一次
CAPEOX + 贝伐单抗¶
奥沙利铂：130 mg/m2，静脉输注 ，第1天*
卡培他滨：1000‡ mg/m2，每天2次，口服14天
贝伐单抗： 7.5 mg/kg，静脉输注，第1天
每3周重复一次
FOLFIRI
伊力替康：180 mg/m2，静脉输注30–90 分钟以上，第1天
亚叶酸钙：** 400 mg/m2 ，静脉输注，匹配伊力替康输注持续时间，第1天
5-FU ：400 mg/m2，微量泵静脉泵入，d1，然后 1200 mg/m2/d x 2 天
(46-48小时内总共2400mg/m2)† 持续静脉输注
每2周重复一次
FOLFIRI + 贝伐单抗¶
贝伐单抗： 5 mg/kg IV，第1天
每2周重复一次
FOLFIRI +西妥昔单抗 (仅适用于KRAS/NRAS野生型)
西妥昔单抗：400 mg/m2，第一次静脉输注持续2小时以上，
然后每周250 mg/m2静脉输注持续60分钟以上
或西妥昔单抗：500 mg/m2，静脉输注持续2小时以上，第1天，每2周一次
FOLFIRI + 帕尼单抗 (仅适用于KRAS/NRAS野生型)
帕尼单抗：6 mg/kg，静脉输注60分钟以上，第1天
每2周重复一次
FOLFIRI + 阿柏西普
阿柏西普： 4 mg/kg ，静脉输注60分钟以上，第1天
每2周重复一次
FOLFIRI + 雷莫芦单抗
雷莫芦单抗：8 mg/kg，输注60分钟以上，第1天
每2周重复一次
FOLFOXIRI
伊力替康：165 mg/m2，静脉输注，第1天；奥沙利铂： 85 mg/m2 ，静脉输注，第1天* ；亚叶酸钙： 400** mg/m2 ，第1天； 氟尿嘧啶： 1600 mg/m2/d x 2 天 (48小时内总共3200mg/m2)† 从第1天开始持续静脉输注。
每2周重复一次
（注：此处所列5-FU的剂量用于欧洲研究。美国患者显示出对5-FU耐受性较差。对于美国患者，应十分注意考虑与FOLFOX或FOLFIRI中的建议剂量一致的5-FU起始剂量。）
FOLFOXIRI + 贝伐单抗
贝伐单抗： 5 mg/kg IV，第1天
每2周重复一次
IROX
奥沙利铂：85 mg/m2 ，静脉输注*，
然后伊力替康200 mg/m2 输注30–90分钟
每3周1次
微量泵静脉泵入或静脉输注 5-FU/亚叶酸钙
Roswell Park方案
亚叶酸钙：500 mg/m2，静脉输注2小时，第1, 8, 15, 22, 29, 36天
5-FU： 500 mg/m2，亚叶酸钙开始1小时后微量泵静脉泵入
第1, 8, 15, 22, 29, 36 天
每8周重复一次
简化的双周输注5-FU/LV (sLV5FU2)
亚叶酸钙：** 400 mg/m2 ，静脉输注2小时，第1天
接着5-FU 400 mg/m2 微量泵静脉泵入，然后 1200 mg/m2/d x 2 天
(46-48小时内总共2400mg/m2)† 持续静脉输注
每2周重复一次
每周
亚叶酸钙： 20 mg/m2，静脉输注2小时，第1天；5-FU： 500 mg/m2，亚叶酸钙开始1小时后微量泵静脉泵入；每周重复。
5-FU 2600 mg/m2 静脉输注24小时加亚叶酸钙500 mg/m2
每周重复一次
卡培他滨
卡培他滨：850–1250 mg/m2 ，口服，每天2次，第 1–14 天
每3周重复一次
卡培他滨 + 贝伐单抗¶
贝伐单抗： 7.5 mg/kg，静脉输注，第1天
每3周重复一次
伊力替康
伊力替康：125 mg/m2 ，静脉输注30-90分钟，第1,8天
每3周重复一次
或伊力替康：180 mg/m2，静脉输注30-90分钟，第1天每2周重复一次
或伊力替康：300–350 mg/m2 ，静脉输注30-90分钟，第1天，每3周重复一次
伊力替康 + 西妥昔单抗(仅适用于KRAS/NRAS野生型)
西妥昔单抗：400 mg/m2，第一次静脉输注持续2小时以上，
然后每周250 mg/m2静脉输注持续60分钟以上
或西妥昔单抗：500 mg/m2，静脉输注持续2小时以上，第1天，每2周一次
西妥昔单抗(仅适用于KRAS/NRAS野生型)
西妥昔单抗：400 mg/m2，第一次静脉输注持续2小时以上，
然后每周250 mg/m2静脉输注持续60分钟以上
或西妥昔单抗：500 mg/m2，静脉输注持续2小时以上，第1天，每2周一次
帕尼单抗 (仅适用于KRAS/NRAS野生型)
帕尼单抗：6 mg/kg，静脉输注60分钟以上，第1天，每2周重复一次
瑞格菲尼
瑞格菲尼： 160 mg§ ，口服，每天1次，第1–21天
每28天重复一次
三氟胸苷+地匹福林盐酸盐（trifluridine + tipiracil）
三氟胸苷+地匹福林盐酸盐：每次剂量从35 mg/m2起始增加至最大剂量 80 mg (基于地匹福林盐酸盐成分)
口服，每天2次，第 1–5天和第 8–12 天
每28天重复一次
派姆单抗（Pembrolizumab）
派姆单抗： 2 mg/kg，每3周重复一次
纳武单抗Nivolumab)
纳武单抗：3 mg/kg，每2周重复一次
或纳武单抗：240 mg静脉输注，每2周重复一次
注解：
*.奥沙利铂的给药时间可以在2小时以上，或者可以1 mg/m2/min的速率在更短的时间内输注。亚叶酸钙输注时间应该与奥沙利铂的输注时间匹配。
**.亚叶酸400mg/m2相当于左旋亚叶酸200mg/m2。
†NCCN推荐限制化疗医嘱以24小时为单位(即1200mg/m2/天，而非48小时2400mg/m2)，以尽量减少用药错误。
‡.该方案的大部分安全性和有效性数据都来自于欧洲，其标准方案为：卡培他滨的起始剂量1,000mg/m2，每日2次，连续14天，每21天重复。有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性可能较欧洲患者大(其他氟嘧啶类药物亦是如此)，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。
¶.贝伐珠单抗可能可以0.5mg/kg/分钟(5mg/kg用时10分钟和7.5mg/kg用时15分钟)的速率安全给药。
§.为了能够耐受，瑞格菲尼通常的用法是从较低剂量（80或120 mg）开始，逐步增加剂量。
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