NCCN巨球蛋白血症/淋巴浆细胞性淋巴瘤临床实践指南2017.1版

原创 2017-04-17 黄志锋 指南解读

好消息：

目前指南解读已经完成32个癌种最新NCCN临床实践指南的编译，计划在5月1日之前完成NCCN官方网站所有其他癌种临床实践指南以及部分姑息支持治疗指南的编译，同时我们将长期坚持更新！有意获取中文指南电子版的同行，可加黄医生个人微信号30842121，我们将以PDF格式通过电子邮箱发送。考虑编译者团队在工作之余付出的大量辛苦工作，我们将向每位订制者收取360元（32个已编 + 18 个在编，合计50个指南），敬请大家理解和支持！

已编32个（马上推送）

在编18个（5月1日推送）

诊断，检查，治疗指征

(WM/LPL-1)

注解

a.见世卫组织淋巴浆细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症标准（WM / LPL-A）。

b.淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）包含IgG、IgA和非分泌亚型（尽管占所有LPL<5％）。非IgM LPL的处理与IgM分泌LPL的治疗相似，但是出现与它们相关的高粘度或自身免疫相关的神经病变可能性较小。

c.血清粘度小于4 cP的大多数患者不会有高粘滞综合征的症状。

d.Non-L265P MYD88突变很少发现于Waldenströms巨球蛋白血症的患者。如果在足够的含肿瘤的样品中未检测到MYD88 L265P突变，则考虑双脱氧测序以明确MYD88状态。Treon SP, Xu L, Henter ZR. MYD88 mutations and ibrutinib responses in

Waldenströms macroglobulinemia. N Engl J Med 2015;373(6):584-6.

e.研究显示，在高达40％的WM / LPL患者中发现了该基因的突变，并且影响依鲁替尼的疗效。

f.在疑似冷球蛋白血症的患者中考虑。

g.如果冷沉（淀）比容（cryocrit)阳性,则重复检测初始血清IgM，并在温暖条件下获得所有后续血清IgM水平。

h.在具有疑似与周围神经病相关的疾病的患者中。

初始治疗，缓解，复发

（WM / LPL-2 (WM/LPL-2）

注解

i.如果IgM≥5000 mg/dL，应该为有症状的高粘滞综合征患者进行血浆置换，并且应在用含有利妥昔单抗的方案治疗之前。这些患者应该密切监测IgM，如果出现有症状的高粘滞综合征或者如果在使用含利妥昔单抗的治疗时IgM≥4000mg/ dL，则应再次考虑血浆置换术。如果需要输注RBC，应在血浆置换术后进行以防止增加高粘度负荷。

j.见推荐的治疗方案 (WM/LPL-B)。

k.反应的评估可能包括增强CT。见WM/LPL的反应标准（WM/LPL-C）。

l.治疗的目的应基于缓解症状，不一定是IgM的水平，除非患者表现出有症状的高粘度证据。

世卫组织淋巴浆细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症标准

●淋巴浆细胞淋巴瘤

►由小B淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤

►通常累及骨髓，有时累及淋巴结和脾

►不满足任何其他可能也有浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤的标准

●瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症

►淋巴浆细胞性淋巴瘤伴有骨髓受累和任何浓度的IgM单克隆丙种球蛋白病

出自Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW 等编辑，2008年法国里昂国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC）出版的《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》。

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症国际研讨会标准（WM / LPL-A）

●任何浓度的IgM单克隆丙种球蛋白病

●小淋巴细胞，浆细胞样细胞和浆细胞骨髓浸润

●弥漫的、间质的或结节样的骨髓浸润

●CD19 +，CD20 +，sIgM +; CD5，CD10，CD23可以在部分瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者中表达，而不能排除诊断。

经许可转载自 Elsevier. Owen RG. Developing diagnostic criteria in Waldenstrom's macroglobulinemia. Semin Oncol. 2003;30:196-200.

建议的治疗方案 (WM/LPL-B)

方案的顺序是字母顺序，不表示优先顺序。

初始治疗

非干细胞毒性

●硼替佐米±利妥昔单抗^1,2,3,4

●硼替佐米/地塞米松^3,4

●硼替佐米/地塞米松/利妥昔单抗^1,2,3,4

●卡非佐米/利妥昔单抗/地塞米松^1,3,5

●环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松/利妥昔单抗^1,4,6

●依鲁替尼⁷

●利妥昔单抗¹

●利妥昔单抗/环磷酰胺/泼尼松¹

●利妥昔单抗/环磷酰胺/地塞米松¹

●沙利度胺±利妥昔单抗^1.4

可能有干细胞毒性和/或转化的风险（或未知）

●苯达莫司汀±利妥昔单抗¹

●克拉屈滨±利妥昔单抗^1,3,8,9

●苯丁酸氮芥^7,8

●氟达拉滨±利妥昔单抗^1,3,8,9

●氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗^1,3,8,9

既往接受过治疗的WM/LPL:

非干细胞毒性

●阿仑单抗

●硼替佐米±利妥昔单抗^1,2,3,4

●硼替佐米/地塞米松^3,4

●硼替佐米/地塞米松/利妥昔单抗^1,2,3,4

●环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松/利妥昔单抗^1,4,6

●依维莫司

●依鲁替尼

●奥法木单抗（对于不适于利妥昔单抗的个体）^1,10

●利妥昔单抗¹

●利妥昔单抗/环磷酰胺/泼尼松¹

●利妥昔单抗/环磷酰胺/地塞米松¹

●沙利度胺±利妥昔单抗^1,4

可能有干细胞毒性和/或转化的风险（或未知）

●苯达莫司汀±利妥昔单抗¹

●克拉屈滨±利妥昔单抗^1,3,8,9

●苯丁酸氮芥^8,9

●氟达拉滨±利妥昔单抗^1,3,8,9

●氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗^1,3,8,9

干细胞移植

●在一些筛选的患者，可能适合以下两种干细胞移植之一：

►干细胞支持下的大剂量治疗

►异基因造血干细胞移植（清髓性或非清髓性）¹¹

注解

1.在合并有症状的高粘滞综合征的患者中，应首先进行血浆置换;对于IgM≥4,000mg/ dL，无症状的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者，在用利妥昔单抗或奥法木单抗治疗之前，基于利妥昔单抗相关的暂时性IgM升高（IgM反跳，IgM flare）考虑。为避免加剧血清粘度，也应考虑行血浆置换术。对于初次治疗周期血清IgM水平升高的患者，也可继续使用利妥昔单抗或奥法木单抗。

2.对于有症状的高粘滞综合征患者或需要快速降低IgM的患者，应特别考虑。

3.对于接受这些方案的患者，应考虑预防带状疱疹。

4.这些方案可能导致治疗相关的神经病变，在有疾病相关神经病变的患者应避免使用。参见讨论。

5.应仔细监测连续的血清IgA和IgG水平，基于卡非佐米的治疗可能使它们大大降低。

6.长春新碱与WM/LPL患者发生周围神经病变的高风险相关。如果考虑基于环磷酰胺的治疗方案，应考虑不含长春新碱的替代方案（如环磷酰胺、地塞米松、利妥昔单抗）

7.MYD88野生型患者，观察到的整体反应较差，缺乏主要反应。

Treon SP, Xu L, Henter ZR. MYD88 mutations and ibrutinib responses in Waldenströms macroglobulinemia. N Engl J Med 2015;373(6):584-6.

建议的参考文献

●Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol 2009;27:1492-1501.

●Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, etal. Primary treatment of Waldenstrom macroglobulinemia with dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide. J Clin Oncol 2007;25:3344-3349.

●Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Zervas C, etal. Predictive factors for response to rituximab in Waldenstrom's macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2005;5:270-272.

●Dimopoulos MA, Gertz MA, Kastritis E, etal. Update on treatment recommendations from the Fourth International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2009;27:120-126.

●Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, etal. Treatment of Waldenstrom's macroglobulinemia with rituximab. J Clin Oncol 2002;20:2327-2333.

●Dimopoulos M, Kastritis E, Owen R, etal. Treatment recommendations for patients with Waldenstrom's macroglobulinemia (WM) and related disorders: consensus from the Seventh International Workshop on WM. Blood 2014;124:1404-1411. Epub ahead of print.

●Gertz MA, Rue M, Blood E, Kaminer LS, Vesole DH, Greipp PR. Multicenter phase 2 trial of rituximab for Waldenstrom macroglobulinemia (WM): an Eastern Cooperative Oncology Group Study (E3A98). Leuk Lymphoma 2004;45:2047-2055.

●Ghobrial IM, Gertz M, Laplant B, etal. Phase II trial of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in relapsed or refractory Waldenstrom macroglobulinemia. J Clin Oncol 2010;28:1408-1414.

●Ghobrial IM, Hong F, Padmanabhan S, etal. Phase II trial of weekly bortezomib in combination with rituximab in relapsed or relapsed and refractory Waldenstrom macroglobulinemia. J Clin Oncol 2010;28:1422-1428.

●Hunter ZR, Branagan AR, Manning R, etal. CD5, CD10, and CD23 expression in Waldenstrom's macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2005;5:246-249.

●Ioakimidis L, Patterson CJ, Hunter ZR, etal. Comparative outcomes following CP-R, CVP-R, and CHOP-R in Waldenstrom's macroglobulinemia.Clin Lymphoma Myeloma 2009;9:62-66.

●Leleu X, Soumerai J, Roccaro A, etal. Increased incidence of transformation and myelodysplasia/acute leukemia in patients with Waldenstrom macroglobulinemia treated with nucleoside analogs. J Clin Oncol 2009;27:250-255.

●Treon SP. How I treat Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2015;126:721-732.

●Treon SP, Branagan AR, Ioakimidis L, etal. Long-term outcomes to fludarabine and rituximab in Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2009;113:3673-3678.

●Treon SP, Ioakimidis L, Soumerai JD, etal. Primary therapy of Waldenstrom macroglobulinemia with bortezomib, dexamethasone, and rituximab:WMCTG clinical trial 05-180. J Clin Oncol 2009;27:3830-3835.

●Treon SP, Soumerai JD, Branagan AR, etal. Thalidomide and rituximab in Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2008;112:4452-4457.

●Treon SP, Soumerai JD, Hunter ZR, etal. Long-term follow-up of symptomatic patients with lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia treated with the anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab. Blood 2011;118:276-281.

●Treon SP, Tripsas CK, Meid K, etal. Ibrutinib in previously treated patients with Waldenstroms macroglobulinemia. N Engl J Med 2015;372(15):1430-40.

●Treon SP, Tripsas CK, Meid K, etal. Carfilzomib, rituximab, and dexamethasone (CaRD) treatment offers a neuropathy-sparing approach for treating Waldenstrom's macroglobulinemia. Blood 2014;124:503-510.

WM/LPL的缓解标准^1,2

(WM/LPL-C)

WM治疗反应分类和标准共识摘要见表1。使用IgM作为疾病代表标记物的一个重要问题是其可以独立于肿瘤细胞杀伤，发生波动，特别是在使用较新的生物靶向药时，如利妥昔单抗、硼替佐米和依维莫司。利妥昔单抗可在单用或者与其它药物（包括环磷酰胺，核苷类似物和沙利度胺）联用时诱发血清IgM水平的高峰或暂时性升高（反跳），并且可持续数周至数月，而硼替佐米和依维莫司在某些患者可独立于肿瘤细胞杀伤，抑制IgM水平。此外，Varghese等人表明，使用选择性B细胞耗竭剂例如利妥昔单抗和阿仑单抗治疗的患者，残留产生IgM的浆细胞并持续存在，可能影响相关反应和治疗评估的准确性。因此，在血清IgM水平与患者的临床进展不相关的情况下，应考虑骨髓活检以鉴别患者的潜在疾病负荷。

表1.第六届瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症巨球蛋白血症国际研讨会通过更新的缓解标准摘要

完全缓解³	CR	IgM在正常范围内，过免疫固定检测单克隆蛋白消失;没有骨髓受累的组织学证据，所有淋巴结/器官增大（如果基线存在）消失，以及没有归因于WM的体征或症状。重新确认CR状态需要复查免疫固定检测。
理想的部分缓解	VGPR	血清IgM降低、体格检查或CT扫描增大的淋巴结/器官变小（如果基线存在）≥90％。没有疾病活动的新症状或体征。
部分缓解	PR	血清IgM降低、体格检查或CT扫描增大的淋巴结/器官变小（如果基线存在） ≥50% 。没有疾病活动的新症状或体征。
微缓解	MR	血清IgM降低≥25%，但<50% 。没有疾病活动的新症状或体征。
稳定	SD	血清IgM降低<25% ，或升高<25% 。淋巴结/器官增大没有进展，没有血细胞减少，没有疾病相关的临床显著症状和/或WM的征象。
进展	PD	通过第二种检测方法证实的血清IgM升高≥25%，或疾病所致的临床主要结果进展（如贫血、血小板减少、白细胞减少、大体积的淋巴结/器官增大）或出现WM引起的症状（不明原因的复发热≥38.4℃，盗汗，体重减轻≥10％，或高粘滞综合征，神经病变，有症状的冷球蛋白血症，或淀粉样变性）