NCCN直肠癌临床实践指南2017.2版（2）
好消息：
目前指南解读已经完成32个癌种最新NCCN临床实践指南的编译，计划在5月1日之前完成NCCN官方网站所有其他癌种临床实践指南以及部分姑息支持治疗指南的编译，同时我们将长期坚持更新！有意获取中文指南电子版的同行，可加黄医生个人微信号30842121，我们将以PDF格式通过电子邮箱发送。考虑编译者团队在工作之余付出的大量辛苦工作，我们将向每位订制者收取360元（32个已编 + 18 个在编，合计50个指南），敬请大家理解和支持！
已编32个（马上推送）
在编18个（5月1日推送）
目录
病理学评价原则（REC-A）
内镜下切除的恶性息肉
●恶性息肉是指息肉中有癌细胞浸润穿透黏膜肌层到达黏膜下层（pT1），pTis 不属于恶性息肉。
●良好的组织学特征包括：1 或 2 级分化，无血管、淋巴管浸润，切缘阴性。目前尚无对切缘阳性的统一定义。阳性切缘定义为：⑴肿瘤距切缘小于 1mm；⑵肿瘤距切缘小于 2mm；⑶电刀切缘可见癌细胞
●不良的组织学特征包括：3 或 4 级分化，或血管、淋巴管浸润，或切缘“阳性”。切缘阳性的定义见上述。
在几项研究中，肿瘤出芽显示是与不良预后相关的不利的组织学特征，可以排除息肉切除术作为内窥镜切除恶性息肉的充分治疗。
●结直肠恶性无蒂息肉能否通过内镜下切除获得成功治疗，目前尚有争议。文献似乎认为与有蒂恶性息肉相比，无蒂恶性息肉内镜下切除后，不良预后事件(如肿瘤残留、肿瘤复发、死亡、血道转移，但不包括淋巴结转移)的发生率更高。然而，认真分析数据会发现，息肉的外形本身并不是不良后果的一个很有意义的参数，那些细胞分化1或2级、切缘阴性、无脉管浸润的恶性无蒂息肉，能够通过内镜下切除获得成功治疗。
经肛切除
●良好的组织病理学特征包括：小于 3cm，T1 ，1 或 2 级分化，无血管、淋巴管浸润，切缘阴性。
●不良的组织病理学特征包括：大于 3cm，T1 伴 3 级分化，或血管、淋巴管浸润，切缘阳性，或肿瘤侵犯深度 sm3(粘膜下层的下1/3）。
直肠癌手术切除的适应证
●组织学证实的原发于直肠的恶性肿瘤
病理分期
●应报告以下参数：
►癌症分级
►浸润深度(T)
►评估的淋巴结数目和阳性数目(N)
►近端、远端及放射状切缘的情况，参见“分期”(ST-1)
►淋巴血管浸润
►神经周围浸润(PNI)
►结肠旁肿瘤沉积
●环周切缘 - 阳性 CRM 的定义是肿瘤距切缘小于 1mm。此评估包括淋巴结内的肿瘤或原发肿瘤的直接浸润，当然，如果 CRM 的阳性仅仅是由淋巴结内的肿瘤造成，那应该在病理报告中特别申明。对接受新辅助治疗的患者而言，阳性 CRM 更是一个术后局部复发的预测指标。部分研究结果显示，相较于原发肿瘤的直接浸润，继发于淋巴结转移的阳性 CRM 带来的局部复发率要更低。
●新辅助治疗反应 - 最近，CAP（美国病理学会）指南及第七版 AJCC 分期手册均要求对直肠癌标本检查时应该评价新辅助治疗后的治疗反应。最低要求如下：
►存在治疗反应；
►未发现确切的治疗反应。
评估肿瘤治疗反应的分级系统改良自 Ryan 等的报道.
Histopathology 2005; 47:141-146.
►0（完全反应）- 无活的癌细胞残留
►1（中度反应）- 单个或小簇癌细胞残留
►2（轻度反应）- 残留癌灶，间质纤维化
►3（反应不良）- 仅少数或未见癌细胞消退
根据 CAP 的要求，对肿瘤的治疗反应分级为可选。然而，NCCN 直肠癌指南专家组推荐进行治疗反应分级。参考使用的其他分级系统。
●神经周围浸润（PNI）- PNI 的出现，伴随着显著的预后不良。在多因素分析中发现，不论是癌症特异性的还是总的无病生存率，PNI 均是一个独立的预后不良因素。对Ⅱ期肠癌来说，伴有 PNI 的患者预后明显差于无 PNI 者，5 年 DFS 分别为 29%对 82%（p=0.0005）。在Ⅲ期直肠癌，伴有 PNI 者预后显著不良。
●结肠旁肿瘤沉积——指沉积于远离原发肿瘤边缘的结肠或直肠周围脂肪组织内的不规则分布肿瘤实性结节，已经没有了残留淋巴结组织的证据，但分布于肿瘤的淋巴引流途径上，一般认为这是肿瘤周围的种植结节或卫星结节，不应列为淋巴结转移来计数。多数种植结节源于淋巴血管浸润，或者，比较罕见的是源于神经周围浸润。因为结外肿瘤种植与缩短的无病生存和总生存率相关，因此，在外科病理检查报告上应详细记录这些结节的数目。
淋巴结评估
●AJCC 和美国病理学家协会(CAP)建议至少需送检 12 枚淋巴结才能准确判断为早期结直肠癌 。但是文献报道的Ⅱ期结直肠癌诊断所需的淋巴结送检最低数目要求常不统一，分别有大于 7 枚，大于 9 枚，大于 13 枚，大于 20 枚，大于 30 枚 。这些研究多数将结肠癌和直肠癌混合在一起分析，而且未经新辅助治疗，初始治疗即为手术。有 2 项只限于直肠癌的研究指出至少检出 14 枚和 10 枚淋巴结才能准确判断为Ⅱ期直肠癌。淋巴结检出数目跟患者年龄、性别、肿瘤分化程度和部位有关 。对Ⅱ期结肠癌（pN0），如果初始检查不能找到 12 枚淋巴结，推荐病理医生应该重新解剖标本，重新送检更多的疑似淋巴结的组织。如果最终还是找不够 12 枚淋巴结，应在报告上加注评论，表明已经尽力解剖淋巴结。接受过新辅助治疗的直肠癌患者平均淋巴结检出数目明显少于直接手术患者（13:19, p<0.05, 7:10, p<0.001）。如果以 12 枚淋巴结作为准确分期标准的话，接受过新辅助治疗的患者只有 20％能够检出足够的淋巴结。接受过新辅助治疗患者要准确分期所需的淋巴结数目目前仍不清楚。然而准确分期的意义有多大仍属未知，因为接受过新辅助治疗的患者无论手术后病理分期如何都需要接受术后辅助治疗。
前哨淋巴结和通过免疫组化（IHC）检出的微转移
●前哨淋巴结检出后可以进行更详细的组织学和/或免疫组化检查以明确是否存在转移癌。有文献报道对其进行多切片 HE 染色和/或 IHC 染色检查 CK 阳性的细胞。尽管目前的研究已经有些让人鼓舞的结果，但仍未能就“什么是真正的转移”达成共识。若把孤立的肿瘤细胞定义为微转移，则易与真正的微转移（肿瘤细胞团≥0.2 mm~≤2 mm）相混淆。用 IHC 检出这些孤立肿瘤细胞的意义还是有争论的。有些研究认为这就是微转移，而指南建议把这类细胞归为 ITC。尽管第七版 AJCC 癌症分期手册将小于 0.2mm 的肿瘤细胞簇视为游离的肿瘤细胞（ITC），为 pN0 而非转移性癌，但有学者对此提出挑战；一些学者认为大小不该影响转移性癌的诊断，他们认为那些具有生长证据（例如腺体样分化、淋巴窦扩张或者间质反应）的肿瘤灶，不论大小如何，皆应诊断为淋巴结转移。
●有些研究指出，在 HE 染色诊断的Ⅱ期（N0）结肠癌中，若 IHC 发现淋巴结中有 CK 阳性的细胞则预后较差。但也有其他研究观察不到此差异。在这些研究中，ITC 被归入微转移中 。
●目前应用前哨淋巴结以及仅用 IHC 检测癌细胞的方法仍属研究性质，其结果用于临床决策时应十分谨慎。
KRAS,NRAS和BRAF突变测试
●所有患有转移性结直肠癌的患者应该进行肿瘤组织基因分型，以检测RAS突变(KRAS和NRAS)。具有已知的KRAS基因突变(外显子2或非外显子2)或NRAS突变的患者不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗。越来越多的证据表明，BRAF V600E突变的患者，从帕尼单抗或者西妥昔单抗单药或与细胞毒性化疗联合使用获益，极不可能。
●KRAS，NRAS和BRAF突变的检测只能在经过1988年临床实验室改进修订（CLIA-88）认证的实验室进行，以便进行高度复杂的临床实验室（分子病理学）检测。没有推荐具体的方法（例如，测序，杂交）。
●可以在福尔马林固定、石蜡包埋的组织进行检测。可以在原发性结直肠癌组织和/或转移灶上执行检测，因为参考文献表明，两种类型的样品中的KRAS、NRAS和BRAF突变相似。
直肠系膜的评价（TME）
●病理医生应评价 TME 手术的质量（直肠系膜的完整性）。（仅用于直肠远端 2/3 的中低位直肠癌）
微卫星不稳定性（MSI）或错配修复（MMR）检测
●对于有结肠或直肠癌个人病史的所有患者，推荐常规检测MMR*或MSI*。 参见NCCN遗传性/家族性高风险评估指南：结肠直肠
●当MLH1基因缺失时，检测存在BRAF V600E突变将排除林奇综合征的诊断。
●II 期MSI-H患者可能有良好的预后，不能从5-FU辅助治疗中获益。
●MMR或MSI检测只能在CLIA批准的实验室中进行。
注：
*.用于检测MMR的免疫组化（IHC）和用于检测MSI的聚合酶链反应（PCR）是测量相同生物效应的不同检测手段。
手术原则（REC-B）
经肛门切除 ：
●标准
► 侵犯肠周径＜30％
►肿瘤大小＜3cm
►切缘阴性（距离肿瘤＞3mm）
►活动，不固定
►距肛缘 8cm 以内
►仅适用于 T1 肿瘤
►内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定
►无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润
►高～中分化
►治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据
●如果能在直肠内充分显露肿瘤，可考虑经肛门显微手术（TEM），TEM 对于更近端的病灶在技术上可行的。
经腹切除：在 TME（全直肠系膜切除术）原则下行腹会阴联合切除术、低位前切除术或结肠肛管吻合。
●治疗原则
► 主刀医生应在初始治疗前亲自行硬质乙状结肠直肠镜检查
►切除原发肿瘤，保证足够切缘
► 采用 TME 手术清扫肿瘤的淋巴引流区域
► 尽可能保留器官结构的完整性
► 五周半足量的新辅助放化疗后，应在 5~12 周内进行手
●全直肠系膜切除
►减少环周切缘的阳性率。
►切除肿瘤下缘以下 4-5cm 的直肠系膜才算足够。下段直肠癌（距
离肛缘小于 5cm）切除肿瘤远端肠管 1-2cm 是可以接受的，但需
术中冰冻病理检查证实切缘阴性。
► 游离全部直肠可保证远切缘阴性并切除足够直肠系膜。
●腹腔镜手术的指征 一些研究显示腹腔镜手术与开放手术在短期和长期结果方面相似 ，但是另一些研究显示腹腔镜手术有着更高的环周切缘阳性率和全系膜不完整率。因此，微创手术应考虑基于以下原则：
►外科医生应该有能够达到 TME 切除的微创手术的能力和经验
►腹腔镜手术不适用于局部晚期疾病，基于分期考虑有周圆边界威
胁或高风险的患者。 对于这些高危肿瘤，优选开放手术。
►不适用于急性肠梗阻或肿瘤穿孔的患者。
►需要进行全腹探查。
●淋巴结清扫
►尽可能把清扫范围外的可疑转移淋巴结切除或活检。
►如果无临床可疑转移的淋巴结，不推荐扩大的淋巴结清扫术
肝转移
●肝切除是结直肠癌可切除肝转移瘤的一种治疗方法。
●完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维持足够功能 。
●原发灶必须能根治性切除（R0）。无肝外不可切除病灶。不推荐减瘤手术方案（R1/R2 切除）。
●可切除的原发和转移病灶均应行根治性切除。根据两者切除的复杂程度、伴发病、术野暴露和手术者经验不同可同期切除或分期切除。
●当肝转移灶由于残肝体积不足而不能切除时，可考虑术前门静脉栓塞或分期肝切除等方法。
●消融技术可单独应用或与切除相结合 。所有已知病灶须均能切除或用消融处理。
●动脉导向治疗，特别是钇90微球选择性内部放射，是化疗耐药或难治性、主要为肝转移严格挑选的患者的一个选择。
●适形外照射放疗可考虑用于严格挑选的患者或者在临床试验情况下使用，但该方法不应该不加区别地用于潜在可切除的患者。
●某些经过筛选的患者可以考虑再次切除。
肺转移
●完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖部位，肺切除后必须能维持足够功能。
●原发肿瘤必须能根治性切除(R0)。
●有肺外可切除病灶并不妨碍肺转移瘤的切除。
●某些经过筛选的患者可以考虑再次切除。
●消融技术可单独考虑进行或与手术切除联用。所有原始病灶需可消融或可切除。
●当肿瘤不可切除但可用消融技术完全处理时可考虑消融。
●同时性可切除肺转移患者可选择同期切除或分次切除。
●适形外照射放疗可考虑用于严格挑选的患者或者在临床试验情况下使用，但该方法不应该不加区别地用于潜在可切除的患者。
转化为可切除病灶的评估
●转移灶不可切除而行术前化疗的患者，化疗2个月后及以后每2个月应予重新评估。
●分布在有限区域的初始可转换病灶转化为可切除的可能性很高。
●评价是否已转化为可切除时，所有原始病灶必须可切除。
有可能转化的患者术前化疗应选用高缓解率的方案。
辅助治疗原则（REC-C）
直肠癌辅助治疗包括同期化疗/放疗以及辅助化疗。围手术期总共的疗程推荐为 6 个月。
术后辅助化疗
●mFOLFOX 6
奥沙利铂：85 mg/m2，静脉输注 ，第1天*
亚叶酸钙 ：400 mg/m2，静脉输注 ，第1天**
5-FU ：400 mg/m2，微量泵静脉泵入，d1，然后 1200 mg/m2/d x 2 天(46-48小时内总共2400mg/m2)† 持续静脉输注
每2周重复一次，整个围手术期总共6 个月。
●简化的双周输注5-FU / LV（sLV5FU2）
亚叶酸钙：400 mg/m2 ，静脉输注2小时，第1天
接着5-FU 400 mg/m2 微量泵静脉泵入，然后 1200 mg/m2/d x 2 天
(46-48小时内总共2400mg/m2)† 持续静脉输注
每2周重复一次，整个围手术期总共6 个月。
●卡培他滨
卡培他滨：1000–1250 #mg/m2 ，口服，每天2次，第 1–14 天
每3周重复一次，整个围手术期总共6 个月。
●CAPEOX
奥沙利铂：130 mg/m2，静脉输注 ，第1天*
卡培他滨：1000mg/m2，口服，每天2次，14天
每3周重复一次，整个围手术期总共6 个月。
●亚叶酸钙 ：500 mg/m2，静脉输注2小时 ，每周1次x 6周；
5-FU：500 mg/m2，亚叶酸钙开始1小时后微量泵静脉泵入，每周1次x 6周；
每8周重复一次，整个围手术期总共6 个月。
同期放化疗给药方案：:
●XRT + 5-Fu 持续输注
5-FU 每天 225mg/m2，放疗期间每周 5 天或 7 天，每天24小时维持
●XRT +卡培他滨
放疗 5 周，期间卡培他滨 825mg/m2，每天 2 次，每周 5 天。
●XRT + 5-Fu/LV‡
放疗第 1、5 周给予 5-Fu 400mg/m2/d 微量泵静脉泵入+ LV 20mg/m2/d 静脉推注，d1-4 共 4 天。
注解:
*.奥沙利铂的给药时间可以在2小时以上，或者可以1 mg/m2/min的速率在更短的时间内输注。亚叶酸钙输注时间应该与奥沙利铂的输注时间匹配。
**.亚叶酸400mg/m2相当于左旋亚叶酸200mg/m2。
†NCCN推荐限制化疗医嘱以24小时为单位(即1200mg/m2/天，而非48小时2400mg/m2)，以尽量减少用药错误。
‡.微量泵泵入5-FU/亚叶酸钙/放疗是不能耐受卡培他滨或输注5-FU患者的一个选择。
#.该方案的大部分安全性和有效性数据都来自于欧洲，其标准方案为：卡培他滨的起始剂量1,000mg/m2，每日2次，连续14天，每21天重复。有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性可能较欧洲患者大(其他氟嘧啶类药物亦是如此)，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。
（转载请联系公众号"指南解读"黄医生个人微信号：30842121）
更多精彩内容，请点击：
长按二维码，关注我们