NCCN神经内分泌肿瘤临床实践指南2016.2版（2）
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目录
原发灶不明的NET (NUP-1)
a.活检前要考虑到功能性肾上腺肿瘤或类癌综合征的可能。对肾上腺结节进行活检等操作前，需检查血清或 24 小时尿内分馏的甲氧肾上腺素（见 NE-B）。可疑嗜铬细胞瘤 / 副神经节瘤者，活检前应使用 ? 受体阻滞剂（见 PHEO-1）。可疑功能性类癌者，活检前应使用奥曲肽。
b.初始检查的项目的次序可能不同。
c.见神经内分泌肿瘤的病理诊断及报告的原则（NE-A）。
d.根据症状及相关的影像学检查结果，要考虑小肠原发肿瘤的可能。
e.提示高或低分化。Klimstra DS ,Modlin IR , Coppola D,et al.The pathologic classification of neuroendocrine tumors:a review of nomenclature,grading and staging systems.Pancreas 2010;39;707-712.
f.见生化检验的原则（NE-B）。
肾上腺肿瘤(AGT 1-5)
AGT-1
a.见 NET 的病理诊断及报告的原则 (NE-A) 。
b.见生化检验的原则 (NE-B)。
c.平扫 CT 下，一般良性腺瘤 <+10HU 。若 >+10HU，推荐再作增强 CT。如果延迟 15min 后 CT 值减退超过 60%，肿瘤为良性的可能大。反之，恶性的可能大。(Caoili E,Korobkin M,Francis l,et al.Adrenal masses:characterization with combined unenhanced and delayed enhanaced CT.Radiology 2002;222:629-633.)
d.如果放射学检查结果可疑并计划手术，应考虑对无症状患者进行嗜铬细胞瘤筛查。
AGT-2
注解：
e.当肿瘤形态不规则 / 不均匀、乏脂、增强 CT 下不减退、直径＞ 3cm 或分泌不止一种激素，提示恶性可能。
f.当临床考虑嗜铬细胞瘤可能比较小，同时血浆或尿甲氧肾上腺素低于正常上限的 2 倍，可考虑行肾上腺活检明确。
g.活检有时会出现假阴性，此时对某些患者可考虑直接手术。
h.肾上腺静脉插管采血测定醛固酮 / 皮质醇可帮助鉴别是单侧的肾上腺腺瘤还是双侧的肾上腺增生。CT 并非是常常可靠的。有的 NCCN 成员机构建议对所有原发性醛固酮增多症患者安排肾上腺静脉插管采血（除非 <40 岁）。通过测定皮质醇，可判断肾上腺静脉插管的位置是否正确。
i.见神经内分泌肿瘤手术治疗的原则（NE-C）。
AGT-3
注解：
j.生长抑素受体显像阳性者，可考虑使用奥曲肽或兰瑞肽控制症状。
k.为切除完全，可能需联合切除周围结构（如肝，肾，胰腺，脾，横膈）。
AGT-4
注解：
l.侵袭性特征如质地不均匀，边缘不规则，局部侵犯。
m.如肿瘤相对较小、恶性可能不高，可考虑行腹腔镜手术 ；一旦发现局部侵袭的证据，需中转行开腹手术。手术是行开放还是腔镜取决于肿瘤大小及恶性可能。
AGT-5
注解：
n.横断面的影像学检查用于疾病的分期。
o.腔镜手术增加局部复发及腹膜播散风险。
p.监测米托坦的血药水平。有的单位建议，如能耐受，米托坦的浓度水平要达到 14-20mcg/mL。从开始应用到体内的米托坦维持在稳定水平需要数月的时间。米托坦治疗的同时要行皮质激素替代治疗。
q.相比控制肿瘤生长，米托坦对激素相关症状的控制更显著。
r.有关Ⅲ期 FIRM-ACT 研究，见讨论（Fassnaacht M ,Terzolo M,Allolio B,et al;FIRM-ACT Study Group.Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma.N Eng J Med 2012;366;2189-2197.）
s.局部有高度复发可能的特征包括切缘阳性、包膜破裂、瘤体大、病理高级别。
嗜铬细胞瘤 / 副神经节瘤
(PHEO 1-2)
PHEO-1
注解：
a.见 NET 的病理诊断及报告的原则（NE-A）。
b.见生化检验的原则 (NE-B)。
c.有些药物会干扰血浆肾上腺素（MNs）的测定结果，检测前注意排查。MNs 水平升高超过 4 倍正常值的上限具有诊断意义。
d.对颈部副神经节瘤，可检测血清和/或24小时尿分离的儿茶酚胺（关于多巴胺）。
e.必要时建议遗传咨询 / 基因检测。嗜铬细胞瘤 / 副神经节瘤患者中，某些遗传性疾病的发病率较高。某些遗传变异可能需要更频繁的随访。（见讨论）
PHEO-2
注解：
f.α1选择性受体组织剂包括特拉唑嗪，多沙唑嗪和哌唑嗪，非选择性受体阻滞剂包括苯氧基苄胺（酚苄明）。在手术治疗前推荐用药7-14天。非选择性α受体阻滞剂酚妥拉明（静脉注射）可以在手术中使用。
g.α受体阻滞剂是所有分泌激素的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的一线治疗。在α受体阻断后，如果需要额外的血压支持，可以使用加入二氢吡啶类钙通道阻断剂。这不建议作为单一疗法，除非患者不能耐受α受体阻滞剂。除了α受体阻滞剂外，还可以使用甲基酪氨酸来稳定血压。 β受体阻滞剂可以添加到α受体阻断引起的心动过速。可疑使用 β1选择性阻断剂或非选择性β阻滞剂。不推荐使用组合β/α阻断剂。
h.见神经内分泌肿瘤手术治疗的原则（NE-C）。
i.如有症状，应更早。
低分化神经内分泌癌/ 大细胞或小细胞癌(PDNEC-1)
a.见神经内分泌肿瘤手术治疗的原则（NE-C）。
b.如有症状，应更早。
c.小细胞肺癌的化疗方案，比如顺铂（或卡铂）联合依托泊苷，普遍被推荐为主要治疗。有数据提示，相比小细胞癌或高水平的 Ki-67，Ki-67 值居中间水平者 (20%-50%) 对铂类 / 依托泊苷的反应要差些。对 Ki-67 值处在中间范围的患者，应慎重选择全身治疗的方案。见 NCCN小细胞肺癌指南。
d.生长抑素受体显像阳性者，可考虑使用奥曲肽或兰瑞肽控制症状。
多发性内分泌腺瘤病 1 型
(MEN1-1,2,3,A,B)
MEN1-1
●临床诊断的 MEN1 需要包括2种或2种以上MEN-1 相关肿瘤 ：甲状旁腺多腺体增生 ；胰腺 NET ；或垂体肿瘤。a,b见 MEN1 患者的肿瘤（MEN1-A）
●MEN1 还可能表现为肺及胸腺类癌、肾上腺肿瘤、多发脂肪瘤、皮肤血管瘤。a,b
●MEN1 患者较散发性患者更有可能表现为多发 PanNET。
●对确诊或可疑 MEN1 者，临床评估项目包括 ：见 MEN1 临床评估及治疗 (MEN1-2)
►评估激素水平的生化检查；
►影像学检查，用于定位肿瘤或增生的病灶；和
►遗传咨询及检测
●以下人群需要接受遗传咨询及 MEN1 相关的基因检测 ：
►临床确诊或疑诊 MEN1 的个体 a,b,c,d
►已知有 MEN1 胚系基因突变的个体的风险亲属a
●以下人群需要接受 MEN1 临床评估 ：
►临床确诊或疑诊 MEN1 的个体，即便 MEN1 相关的基因检测结果为阴性；
►风险亲属，即便其患病的家庭成员未发现 MEN1 基因突变，又或者其患病 / 有患病风险的家庭成员尚未做 MEN1 相关的基因检测。
注解：
a.Thakker RV,Newey PJ,Walls GV,etal.Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1(MEN1).J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990-3011.
b.Giusti F, Marini F, Brandi ML. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. 2005 Aug 31 [Updated 2015 Feb 12]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, etal., editors.
GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.
c.MEN1 胚系基因突变很少见于仅有一种 MEN1 相关肿瘤、无家族史的患者中。（Ellard S,Hattersley AT,Brewer CM,Vaidya B.Detection of an MEN1 gene mutation depends on clinical features and supports current referral criteria for diagnostic molecular genetic testing.Clin Endocrinol(oxf).2005;62:169-175.）
d.只有 10% 的 MEN1 患者有胚系 MEN1 新生突变。
MEN 1-2
注解：
e.对 MEN1 的基因检测的建议，见 MEN1-1。
f.术中探查 4 个甲状旁腺 , 而不管核素（sestamibi ）扫描的结果如何。因为核素扫描的结果往往不够准确，无法知道异常腺体的数目。
MEN1-3
g.Thakker RV,Newey PJ,Walls GV,et al.Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1(MEN1).J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990-3011.
MEN1-A：MEN1 患者的肿瘤
●MEN1 患者最常见的相关疾病是甲状旁腺增生（累及 98% 的 MEN1 患者），其次是胰岛细胞肿瘤（50%），垂体腺瘤（35%），肺 / 胸腺类癌（10% 1）。
●2 型胃类癌常见于伴有胃泌素瘤的 MEN1 患者身上。
●MEN1 患者的肾上腺肿瘤发病率更高。
●对同时伴有甲状旁腺功能亢进、PanNET 的 MEN1 患者，一般优先处理甲状旁腺功能亢进。
注：
1.Giusti F, Marini F, Brandi ML. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. 2005 Aug 31 [Updated 2015 Feb 12]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, etal., editors.
GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.
MEN1-B：MEN1相关PanNET 的治疗
●一般而言，MEN1 相关 PanNET 的治疗类似散发性 PanNET。可参考本指南中相关章节（见 PanNET-1 到 PanNET-5）。
●要特别指出的是，MEN1 相关的胰腺十二指肠多病灶性 NET 是一个例外。对该处的多病灶性 NET，手术治疗仍存在争议。
●对多病灶性疾病，是选择切除胰腺还是十二指肠的病灶，情况较复杂。如果手术的目的是切除有功能的肿瘤，手术前应当努力对有功能的肿瘤进行定位。当有以下情况出现，可考虑手术 ：
►有症状的功能性肿瘤，药物治疗效果不佳；
►瘤体大于 1-2cm ；
►持续超过 6-12 月，生长相对较快的肿瘤。
●术前要行 EUS 对肿瘤进行评估、定位。
●MEN1 相关的转移性 PanNET 进展速度常常慢于散发性的 PanNET。对无功能的惰性肿瘤可考虑随诊观察。
●所有MEN1 患者的讨论应考虑有内分泌科专家的参与。
多发性内分泌腺瘤病 2 型
(MEN2-1,2,A)
MEN2-1
●MEN2 可分为 MEN2A 和 MEN2B。甲状腺髓样癌 (MTC) 几乎见于所有的 MEN2A 及 MEN2B 患者中，而且常为首发症状。见 MEN2 患者的肿瘤（MEN2-A）
►临床诊断 MEN2A，需要满足在单一个体（或近亲）中发现≧ 2 种的 MEN2A 相关肿瘤（MTC、嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢进）a,b。
►临床诊断 MEN2B，要包括 MTC、嗜铬细胞瘤、分布在舌和唇粘膜神经瘤、角膜神经粗大、口唇增厚的独特面容、Marfanoid 体型、泪液分泌少等 a,b。
●对确诊或可疑 MEN2 的患者，临床评估的项目包括 ：见 MEN2 的临床评估和主要治疗（MEN2-2）
►激素水平相关的生化检验；
►影像学检查用于定位MEN2相关的肿瘤；和
►遗传咨询/检测。
●以下个体需接受遗传咨询和 RET 基因检测：
►确诊 MTC，或 MEN2，或原发性甲状腺 C 细胞增生a,b,c 的个体
►确诊胚系 RET 基因突变的个体的风险亲属a,b
◇对风险家属，年轻时便应进行基因检测。a,b见 NCCN 甲状腺癌指南: 甲状腺髓样癌的相关章节。
●以下个体需接受 MEN2 的临床评估 ：
►确诊或临床可疑的 MEN2 的个体，即便 RET 基因检测阴性
►风险亲属，即便患病个体未检出 RET 基因突变 b，或患病个体或风险亲属未检测 RET 基因时。
注解：
a.Moline J,Eng C.(Updated January 10,2013)Multiple Endocrine Neoplasia Type 2.In:GeneReviews at Gene Tests:Medical Genetics Information Resource(database online).Copyright,UniversityofWashington, Seattle.1997-2013.Available at http://www.genetests.org. Accessed November 10,2014.
b.Kloos RT,Eng C,Evans D,et al.Medullary thyroid cancer:Management guidelines of the American Thyroid Association.Thyroid 2009;19;565-612.
c.由于 50% 的病例中最后发现了 RET 的新发突变，建议患者均行癌基因 RET 的突变检测，即便无任何家族史的提示。
MEN 2-2
注解：
d.对 RET 的基因检测的建议，见 MEN2-1 。
e.同时合并两种以上肿瘤，嗜铬细胞瘤的手术切除要优先于甲状腺癌的甲状腺切除术
f.如有症状，应更早。
g.术中探查 4 个甲状旁腺 , 而不管核素（sestamibi ）扫描的结果如何。因为核素扫描的结果往往不够准确，无法知道异常腺体的数目。
h.MEN2 相关的嗜铬细胞瘤在麻醉前或其他有创操作前应做好充分评估。
i.很可能为多病灶性。
j.当甲状旁腺都有异常时，推荐行甲状旁腺次全切除术。有的外科医生建议行术中切除所有正常甲状旁腺并马上行自移植术。也有外科医生认为该方法引起的术后甲状旁腺功能减退的风险较高（约 6%），而不建议推行。
k.见生化检验的原则 (NE-B)。
l.对双侧同时发病的嗜铬细胞瘤，推荐行双侧肾上腺切除术。
MEN 2-A：MEN2患者的肿瘤
●MEN2A 患者最常见的相关疾病是 MTC（累及 98% 的患者），其次是肾上腺嗜铬细胞瘤（50%），甲状旁腺增生（25%）。1
●MEN2B 患者最常见的相关疾病是 MTC（累及 98% 的患者），其次是粘膜神经瘤或肠神经节细胞瘤 (95%), 肾上腺嗜铬细胞瘤（50%），甲状旁腺增生（<1%）。1
●MEN2 患者的其他查体发现包括 ：
►眼晶状体异位（MEN2B）
►Marfoid 体型（MEN2B）
►扁平苔藓样变（MEN2A）
►先天性巨结肠
◇先天性巨结肠见于 2%-5% 的 MEN2A 患者中，且仅见于家族性 MTC 中。
注解:
1.Moore FD, Scoinski MA, Joste NE. Endocrine Tumors and Malignancies. In: Skarin A, ed. Atlas of Diagnostic Oncology (ed 3rd). Philadelphia: Elsevier Science Limited; 2003.
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