NCCN食管和食管胃结合部癌临床实践指南2016.2版（3）
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目录
鳞状细胞癌和腺癌
内镜分期和治疗原则
（ESOPH-A）
内镜已经成为食管与食管胃接合处(EGJ)恶性肿瘤患者诊断、分期、治疗及监测的一个重要手段。尽管一些内镜检查实施不用麻醉，但是大多需由内镜医师或护理助理实施清醒性镇静或由内镜医师、护士、麻醉护士或麻醉医师实施较深的麻醉(监护麻醉管理)。某些有吸入风险的患者在内镜检查过程中可能需要全身麻醉。
诊断
●实施内镜诊断与监测的目的是确定食管肿瘤形成的存在与部位并对任何可疑病变进行活检。因此，这两部分都需要适当的内窥镜检查。
●肿瘤相对于粗糙和食管胃接合处的位置、肿瘤长度、环周累及范围以及阻塞程度均应该仔细记录以帮助制定治疗计划。如果存在巴雷特食管，应该根据布拉格标准描写部位、长度和环周范围，并且应该仔细记录粘膜结节。
●目前可以利用的高分辨率内窥镜成像与窄带成像技术可以增强内镜检查过程中的可视化，增加巴雷特与非巴雷特食管和胃病灶的检出。
●使用标准规格内镜钳应该进行6-8处多点活检以提供足够的材料用于组织学判读。在巴雷特食管内镜监测期间为了检出异型增生推荐更大的钳子。
●在早期疾病中应该进行局灶性结节的内镜切除术(ER)以提供准确的侵犯深度、分化程度以及是否存在血管和/或淋巴管侵犯。为了评价具有高级别异型增生(HGD)还有鳞状细胞异型增生斑片的巴雷特食管的范围应该考虑内镜黏膜切除术，特别关注结节或溃疡范围。病理学家应该提供评估肿瘤浸润入固有层、黏膜肌层与黏膜下层的深度、侵犯血管结构及神经以及在横向及纵向边缘是否存在肿瘤或不典型增生细胞。当彻底切除的病变直径≤2厘米并且组织病理学显示高或中分化、侵犯深度未超出浅表黏膜下层、无脉管侵犯(LVI)且横向与纵向边缘干净时，内镜黏膜切除术可能是根治性治疗。
●在初次诊断中，细胞刷或冲洗很难胜任。
分期
●在肿瘤疾病的最初临床分期中，在任何治疗前完成内镜超声(EUS)是重要的。关注超声图像提供的肿瘤侵犯深度(指定T)、存在可能隐藏恶性肿瘤的异常或增大的淋巴结(指定N)以及偶尔出现的远处扩散迹象如器官周围的病变(指定M)证据。
●食管壁层低回声(暗)扩张视为肿瘤部位，正常的食管壁分层模式逐渐丧失相应具有更深的肿瘤穿透深度，与T分类较高相关。1-3层暗扩张符合黏膜浅层与黏膜深层加黏膜下层浸润，T1病变。对于浅表性病变只有黏膜层孤立性肥厚可能难以评价造成超声内镜的敏感性丧失。同样，标准的超声内镜示波器，具有7.5-12MHz频率换能器，精度可能不足以准确鉴别肿瘤穿透黏膜肌层或浅表的黏膜下层的深层穿透。1-4层的暗扩张与穿入固有肌层相关，T2病变，而在固有肌层的光滑外缘以外扩张与外膜侵犯相关，T3病变。在肿瘤部位和周围结构如胸膜、膈肌和心包之间鲜明的组织平面消失与T4a病变相关，而周围结构如气管、主动脉、肺、心脏、肝脏或胰腺侵犯与T4b病变相关。
●对于≤2cm的小结节灶，鼓励内镜黏膜切除术，因为其比超声内镜提供更准确的侵犯深度。决定进行进一步治疗如切除、消融或考虑根治性内镜黏膜切除术应取决于最后切除标本的病理学评估。
●超声内镜容易看到纵隔和胃周淋巴结，在这些区域中发现增大的、低回声(暗区)、均匀的、非常局限的圆形结构与存在恶性或炎性淋巴结相关。综合这些特征显著提高了诊断准确性，通过使用细针穿刺抽吸(FNA)活检细胞学评估也证实了这点。如果不用穿越原发肿瘤区域或较大的血管就可以完成可疑淋巴结的细针穿刺，并且如果其将影响治疗决策，应该进行细针穿刺。操作前复习CT和PET扫描，当可以得到时；推荐在食管胃十二指肠镜(EGD)/超声内镜检查前，为了可能进行的细针穿刺应充分熟悉淋巴结分布。
●当施行超声内镜分期检查时肿瘤阻挡可能增加穿孔的风险。使用线引导的超声内镜探针或微型探头，可允许使用具有较低风险的超声内镜分期。在某些情况下，扩张恶性狭窄以允许完成分期可能是恰当的，但在扩张后有增加穿孔风险。
初始治疗
●内镜治疗[内镜黏膜切除术（EMR）、内镜黏膜下剥离术（ESD）和/或消融]的目标是完全清除或根除早期疾病（pTis、pT1a、部分无脉管侵犯的浅表pT1b）与癌前组织（巴雷特食管）。
●早期疾病，Tis，亦称高级别异型增生，需要充分描述特征，包括评估存在的结节状态、横向播散并排除多灶性疾病，以及在部分更高危病例中通过超声内镜排除淋巴结转移。内镜消融治疗如射频消融（RFA）、冷冻消融术、光动力疗法（PDT）和/或内镜黏膜切除术的许可证决策是重要的。结节或溃疡区域应该切除而不是摘除。十分平坦、鳞状细胞高级别异型增生的小病灶(≤2厘米)/Tis(原位癌)以及有平坦高级别异型增生的巴雷特食管应该通过内镜黏膜切除术治疗，因为其提供更准确的病变组织学评估。更大的平坦病灶(>2厘米)可以通过内镜黏膜切除术有效治疗，但是这与更大的并发症风险有关。这种病灶可经单独消融有效治疗，但是有关单独通过消融治疗鳞状细胞高级别异型增生的数据十分有限。
●病理发现病灶限于固有层或黏膜肌层(pT1a)或浅表黏膜下层(pT1b)，在没有淋巴结转移、脉管侵犯或低分化证据的情况下可用充分的内镜黏膜切除术治疗。但是，对于可能同时存在淋巴结病变者需要进行全面细致的有关食管切除术相对危险性的讨论，最好为患者与外科医生间，特别是在肿瘤更大或侵犯更深的病例中。在内镜黏膜切除术后应该进行残余巴雷特食管的消融治疗。在最初干预时也可以实施更具侵袭性的黏膜下切除(广泛的黏膜下切除)或内镜黏膜下剥离术以彻底根治巴雷特食管，如有必要完全切除浅表肿瘤区域或最大尺寸≤2 cm的黏膜结节。
●在内镜黏膜切除术后鳞癌(SCC)消融的证据等级低。但是，在食管的其他地方如果有多灶性高级别异型增生/原位癌可能需要追加消融。消融可能不需要完全切除病变。
●对于局限性早期疾病(Tis和T1a、≤2cm及高或中分化癌)患者内窥镜治疗认为是“首选的”，因为在内镜治疗后淋巴结转移、局部或远处复发以及死于食管癌的风险低。
症状的处理
●可以借助扩张气囊或探条实施食管扩张以暂时减轻肿瘤阻塞或治疗相关的狭窄。告诫应该训练避免过度扩张，以避免穿孔风险。
●用钕∶钇铝石榴石激光光动力疗法（Nd:YAG Laser, PDT ）和冷冻消融术内镜肿瘤消融或内镜与放射影像辅助插入可膨式金属或塑料支架可获得吞咽困难的长期缓解。
●用内镜或放射影像辅助放置进餐用胃造口或空肠造口可能实现厌食、吞咽困难或营养不良的长期缓解。在术前情况下安排胃造口术可能损害胃脉管系统，从而在食管切除重建中妨碍胃管的创建因此应该避免。
治疗后监测
●在认为可避免手术的患者中，在完成术前治疗后考虑推迟至6周或以后进行内镜活检评估。
●在化疗或放疗后实施超声内镜检查降低准确确定目前疾病分期的能力。同样，在化疗或放疗后实施活检也许不能准确诊断残留病变的存在。
●在食管癌根治性治疗之后内镜监测需要详细关注黏膜表面改变，并对所有直视的异常进行多点活检。狭窄应该进行活检以排除肿瘤原因。如果断面成像见到可疑淋巴结或壁增厚的区域应该进行超声内镜引导的细针穿刺。
●早期食管癌在消融治疗或内镜黏膜切除术后，内镜监测应该在治疗结束以后继续进行。新生的鳞状上皮黏膜应该获取活检，即使在没有黏膜异常的情况下，因为异型增生可能偶尔出现在鳞状上皮黏膜下面。
●内镜监测应该也包括寻找巴雷特(Barrett's )食管的存在，并且四象限活检以检出残留或复发的异型增生。残留或复发性高分级和低分级异型增生的消融应该考虑使用射频或冷冻消融。不建议非异型性巴雷特食管的消融。
●已接受治疗性内镜切除术的患者应该在第1年每3个月1次进行内镜监测和黏膜消融是合理的。两年后根据临床需要随访。对单纯性巴雷特食管随访可能是必需的。
病理学评价和HER2-neu检测原则（ESOPH-B）
表1：病理评估
a.推荐采用标准最小数据报告，如美国病理医师协会（CAP）等使用的报告格式（http://www.cap.org）
b.为了数据报告的目的，食管切除标本中Barrett食管伴高度异型增生被报告为“原位癌（Tis）”。“原位癌”术语未广泛应用于胃肠道的腺体肿瘤病灶，但在因为很多地区的法律的指定而仍在肿瘤登记报告中应用。
c.活检显示Barrett食管伴有疑似异型增生应由第二位胃肠病理学专家审查确认。
d.增厚和重叠的粘膜肌层受累不要被误判为Barrett食管中粘膜固有层受侵。
e.如果可能，为了分期和治疗目的，应确立鳞状细胞癌或腺癌的特异性诊断。混合型腺鳞癌和非特指型癌都使用用于鳞状细胞癌的TNM系统分期。
f.AJCC TNM第7版分期需要病理学分级。
g.发生于胃近端及胃食管结合 43 35557 43 15288 0 0 4041 0 0:00:08 0:00:03 0:00:05 4041的肿瘤应被分开，因胃食管结合部癌的分期同食管癌。
治疗后疗效评估
应报告原发性肿瘤对先前化疗或放疗的反应。食管腺癌和鳞状细胞癌新辅助治疗后切除标本中的原发灶肿瘤残留与较短的总生存期相关。
虽然食管癌疗效评估评分系统尚没有被广泛采纳。一般来说，三分类系统在病理学家有着好的重复性。据报道西方Wu等的食管专用系统，观察者的一致性良好。但是也可以使用其它系统，例如由CAP提出的食道癌系统（可在http://www.cap.org获得）。在化放疗后可存在相当大量的无细胞粘蛋白，但不应解释为代表残留肿瘤。尽管Wu描述的系统最初限于原发性肿瘤的评估，但是因为淋巴结转移瘤残留对存活的影响，推荐将淋巴结纳入这个退缩评分中。
表2：肿瘤退缩评分
文献转载和改编自Tang LH, Berlin J, Branton P, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the stomach. In: Washington K, ed. Reporting on Cancer Specimens: Case Summaries and Background Documentation. Northfield, IL: College of American Pathologists; 2012 (available at
HER2-neu在食管和食管胃结合部癌中过表达的评估
对于不能手术的局部晚期，复发或转移性食管或食管胃结合部（EGJ）腺癌的患者，正在考虑使用曲妥珠单抗治疗，应行免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）或其他原位杂交方法评估肿瘤HER2-neu过表达情况。 ToGA研究中使用的以下标准，值得推荐：
表3：胃癌及胃食管结合部腺癌HER2-neu表达的免疫组化评分标准*,**
*.NCCN指南专家组对于免疫组化法检测HER2-neu结果2+的病例推荐再使用FISH或其他原位杂交方法检测。IHC检测HER2-neu呈3+或FISH检测呈阳性（HER2：CEP 17 比≥2）的病例考虑为阳性。
**.Reprinted and adapted from Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, etal.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-697, with permission from Elsevier.
手术原则（ESOPH-C）
●手术前，应行胸部和腹部CT扫描、全身PET（完整的PET / CT首选）和超声内镜（EUS）检查，进行临床分期以评估可切除性。
●在开始治疗之前，所有患者应由食管外科医生进行是否可以耐受食道切除术的生理指标评估。所有生理指标适合且可切除（距离环咽肌>5cm）的食管癌患者才考虑行食道切除术。
●所有侵及胃食管结合部（EGJ）的腺癌患者均应评估Siewert肿瘤类别。
➤Siewert Ⅰ型：下段食管腺癌（通常与Barrett’s 食管相关），中心位于解剖部位EGJ上1-5cm。
➤SiewertⅡ型：在EGJ部位的真正贲门癌，中心位于EGJ 上1 cm 至下2 cm范围。
➤SiewertⅢ型：贲门下腺癌,中心位于EGJ下2~5 cm 范围，由下往上侵犯EGJ及食管下段。
●Siewert Ⅰ型和SiewertⅡ型的治疗描述于NCCN食管及EGJ 癌指南。
●SiewertⅢ型病灶考虑为胃癌，因此治疗应按照NCCN胃癌指南。部分病例可能需要切除部分食管以获得足够的切缘。
●腹腔镜可能有助于探查放射线隐匿的转移灶，特别是Siewert II型和 III 型的患者。
●腹水细胞学检查阳性（无可见腹腔种植转移情况下进行）与不良预后相关，可定义为M1疾病。晚期肿瘤患者，临床分期为T3或N+患者应考虑行腹腔灌洗腹腔镜分期。
●颈段或颈胸段食管癌（距环咽肌<5厘米）应采用根治性化放疗。
●可切除的食管癌或EGJ癌：
➤T1a肿瘤，定义为涉及粘膜但不侵入粘膜下层的肿瘤，在可有经验的中心可以考虑行内镜下黏膜切除术（EMR） +消融或食管切除术。
➤粘膜下层（T1b）或更深的肿瘤可以用食管切除术治疗。
➤T1-T3的肿瘤可切除，即使局部淋巴结转移（N +），虽然肿瘤体积大，多站淋巴受累是相对的手术禁忌症，结合患者年龄和身体状况加以考虑。
➤心包，胸膜或隔膜受侵的T4a肿瘤可切除。
●不可切除的食管癌：
➤侵犯心脏/大血管/气管或包括肝，胰腺，肺和脾等相邻器官的cT4b肿瘤是不可切除的。
➤虽然淋巴结受侵应与其他因素一起考虑，包括年龄、身体状态和对治疗的反应。但是伴有多站、大块淋巴结转移的多数患者应该被视为是不可切除的。
➤伴有锁骨上淋巴结受侵的EGJ患者应被视为是不可切除的。
➤远处（包括非区域淋巴结）转移（IV期）的患者是不可切除的。
●食管切除的类型取决于肿瘤的位置、导管的可用选择、外科医生的经验和偏好以及患者的取向。
●在诱导治疗期间无法吞咽维持足够营养的患者，食管扩张或空肠营养管优于胃造口术（这可能损害胃食管重建的完整性）。
●可切除食管或EGJ癌症的可行手术方法：
➤Ivor Lewis食管胃切除术（经腹和右胸联合手术）
➤McKeown食管胃切除术（经腹和右胸食管切除+颈部吻合术）
➤微创Ivor Lewis食管胃切除术（腹腔镜+辅助右侧开胸手术）
➤微创McKeown食管胃切除术（右侧胸腔镜+辅助腹腔镜手术/腹腔镜+颈部吻合）
➤经膈肌裂孔食管胃切除术（剖腹术+颈部吻合术）
➤机器人微创食管胃切除术
➤经左胸或胸腹入路，胸或颈吻合
●可采用的管道：
➤胃（首选）
➤结肠
➤空肠
●可采用的淋巴结清扫：
➤标准
➤扩大（整块切除）
●未行诱导化放疗而进行食道切除术的患者，应至少清除15枚淋巴结以获得充分的淋巴结分期。 术前放化疗后的最佳淋巴结数目未知，但推荐清扫相似数目的淋巴结。
●根治性化放疗后转为局部可切除的食管癌患者，如果没有远处复发，可以考虑进行挽救性食道切除术。
●潜在可切除的食管癌患者应经多学科评估。 食管切除术，内镜下粘膜切除（EMR）和其他消融技术应该在大规模的食管中心由有经验的外科医生和内镜医师完成。
遗传风险评估原则（ESOPH-D）
高危综合征进一步风险评估标准：
●对于具有已知与食管和食管胃接合处癌有关的高危综合征的个体建议向肿瘤遗传学专业人员咨询。
●尽管发病年龄小、许多家族成员具有相同或相关的恶性肿瘤以及多原发癌个体是所有遗传性恶性肿瘤的征兆，但是对食管与食管胃接合处癌风险评估具体的咨询指南在这个时期是不可能的。
遗传性恶性肿瘤倾向综合征与食管和食管胃接合处癌风险增加有关
●食管癌，非表皮松解性掌跖角化症(PPK)性胼胝症，豪威尔-埃文斯综合征（Howel Evans’ Syndrome）
➤胼胝症合并食管癌（TEC）是一种非常罕见的常染色体显性遗传模式，是由RHBDF2基因胚系突变引起的。具有RHBDF2种系突变的个体食管鳞状细胞癌（SCC）的风险增加。根据手掌与脚掌皮肤变厚的方式掌跖角化症被分成弥漫性、点状或局灶性。非表皮松解性掌跖角化症与中段与下段食管鳞状细胞癌高危有关。
●家族性巴雷特食管
家族性巴雷特食管（FBE）包括食管腺癌（EAC）和食管胃接合处腺癌。巴雷特食管（BE）的发生与胃食管反流病（GERD）强烈相关。家族性巴雷特食管（FBE）可能与1个或多个常染色体显性易感等位遗传基因有关。已经确定了几个候选基因，但没有验证。
●布卢姆综合征（Bloom Syndrome）
布卢姆综合征(BS)特征为BLM基因在15q26.1突变并且与所有细胞中姊妹染色单体交换率显著升高有关。染色体放射状框断裂可用于诊断布卢姆综合征个体，其在年轻时常患急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或淋巴肿瘤，但另一方面在20岁后许多脏器也易患恶性肿瘤包括食管鳞状细胞癌。
●范可尼贫血（Fanconi Anemia）
范可尼贫血(FA)涉及的基因包括范可尼贫血互补群A-E，范可尼贫血-A型(FANCA)位于16q24.3；范可尼贫血-B型(FANCB)未明；范可尼贫血-C型(FANCC)位于9q22.3；范可尼贫血-D型(FANCD)位于3p26-p22；范可尼贫血-E型(FANCE)未明。已经确定范可尼贫血-A型(FANCA)和范可尼贫血-C型(FANCC)的突变。通过全血细胞减少和染色体断裂以及血液学异常包括贫血、出血和易发瘀斑识别个体。观察到食管SCC以及其他扁平上皮肿瘤的发生率增加。核型分析不能确定范可尼贫血个体，但是用丝裂霉素C增加染色体断裂可以识别纯合子而非杂合子。
监测建议
对那些有如以下所示的遗传性癌症易感综合征的患者，应该考虑上消化道内镜监测并活检。
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