NCCN中枢神经系统肿瘤临床实践指南2016.1版（5）
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目录
脑及脊髓肿瘤的系统性治疗原则（BRAIN-D）
成人幕上低级别浸润性星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤（不包含毛细胞星形细胞瘤）
●辅助治疗
►PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱）（1类）
►替莫唑胺
●复发或进展的低级别肿瘤：
►替莫唑胺
►洛莫司汀或卡莫司汀
►PCV方案
►铂类化疗药
间变性胶质瘤
●辅助治疗
►替莫唑胺或PCV+延迟放疗
►放疗同步替莫唑胺化疗（75mg/m²/天）
●复发后治疗
►替莫唑胺
►洛莫司汀或卡莫司汀
►PCV方案
►贝伐单抗
►贝伐单抗+化疗（伊立替康，卡莫司汀/洛莫司汀，替莫唑胺，卡铂[2B类]）
►伊立替康
►环磷酰胺
►铂类化疗药
►依托泊苷
间变性少突星形细胞瘤/间变性少突胶质细胞瘤
●辅助治疗
对于1p19q联合缺失者采用放疗联合PCV方案治疗（I类）
胶质母细胞瘤
●辅助治疗
►放疗同步替莫唑胺化疗（75mg/m²/天）
►放疗后替莫唑胺化疗（150-200mg/m²，5/28方案）
►莫唑胺化疗（150-200mg/m²/天，5/28方案）
●复发后治疗
►贝伐单抗
►贝伐单抗+化疗（伊立替康，卡莫司汀/洛莫司汀，替莫唑胺，卡铂[2B类]）
►替莫唑胺
►洛莫司汀或卡莫司汀
►PCV方案
►环磷酰胺（2B类）
►铂类化疗药
成人颅内和脊髓室管膜瘤（不包含室管膜下瘤）
●复发
►铂类化疗药:单药或联合用药
►依托泊苷
►洛莫司汀或卡莫司汀
►贝伐单抗
►替莫唑胺
成人髓母细胞瘤和幕上PNET
●辅助治疗
全脑全脊髓放疗的同时每周应用长春新碱，随后应用以下方案中的一种
►顺铂、环磷酰胺和长春新碱
►顺铂、洛莫司丁和长春新碱
●复发后治疗
►之前未化疗
◊◊大剂量环磷酰胺±依托泊苷
◊◊卡铂、依托泊苷和环磷酰胺
◊◊顺铂、依托泊苷和环磷酰胺
◊◊对于采用传统剂量化疗达到完全缓解的患者或再次切除后无残余肿瘤的患者可应用大剂量化疗联合自体干细胞移植。
►之前有化疗
◊◊大剂量环磷酰胺±依托泊苷
◊◊口服依托泊苷
◊◊替莫唑胺
◊◊对于采用传统剂量化疗达到完全缓解的患者或再次切除后无残余肿瘤的患者可应用大剂量化疗联合自体干细胞移植。
脑膜瘤
●α干扰素（2B类）
●若奥曲肽阳性可应用生长抑素
●舒尼替尼（2B类）
原发中枢神经系统淋巴瘤
●诱导治疗
►大剂量甲氨蝶呤3.5mg/m²联合以下方案及放疗
◊◊长春新碱、甲基苄肼、阿糖孢苷±利妥昔单抗
◊◊阿糖孢苷
◊◊异环磷酰胺±RT
►大剂量甲氨蝶呤8mg/m²联合以下方案及延迟放疗
◊◊利妥昔单抗
◊◊利妥昔单抗和替莫唑胺
►甲氨蝶呤诱导的肾功能毒性可紧急应用羧肽酶（羧肽酶G2）来延长甲氨蝶呤的清除
●巩固治疗
►大剂量化疗联合干细胞移植
►大剂量阿糖胞苷±依托泊苷
●复发或疾病进展
►再次应用大剂量甲氨蝶呤
►替莫唑胺
►利妥昔单抗±替莫唑胺
►拓扑替康
►对于采用传统剂量化疗达到完全缓解的患者可应用大剂量化疗联合自体干细胞移植。
►大剂量阿糖胞苷
►地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂
►培美曲塞
局限（1-3）或多发（＞3个）转移瘤
●复发疾病
►依照原发肿瘤治疗
►卡莫司汀植入剂
►替莫唑胺（5/28方案）
►大剂量的甲氨蝶呤（乳腺和淋巴瘤）
►卡培他滨±拉帕替尼、顺铂、依托泊苷（乳腺）
►拓扑替康（小细胞肺癌）
►伊匹单抗（黑色素瘤）
►BRAF抑制剂（黑色素瘤）：达拉非尼/维罗非尼
软脑膜转移瘤
●器官特异性系统化疗；要注意药物的中枢神经系统通透率
●鞘内注射化疗
►阿糖胞苷脂质体（淋巴瘤/白血病）
►甲氨蝶呤（淋巴瘤/白血病，乳腺癌）
►阿糖胞苷（淋巴瘤/白血病）
►噻替派
►利妥昔单抗（淋巴瘤）
►拓扑替康
►α干扰素（2B类）
►曲妥珠单抗（乳腺癌）
●对于淋巴瘤和乳腺癌采用大剂量甲氨蝶呤
●对于19号外显子缺失或21号外显子LB5BR突变的患者每周应用埃罗替尼（非小细胞肺癌）（2B类）
脊髓转移瘤
根据病灶的位置应用相应的治疗方案
脑及脊髓肿瘤的管理原则（BRAIN-E）
总则
若患者的肿瘤累及脑组织，脊髓，以及相关的结构最好由对该类疾病的诊断及治疗具有丰富经验的医生进行诊疗。患者可能（和应该）充分了解各种不同的可供选择的诊疗方案，特别是由其他中心专家所提出的更好的诊疗方案。然后采用容易理解的语言并从人文的角度以及具有教育意义的方式与患者及其选择的支持者对其选择的诊疗方案进行讨论。
多学科会诊
●大部分患者在其诊疗期间会由多个学科不同的内科医生进行诊疗。尽可能应用当地颅脑多学科诊疗协作组或多学科诊所，有助于多学科之间的交流，从而从各个主要的的神经肿瘤科得到重要的诊疗建议，类似于联合服务（例如，物理/作业疗法，社会工作，心理治疗，护理等），从而为患者制定一个完整的诊疗计划。若不能在单一的科室或机构进行完整治疗时，不同科室之间密切且规律的交流变得至关重要。
●当治疗开始后，患者及家属对治疗团队中每个成员角色的理解非常重要。医生亦应早期察觉随访中的问题，这样才能有利于患者在治疗过程中接受更加专业的帮助。
●应该鼓励患者选择是否加入到临床试验中。医生应对当地，区域性以及全国性的临床试验进行讨论，从而判断那些患者适合入组，并对参加研究的优缺点进行分析。鼓励在神经肿瘤诊疗中心治疗的患者参加大规模的协作研究，从而使得患者能够参与到当地的临床研究中。
●当患者的临床治疗开始后，生活质量成为最优先考虑的问题而且会引导临床的决策。当影像学反应表明治疗成功后，其他的指标例如整体健康、日常生活功能、与社会和家人的交流、营养状况、疼痛的控制、治疗的长期效果以及心理状况等就必须纳入考虑范围。
●必须告知家属可能存在假性进展及其大概的发生率，若怀疑为假性进展可能需要进一步的探究。密切的影像学随访，MR波谱分析，PET/CT扫描，如果患者有相关临床症状则需进一步手术治疗。
药物治疗
●激素
激素应该在密切的监测下应用。若患者没有明显的症状，则不应使用激素。若影像上显示具有大面积的水肿区域，应仔细询问患者的相关症状。激素的使用原则是低剂量且尽量短的时间。必要时可采用滴注的方式输注一定量的激素。若患者胃肠道副作用的发生概率较高时（之前具有溃疡病史/胃肠道出血、接受非甾体抗炎药或抗凝剂的围手术期患者）应该接受H2或质子泵抑制剂。同时密切观察激素副作用的发展过程。
●抗癫痫药
►癫痫在原发或转移瘤患者中非常常见。尽管如此，研究表明对于没有癫痫病史或经历神经外科手术的患者应用一些老的或传统的抗癫痫药物，例如苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠预防癫痫发作是无效且不被推荐。一些新的抗癫痫药物（例如左乙拉西坦，托吡酯，拉莫三嗪，普瑞巴林）尚未被系统的研究。对于无症状的患者不推荐预防性的应用抗癫痫药物，但在围手术期可正常应用。
►大部分抗癫痫药物对细胞色素P-450系统具有显著的影响，这可能会影响许多化疗药物的代谢，例如伊立替康、吉非替尼、厄洛替尼、替西罗莫司等。如果可能，应避免应用酶诱导性的抗癫痫药物（例如苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平），应用非酶诱导性的抗癫痫药物（例如左乙拉西坦，托吡酯，丙戊酸钠）。密切检测抗癫痫药或化疗药引起不良反应的患者。
●内分泌紊乱
颅内肿瘤的患者很容易引起内分泌紊乱。这可能由激素的应用、放疗、手术以及其他的药物所引起。若患者的健康状况或生活质量显著下降不应只评估下丘脑垂体肾上腺轴，也应评估甲状腺和性腺的功能。
●疲乏
在颅脑肿瘤患者中疲乏非常常见。这种症状可以很明显、可能是持续性的，往往会严重影响患者的情绪，而且这种疲乏与患者体力锻炼的强度及时间无关。在指导患者进行体能储存和组织技能来处理这种负面影响后，应在诊疗初期密切观察患者状况，及时辨别引起疲乏的医源性因素。在监管的基础上让患者进行适当的体能锻炼有助于保持良好的身体状况。目前并不常规推荐应用神经系统兴奋剂，其尚需进一步的研究。
●精神障碍
►颅内肿瘤的患者中抑郁很常见。这种症状明显重于由于诊断为肿瘤所引起的单纯的悲伤和焦虑。这种由抑郁和严重焦虑所引起的植物性神经功能紊乱严重影响了患者的功能状态，并使得整个家庭陷入悲伤之中。有这些症状应该像对待那些非肿瘤的患者一样使用精神药物进行治疗。如果症状不是很严重，行为健康以及其他心理咨询方面的强有力支持同样对患者是有益的。内科医生和患者的其他健康管理团队成员应该对这些症状非常敏感并对患者进行询问以及密切的随访，从而判断患者是否应进行心理或精神方面的治疗。与患者的健康团队密切交流患者的治疗反应非常重要。
►抗癫痫药、抗焦虑药，一些化疗以及止吐等药物直接用于肿瘤患者的治疗可能会影响患者的精神状态、警觉以及情绪。如果患者存在思维过程的异常改变，就应该探究一下能够引发这些可逆性改变的因素，包括内分泌因素、感染、药物的不良反应或肿瘤进展。
●静脉血栓
见NCCN静脉血栓疾病指南
共同服务
●对于大部分中枢神经系统肿瘤患者进行物理疗法、作业疗法和言语治疗是有益的，且无论是良性还是恶性肿瘤均有效。手术治疗并不是被推荐的必须方案，由于恶性肿瘤患者病程的不确定性因此可以毫无保留的应用这些治疗方案。绝大部分原发性恶性中枢神经系统肿瘤或转移瘤患者都可从住院患者康复系统中获益。
●常鼓励临床医生提供社会公益服务，为患者提供支持和指导。社会和机构的资源可以为患者及其家庭提供经济、保险以及法律方面帮助。
●医生也应该熟悉当地的法律法规，明确癫痫患者在驾驶方面的规定，从而为患者及家属提供合适的建议。
●医生应该熟悉社区姑息性治疗以及临终关怀的相关资源，并教育患者及家属一旦涉及这些治疗并不意味着没有任何希望，不再进一步治疗或放弃治疗等。
脑肿瘤的病理原则（BRAIN-F）
标准组织学 48 31891 48 15288 0 0 4005 0 0:00:07 0:00:03 0:00:04 4005病理
●中枢神经系统肿瘤的组织学亚型对患者预后的判断非常重要，就像胶质瘤的WHO分级一样。
●必须意识到不同的病理学专家对同一组织的诊断及分级可能存在差异。
●虽然如此，传统的组织病理学分型对于病理评定、区分原发性的中枢神经外胚层肿瘤（例如，胶质源性肿瘤、神经元性肿瘤、胚胎性肿瘤）与其他原发性的中枢神系统肿瘤（例如淋巴瘤来源、生殖细胞来源、脑膜来源），转移瘤以及非肿瘤型的赘生物依然非常重要。
分子及基因特性
●中枢神经系统肿瘤复杂的基因及分子特性的进展可将组织病理学类似的肿瘤更精准的区分其不同预后，也可以预测针对不同治疗的反应。
●近10年来，原发性颅脑肿瘤/胶质瘤的分子特性对中枢神经系统肿瘤临床试验的风险分层、入组标准产生了重要的影响，而且已经成为神经肿瘤标准诊断与治疗的一部分。
●尽管分子/基因特性并非已经代替了标准组织病理学诊断，但其作为一种辅助模式可提供更多的诊断及预后信息，从而有助于诊疗方案的选择。
分子病理标志物
●1p/19q的联合缺失
►概述：这种联合缺失表明基因的不平衡易位（1；19）（q10;p10）
►检测方法：可通过FISH或PCR来检测1p/19q基因的联合缺失状况
►诊断价值：其与少突胶质细胞瘤具有密切的联系，对那些模棱两可或混合的病理组织可通过检测该基因来明确诊断。
►预后价值：具有该基因联合缺失的患者预后较好且对烷化剂化疗或烷化剂联合放疗更为敏感
●异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）突变
►概述：IDH1和IDH2是代谢酶。这种酶的特异性突变与D-2-羟戊二酸的形成相关，后者是一种引起表观遗传修饰的肿瘤代谢物。
►检测：常见的IDH1突变（R132）可由免疫组化进行检测。IDH1和IDH2的突变也可由PCR或焦磷酸测序进行检测。
►诊断价值：突变常见于Ⅱ、Ⅲ级的胶质瘤，在胶质母细胞瘤中较为少见，但有助于判断胶质母细胞瘤是否为继发（由较低级别的胶质瘤转化而来，且与原发胶质母细胞瘤的表现不同）。
►预后价值
◊◊IDH突变常伴有1p19q的联合缺失以及MGMT启动子的甲基化。
◊◊具有IDH1或2突变的患者预后较好，且对相关临床试验的分层具有重要意义。
◊◊IDH1或2野生型的Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤具有较高的侵袭性。
◊◊IDH1或2突变的胶质瘤患者可从放疗或烷化剂化疗中获益，但对未治疗的患者无指导意义。
●MGMT启动子甲基化
►概述：MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）是DNA修饰酶，可逆转由烷化剂引起的DNA损伤，从而导致肿瘤对替莫唑胺和亚硝基脲类化疗药产生耐药性。MGMT启动子的甲基化促使MGMT基因沉默，使肿瘤对烷化剂的治疗更加敏感。
►检测：MGMT启动子的甲基化可通过甲基化特异性PCR或焦磷酸测序来进行检测。
►预后价值：
◊◊MGMT启动子甲基化与IDH的状态和全基因组表观遗传变异（G-CIMP 表型）密切相关。
◊◊MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者具有生存优势，其同样被用来对临床试验进行风险分层。
◊◊MGMT启动子甲基化在老年高级别胶质瘤（Ⅲ-Ⅳ级）的患者的诊疗方案制定中的价值尤其重要。
◊◊相较于MGMT启动子非甲基化的胶质母细胞瘤患者，甲基化的患者会从替莫唑胺的治疗中更多获益。
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