NCCN神经内分泌肿瘤临床实践指南2016.2版（3）
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目录
NET 病理诊断及报告的原则
(NE-A)
必需的报告内容：
●肿瘤部位
●诊断
●分级 ( 见表 1)
●核分裂像和 / 或 Ki-67
●肿瘤大小
●有无多中心性病灶
●有无脉管侵犯
●有无神经束侵犯
●有无其他病理成分（如非神经内分泌成分）
●淋巴结转移，包括阳性淋巴结数目以及送检淋巴结数目
●切缘情况（报告为阴性或阳性）
●TNM 分期（见分期）
表1：
注：
摘自Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. World Health Organization Classification of Tumours of the Digestive System. IARC, Lyon, 2010; and Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. World Health Organization Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon: IARC; 2004.
表1应作为一般性的指引。不同的分类系统对肺、胸腺、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的定义存在差异。有时候组织形态学上“高分化”的 NET，其 Ki-67 指数却达到“高级别”的标准。当出现这种组织形态学与增值指数不符的情况时，不建议将“高分化”的 NET 改为“低分化”的 NEC，建议在病理报告中记录为核分裂及 Ki-67 指数特异的高分化 NET（在肺、胸腺中称作“非典型类癌”）( 见 NE-A 4-3） |
可选的报告内容：
●一般的神经内分泌标志物的免疫组化染色结果
●特殊肽的标志物的免疫组化染色结果
●有无非缺血性肿瘤坏死
●有无异常的组织学特征（如嗜酸细胞，透明细胞，腺体形成等）
●肿瘤到切缘的距离（如果小于 0.5cm）
●肿瘤所在器官除肿瘤外的病理背景（如胰腺腺管内上皮瘤 ,ECL 细胞增生）
功能状态
●相同解剖部位的 NET, 不论是功能性还是无功能性，不影响其病理诊断。肿瘤有无功能需依据临床症状进行判断，但不影响病理诊断。如果某个临床症状与组织学中发现的对应肽类激素相匹配 , 可进一步加作组织化学 / 免疫组化协助诊断 , 同时记录在病理报告中。
免疫组化及其他辅助技术
●当获取的肿瘤标本已足够诊断高分化 NET 时，不要求加行免疫组化及其他辅助技术。
●可协助判断肿瘤的神经内分泌分化方向的特异性标志物包括：嗜铬粒蛋白A（chromogranin A），突触泡蛋白（synaptophysin）和CD56( 虽然近期已证实 CD56 的特异性不高 )。对分化不良的肿瘤或原发灶不明的肿瘤，免疫组化可能是有帮助的（或在分化不良的神经内分泌癌的情况下是需要的）。
●尽管非 100% 特异，甲状腺转录因子 1（TTF-1）阳性提示来源于肺 ；CDX2 阳性提示来源于肠或胰腺 ；IsI1 和 PAX8 阳性提示来源于胰腺或直肠 。
分类与分级
●NET 的分类方式有多种。最近 WHO 的分类系统针对 GEP-NET 提出，并尝试统一欧洲及美国的分类系统。针对不同部位肿瘤的分级系统也有多种。
●因此，病理报告中应指出应用的是哪种分类及分级系统，避免不同用语及不同标准引起的混乱。
●与分级相关的指标（如核分裂象，增值指数）的具体数值应在病理报告中列出。
●要重点指出的是，不管用哪种分类系统，单纯诊断“神经内分泌肿瘤”或“神经内分泌癌”却无进一步的分级，不足以作为判断预后及制定治疗方案的依据，同时也不符合病理报告的要求。
核分裂象
●核分裂象计数时应计数分裂象活跃的区域，40 倍放大下至少计数 40 个高倍视野。记录为“核分裂象数目 /10 HPF”或“核分裂象数目 /2mm2”。多数显微镜下 10HPF 等于 2mm2，虽然视野大小可能略有变化。
●取材不足（如 FNA 的活检组织）会影响核分裂象计数的准确性，因此在评价肿瘤的增值活性时我们更倾向使用 Ki-67 指数。
Ki-67指数
●Ki-67 指数计数时应当挑选表达最强的区域计数阳性肿瘤细胞的百分比。推荐计数 2000 个肿瘤细胞，但实际操作中较难实现。因此，目测估计百分比的方法（尽管可重复性差）是可以接受的 。
●肿瘤分级时若核分裂象计数和 Ki-67 指数不一致，按更高级别者为准。
●有时候组织形态学上“高分化”的 NET，其 Ki-67 指数却达到“高级别”的标准。当出现这种组织形态学与增值指数不符的情况时，不建议将“高分化”的NET 改为“低分化”的 NEC，建议在病理报告中记录为核分裂及 Ki-67 指数特异的高分化 NET（在肺、胸腺中称作“非典型类癌”）。
●与分级相关的指标（如核分裂象，增值指数）的具体数值应在病理报告中列出，以便临床医生获得必要的信息，做出明智的治疗决定。
●2004 WHO 临床病理分类标准没有将 Ki-67 作为胸腺、肺 NET 分级的参考指标，但是，当病理取材不足、无法准确计数核分裂象时，Ki-67 指数便有很好的参考价值。目前对 Ki-67 指数的临界值选定仍有争议，一般情况下可参考 GEP-NET 的 Ki-67 指数临界值进行分级。Ki-67 指数 <20% 可排除肺小细胞癌。
生化检验的原则 (NE-B)
●一些神经内分泌肿瘤可分泌特定的神经内分泌激素。 激素的的检查应该由过量激素引起的症状指导。 在无症状个体中筛查激素通常不是必需的。
●已知质子泵抑制剂可导致血清胃泌素和嗜铬粒蛋白A假性升高。
●如果怀疑有多发性内分泌肿瘤2型（MEN2），则应在任何操作前评估嗜铬细胞瘤/副神经节瘤。
表NE-B,3-1：
注：
*一些药物可能干扰检测结果，包括：对乙酰氨基酚，拉贝洛尔，索他洛尔，α-甲基多巴，三环抗抑郁药，丁螺环酮，苯氧基苯甲胺，MAO抑制剂，拟交感神经药，可卡因，柳氮磺吡啶和左旋多巴。 (Lenders J, Duh QY, Eisenhofer G, etal. Guidelines on pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6): 1915-1942)
NET 手术治疗的原则 (NE-C)
●局限性 PanNET 应行手术切除，除非患者同时合并其他重大疾病、手术风险高或肿瘤已广泛转移。外周型胰岛素瘤，和瘤体小（<2cm）的无功能性肿瘤可选择行开放性或腹腔镜下剜除术 / 局部切除术或保留脾的胰体尾切除术。实际上，由于低血糖等代谢合并症，胰岛素瘤不管大小都应行手术切除。无功能性PanNET、大小 1-2cm 者有一定的风险（7%-26%）发生淋巴结转移，故术中需考虑同时行淋巴结清扫。
●瘤体较大（>2cm）；或有恶性外观特点的无功能性 PanNET ；或功能性 PanNET（如胰高血糖素瘤，VIP 瘤，生长抑素瘤）的手术，要求完整切除肿瘤、肿瘤切缘（包括邻近器官）阴性、清扫干净周围淋巴结。肿瘤位于胰头一般行胰十二指肠切除术 (Whipple 术）；肿瘤位于胰腺远端时可行胰体尾切除术加脾切除术，或行保脾手术。一般而言，手术应联合切除脾，但良性胰岛素瘤可考虑保留脾。
●胃肠道类癌切除术应保证足够的淋巴结清扫范围，术中探查彻底有无其他同时合并的原发 NET( 发生率 15-30%)。
●疾病于局部复发、转移灶孤立或以前无法切除治疗后退缩的患者，如需手术，应充分评估患者的身体情况。
●对复发的肿瘤，如有局部症状或激素过多分泌引起的症状，通过次全切除术（一般切除超过肿瘤的 90%）可以有效地缓解症状。对无法切除和 / 或有远处转移的肿瘤，则需要医生结合经验合理地制定治疗方案。对无症状或无功能性肿瘤，如疾病进展，是否必要择期行细胞减灭术 / 不全切除术（R2 术）目前存在争议。
●对进展期 NET、拟行手术的患者，由于长期使用生长抑素类似物会增加胆道症状及胆结石风险，如果术后预期需要长期使用奥曲肽治疗，术中建议实行预防性胆囊切除术。
●胰十二指肠切除术后发生肝转移的 NET，针对肝脏的治疗（如肝切除术、热消融术、化疗栓塞术）会增加肝周围脓毒症和肝脓肿的发生风险。
●对功能性类癌患者，如需手术，手术前应予胃肠道外的奥曲肽治疗，以预防类癌危象的发生（如无发生，术后第一天可停药）。
●如需行脾切除术，患者术前应注射三价疫苗（如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、丙型脑膜炎球菌）。
●一般而言，对于肿瘤较小（<6cm）、临床考虑良性、功能性的肾上腺肿瘤，腹腔镜手术优选。开放性手术适于恶性可能大的肿瘤。
●MEN1 相关的手术原则见 MEN1-B。
全身抗肿瘤治疗的原则(NE-D)
无法切除及 / 或转移性消化道，肺及胸腺 NET
（类癌）
●并非所有的无法切除或已发生远处转移的肿瘤都适合接受全身治疗。建议多学科讨论后制定最佳治疗方案，例如病情稳定、肿瘤负荷一般者可选择随访观察；以肝转移为主的患者可选择行肝局部治疗 ；减瘤术、全身治疗等也可在合适的患者中选择性进行。
●相比全身治疗，目前仍无相关数据支持开展序列性局部治疗。同时，目前也无资料用于指导安排以下全身治疗的先后顺序。
●类癌术后安排的全身治疗，作为术后辅助治疗的一种，其作用仍未明确。
●药物的剂量及给药时间可根据实际情况进行合理调整。
●激素相关症状的治疗，见 CARC-6。
无法切除及 / 或转移性胃肠道，肺及胸腺 NET（类癌）的全身治疗的选择
●生长抑素类似物（剂量用法同样适用于局部区域性的 NET）
►奥曲肽* LAR 20-30mg 肌肉注射，每月 1 次
►兰瑞肽 120mg 皮下深部注射，每月 1 次
●考虑以下全身治疗方式（按字母顺序列出）
►细胞毒性药物化疗（3 类证据）：对疾病进展、缺乏其他治疗选择的晚期患者，以下药物均可考虑：5-氟尿嘧啶（5-FU），卡培他滨，达卡巴嗪，奥沙利铂，链脲霉素和替莫唑胺（详情见讨论。）
►依维莫司 （3 类证据）
►干扰素 alfa-2b 4(3 类证据 )
注：
*.为控制症状，可予奥曲肽 150-250mcg SC TID 或奥曲肽 LAR 20-30mg IM Q4w。药物的剂量和频次根据症状控制情况，可酌情增加。奥曲肽 LAR 注射后 10-14 天，体内的奥曲肽方达到治疗有效浓度。为了迅速缓解症状，可以在长效奥曲肽基础上添加短效奥曲肽。
无法切除和 / 或转移性胰腺 NET
●并非所有的无法切除或已发生远处转移的肿瘤都适合接受全身治疗。建议多学科讨论后制定最佳治疗方案，例如病情稳定、肿瘤负荷一般者可选择随访观察 ；以肝转移为主的患者可选择行肝局部治疗 ；减瘤术、全身治疗等也可在合适的患者中选择性进行。
●相比全身治疗，目前仍无相关数据支持开展序列性局部治疗。同时，目前也无资料用于指导安排以下全身治疗的先后顺序。
●胰腺 NET 术后安排的全身治疗，作为术后辅助治疗的一种，其作用仍未明确。
●药物的剂量及给药时间可根据实际情况进行合理调整。
●激素相关症状的治疗以及奥曲肽或兰瑞肽的副作用，见 PanNET-1 到 PanNET-5。
无法切除及 / 或转移性胰腺 NET 全身治疗的选择
●生长抑素类似物（剂量用法同样适用于局部区域性的 NET）
►奥曲肽 *,† LAR 20-30mg 肌肉注射，每月 1 次
►兰瑞肽 120mg 皮下深部注射，每月 1 次
●依维莫司10mg 口服，每天1次
●舒尼替尼 37.5mg 口服，每天1次
●细胞毒性药物化疗 ：
►专家组尚未就哪种化疗方案最佳达成共识。对瘤体大、有症状及 / 或疾病进展的患者，以下药物均可考虑：5-FU，卡培他滨，达卡巴嗪，奥沙利铂，链佐星和替莫唑胺。 （详情见讨论）
►常用方案包括：
◊替莫唑胺 / 卡培他滨
◊5-FU/ 阿霉素 / 链脲霉素（FAS）
◊阿霉素 / 链脲霉素
◊阿霉素 /5-FU
注：
*.为控制症状，可予奥曲肽 150-250mcg SC TID 或奥曲肽 LAR 20-30mg IM Q4w。药物的剂量和频次根据症状控制情况，可酌情增加。奥曲肽 LAR 注射后 10-14 天，体内的奥曲肽方达到治疗有效浓度。为了迅速缓解症状，可以在长效奥曲肽基础上添加短效奥曲肽。
†.虽然至今尚无随机试验证实奥曲肽对 PanNET 具有抗肿瘤作用，但是 PROMID 研究显示，奥曲肽能延长中肠类癌患者的肿瘤进展时间（该研究的主要终点）。专家组认为机制类似的奥曲肽 / 兰瑞肽均能作为治疗选择。
分期 (ST-1)
该信息的原始和主要来源是由Springer Science + Business Media，LLC（SBM）出版的AJCC Cancer Staging Manual，Seventh Edition（2010）。
ST-1
注解：
*.对壶腹部节细胞性副神经节瘤 (gangliocytic paraganglioma) 则指肿瘤局限于壶腹部。
ST-2
ST-3
注解：
*.也包括 PanInIII 分级。
ST-4：
注意：
附着于其他器官或结构的肿瘤，大致归类为cT4。 然而，如果显微镜下粘附组织中不存在肿瘤，则根据壁侵入的解剖深度将分类为pT1-3。
注：
*.阑尾系膜的穿透似乎不像原发肿瘤的大小那么重要，没有单独分类。
ST-5
注：
*.邻近器官包括肾脏，纵隔，大血管，胰腺，脾脏，肝脏。
（转载请联系公众号"指南解读"黄医生个人微信号：30842121）
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