NCCN慢性髓细胞白血病临床实践指南2017.2版（3）
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目录
血液学、细胞遗传学和分子学反应与复发的标准(CML-E)
完全血液学反应1
●外周血计数完全正常，白细胞计数<10 x 109 / L
●血小板计数 <450 x 109/L
●外周血中无不成熟细胞， 如骨髓细胞、早幼粒细胞或原始细胞。
●无疾病的症状和体征，可触及的脾肿大已消失
细胞遗传学反应2,3
●完全细胞遗传学反应（CCyR）-无Ph 阳性中期分裂细胞
●部分细胞遗传学反应（PCyR）-Ph 阳性中期分裂细胞1%–35%
●主要细胞遗传学反应 -Ph 阳性中期分裂细胞0%–35% (完全 + 部分)
●微小细胞遗传学反应-Ph 阳性中期分裂细胞>35%
分子学反应4,5
●早期分子学反应(EMR) - 在3个月和6个月时BCR-ABL1 ≤10% (IS)
●主要分子学反应 (MMR) - BCR-ABL1 <0.1% (IS)或 BCR-ABL1 mRNA从标准基线下降≥3-log，如果QPCR (IS)可行。
●完全分子学反应(CMR) - 用低于标准化基线至少4.5 logs灵敏度的QPCR测定法没有检测到BCR-ABL1 mRNA。CMR的描述是不定的，最好由检测的灵敏度水平来定义（例如，MR4.5）。
复发
●失去反应的任何迹象（定义为血液学或细胞遗传学复发）
●BCR-ABL1转录水平上升1-log并丧失MMR应立刻抽取骨髓液检测CCyR缺失，但是本身不被定义为复发。
注解：
1.Faderl S et al: Chronic myelogenous leukemia: Biology and therapy. Ann Intern Med 1999;131:207-219.
2.至少检查20个中期分裂细胞。
3.O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004.
4.Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;349:1423-1432.
5.Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 2006;108:28-37.
TKI治疗停药标准(CML-F)
TKI治疗停药
●TKI治疗的停药在一些选择性的CML患者似乎是安全的。
●评估TKI停药安全性和疗效的临床研究采用了严格的入组标准，并规定了比TKI治疗患者通常推荐的更频繁的分子监测。
●有些患者因TKI停药经历了值得注意的不良事件。
●TKI治疗的停药只能在对潜在风险和益处进行彻底的讨论后才能在征求同意的患者身上进行。
●除临床试验以外，只有满足下面列表中包含的所有标准，才能考虑TKI停药。
TKI停药标准 |
●年龄 ≥18岁。 ●CML慢性期。先前没有CML加速期或急变期的病史。 ●接受经批准的TKI治疗（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼，伯舒替尼或泊那替尼）至少3年。 ●先前有可量化的BCR-ABL1转录的证据。 ●稳定的分子学反应(MR4；≤0.01% IS) ≥2 年，相隔至少3个月的至少4次检测记录。 ●没有对任何TKI药物的耐药史。 ●用检查灵敏度≥4.5 logs的可靠的QPCR，采用国际标准、在2周内报告。 在停药后的前6个月每个月进行一次分子学监测，在第7-24个月每2个月监测一次，对于保持MMR(MR3； ≤0.1% IS)的患者以后（无限期）每4个月监测一次。 ●咨询CML专业中心，评估TKI停药的可行性和治疗停药的潜在风险和益处，包括TKI戒断综合征。 ●对于快速恢复TKI的患者，在恢复TKI后的头6个月每月进行一次分子监测，其后（无限期）对于丧失MMR的患者建议每3个月监测一次。对于在恢复TKI治疗6个月后未能获取MMR的患者，应进行BCR-ABL1激酶结构域突变检测，每个月一次的分子监测应再持续另外6个月。 ●强烈鼓励向NCCN CML小组成员报告以下内容： ►任何与治疗停药相关的重大不良事件。 ►在任何时候进展为CML加速期或急变期。 |
毒副作用的管理 (CML-G)
伯舒替尼毒副作用的管理1(CML-G,1/6)
剂量调整：
血液毒性
●ANC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L。如2周内恢复，则重新开始原来的 剂量。如血细胞持续低下超过2周，重新开始服用时应减量100mg。如再次出现血细胞减少，再次基础上再减量100mg。剂量低于300mg/d目前尚无统计学资料。
●顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与伯舒替尼联合使用。
●4 监测网织红细胞计数、铁蛋白、铁饱和度、B12和叶酸,有必要时纠正营养不良。如果患者有症状，应予输血支持。
非血液毒性
●肝转氨酶＞5×IULN：停药直到转氨酶恢复至≤2.5×IULN，然后重新开始服用400mg/d。如果转氨酶升高大于4周，停用伯舒替尼。如果转氨酶≥3×IULN，同时胆红素＞2×IULN和碱性磷酸酶＜2×IULN，停用伯舒替尼。
●腹泻：对于NCI CTCAE 3-4级腹泻（基线/预处理下，大便次数增加≥7次/天），停用伯舒替尼直至恢复至≤1级，博苏替尼可以400mg、每日一次恢复用药。
●对于其它临床明显、中度或严重的非血液毒副作用，停药直至毒性消失，然后重新开始服用400mg/d。如果病情允许，可逐步加量至500mg/d。
特殊人群
●对于预先存在轻度、中度和中度肝损害患者，伯舒替尼推荐剂量为200mg/d，此时其AUC与正常肝功能患者服用500mg/d时的AUC相近。但对于合并肝功能损害的CML患者，200mg/d剂量的疗效目前尚无临床数据证实。
具体干预措施
●体液储留（肺和/或外周水肿、胸腔和心包积液）：利尿剂、支持疗法。
●胃肠不适：进餐时服用并饮一大杯水。
●皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。
注解：
1.完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.
4.尽管促红细胞生成素是有效的，但医疗保健和医疗补助服务中心(CMS)、美国食品和药物管理局(FDA)的指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。
达沙替尼毒副作用的管理1 (CML-G,2/6)
剂量调整：
血液毒性
●慢性期（ANC＜0.5×109/L或血小板≤50×109/L）：停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，如7 天内恢复，则重新开始原来的剂量。如血小板＜25×109/L或 ANC＜0.5×109/L超过7 天，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，二次用药重新开始服用达沙替尼应减量至80mg qd。三次用药，对初治患者则进一步减量至50mg qd，对伊马替尼耐药或不耐受的患者则应停药。
●加速期和急变期（ANC＜0.5×109/L和/或血小板＜10×109/L）：病人可出现疾病相关性血细胞减少。如果血细胞减少与疾病无关，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始原来的剂量。再次出现时，停药直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L，重新开始服用达沙替尼应减量至100mg qd（二次用药）或80mg qd（第三次用药）。
●顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与达沙替尼联合使用。
●4 监测网织红细胞计数、铁蛋白、铁饱和度、B12和叶酸,有必要时纠正营养不良。如果患者有症状，应予输血支持。
非血液毒性
●如果发生严重的、非血液学的达沙替尼相关并发症，应停药直至不良事件消失或改善。然后根据开始治疗时的严重程度减量使用。
罕见但严重的毒性
●肺动脉高压（PAH）：达沙替尼科增加PAH风险，可发生于治疗开始后的任一阶段，包括一年以后的时间。停药后PAH可能是可逆的。在治疗前和服药过程中应注意评估心脏病患者的临床症状和体征。一旦确诊PAH，应终身停用达沙替尼。
具体干预措施
●体液潴留（胸腔积液、心包积液、水肿和腹水）：利尿，支持治疗。
●胸腔/心包积液：利尿，停药。如果病人有明显症状，考虑短期使用类固醇（强的松20–50 mg/d x 3–4 d，可逐渐减量至20 mg/d x 3–4 d）；症状消失后减量。
●胃肠道不适：进餐时服药并服一大杯水。
●皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。
伊马替尼毒副作用的管理 1,2(CML-G,3/6)
剂量调整：
血液毒性
●慢性期：中性粒细胞计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L时应停药，直至ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L，重新开始原来剂量。如果再次出现ANC＜1.0×109/L和/或血小板计数＜50×109/L，再次停药，ANC≥1.5×109/L和血小板计数≥75×109/L后重新治疗剂量减至300mg/d。
●加速期和急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（ANC＜0.5×109/L和/或血小板计数＜10×109/L），应确定血细胞减少是否与白血病相关，如果不是由白血病引起的，建议减量至400mg/d。如果血细胞减少持续2周，进一步减量至300mg/d。如果持续4周，应停药，直至ANC≥1.0×109/L和血小板计数≥20×109/L，重新开始治疗剂量为 300mg/d。
●顽固性中性粒细胞减少的患者，生长因子可与伊马替尼联合应用。3
●4 监测网织红细胞计数、铁蛋白、铁饱和度、B12和叶酸,有必要时纠正营养不良。如果患者有症状，应予输血支持。
非血液毒性
●胆红素＞3倍正常上限（IULN）或转氨酶＞5倍IULN：停用伊马替尼，直至胆红素＜1.5倍IULN和转氨酶＜2.5倍IULN。再次服用伊马替尼时应减量（400mg-300mg、600mg-400mg、800mg-600mg）。
●严重肝脏毒性或严重的液体储留：停用伊马替尼直至症状解除。应依据其严重程度选择再次服用伊马替尼时机。
●如中度肾功能损害（CrCL=20-39ml/min），初始及维持剂量应减量50%，以后可根据耐受情况逐渐加量。如轻度肾功能损害（CrCl=40-59ml/min），服用剂量不应大于600mg/d。对中度肾功能损害（CrCL = 40–59 mL/min），服用剂量不应大于400mg/d。对严重肾功能损害的患者伊马替尼需应慎用。
具体干预措施
●体液储留（胸腔积液、心包积液、水肿和腹水）：利尿剂、支持疗法、减量、中断或终止治疗。应行超声心动图确定LVEF。
●胃肠不适：进餐时服用并饮一大杯水。
●肌痉挛：补充钙剂、汤力水（tonic water）。
●皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。
注解：
1.完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：
2.大多数毒性为自限性，待症状缓解后可考虑重新加量。
3.Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O’Brien S, et al. Granulocyte-colony-stimulating factor (filgrastim) may overcome imatinib-induced neutropenia in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Cancer 2004;100(12):2592-2597.
4.尽管促红细胞生成素是有效的，但医疗保健和医疗补助服务中心(CMS)、美国食品和药物管理局(FDA)的指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。
尼洛替尼毒副作用的管理1(CML-G,4/6)
●尼洛替尼可延长QT间期。在服用尼洛替尼前必须纠正低钾血症和低镁血症，并应定期监测。查ECG以监测QTc基线水平、治疗开始后7天水平，以后周期性和任何剂量调整 46 33148 46 15287 0 0 3873 0 0:00:08 0:00:03 0:00:05 3873均应监测。
●曾报道j接受尼洛替尼治疗的患者有猝死事件发生。
●避免同时应用已知可延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。
●在服药前2小时或服药后1小时避免进食。
QT间期延长
●ECGs示QTc＞480 msec：停药。如果血钾和血镁水平低于正常低限，予以纠正至正常范围。同时排除伴随药物作用。如果QTcF 低于450 msec 及在基线值20 msec 内，2周内重新使用原来剂量。如果2 周后QTcF 介于450-480 msec 之间，则减量（400mg Qd）重新使用。减量后如果QTcF 再次＞480 msec，应停用尼罗替尼。任何剂量调整后7 天，应查ECG 以监测QTc。
剂量调整：
血液毒性：
●慢性期或加速期患者，中性粒细胞绝对计数（ANC）＜1.0×109/L和/或血小板＜50×109/L：停药直到ANC＞1.0×109/L和血小板＞50×109/L，如果2 周内恢复，则重新开始原来的剂量。如果ANC＜1.0×109/L超过2 周，则减量至400mg qd。
●顽固性中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与尼罗替尼联合使用。
●4 监测网织红细胞计数、铁蛋白、铁饱和度、B12和叶酸,有必要时纠正营养不良。如果患者有症状，应予输血支持。
非血液毒性：
●血清脂肪酶、淀粉酶、胆红素或肝脏转氨酶升高（≥3 级）：停药直到血清水平降至≤1级时，重新使用尼洛替尼400mg qd。
肝损害：
●考虑替代疗法。参阅处方信息，依据肝损害情况调整剂量。
血糖：
●开始治疗前检测血糖水平，如有指征予以治疗、监测血糖水平。
罕见但严重的毒性
●周围动脉闭塞性疾病（PAOD）：尼洛替尼可能与血管不良事件发生率增高相关，包括PAOD，所以有心血管危险因素或PAOD病史的患者应谨慎应用，且对此类患者在服药前和服药中应定期评估病情。一旦确诊PAOD，应终身停用尼洛替尼。
具体干预措施
●皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。
高三尖杉酯碱毒副作用的管理1(CML-G,5/6)
剂量调整：
血液毒性
●在诱导和初始维持治疗周期每周均应监测全血细胞计数（CBCs）。在初始维持治疗周期后，每2周或有临床症状时监测CBCs。ANC＜0.5×109/L或血小板＜50×109/L：延长下周期时间直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，并将下周期用药时间减少2天。
非血液毒性
●3或4级高血糖：应严密监测血糖，尤其对于糖尿病患者或伴随糖尿病高危因素者。糖尿病控制不佳者应避免使用高三尖杉酯碱，直至血糖控制良好。
●其他非血液学毒性管理应依据临床症状而定。停药或延时用药直至毒性消失后。
泊那替尼毒副作用的管理1(CML-G,6/6)
●血管闭塞：已有报道示帕纳替尼治疗过程中发生动脉和静脉血栓形成和闭塞，包括致命的心肌梗死和中风。应严密观察血栓栓塞和血管闭塞依据。发生血管闭塞后应立即中断或停止泊那替尼治疗。
●已有报道发生心脏衰竭。应严密监测心脏功能。发生心脏衰竭时应立即中断或停止帕纳替尼治疗。
●肝损害：已有报道发生肝损害、肝脏衰竭和死亡。在治疗前和治疗期间应严密监测肝功能。发生肝损害时应立即中断或停止帕纳替尼治疗。
●心血管风险：在开始使用泊那替尼前，明确并控制动脉粥样硬化的常见危险因素（如糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、使用雌激素）。伴有心血管危险因素的患者应转介到心脏病专家。如果没有禁忌症，考虑使用低剂量阿司匹林。
●泊那替尼还与≥3级皮疹和胰腺炎相关，应调整剂量（延迟给药或减少剂量）。
剂量
●帕尼替尼推荐的初始剂量为45 mg，每日一次。然而，对于伴有危险因素的患者，30mg开始的初始剂量可能是更安全和有效的剂量。当前的随机临床试验正在评估低于45mg的初始剂量下帕尼替尼的安全性和有效性。
剂量调整：
血液毒性
●NC＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L
►首次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用45mg。
►第二次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用30mg。
►第三次出现：停药直至ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L，然后重现开始服用15mg。
●顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与泊那替尼联合使用。
●3-4级贫血4监测网织红细胞计数、铁蛋白、铁饱和度、B12和叶酸,有必要时纠正营养不良。如果患者有症状，应予输血支持。
非血液毒性
●转氨酶＞3×IULN（≥2级）：监测肝功能。停药直到转氨酶恢复至＜3×IULN，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。
●AST或ALT≥3×IULN同时胆红素＞2×IULN和碱性磷酸酶＜2×IULN，停用泊那替尼。
●血清脂肪酶升高：1或2级（无症状）：考虑减量或中断治疗。3或4级（＞2×IULN）（无症状）或无症状放射性胰腺炎：停药直至血清学水平将至＜1.5×IULN，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。
●胰腺炎（有症状），3级：停药直至血清脂肪酶水平＜1级，然后重新减量服用（45mg-30mg；30mg-15mg）。如果患者初始计量为15mg，则停药。4级：停药。
罕见但严重的毒性
●出血：在临床试验中曾发生出血事件。颅内和胃肠道出血是常见的严重出血事件。严重出血时应停药。
●心律失常：应建议患者描述提示心率改变的症状和体征（晕厥、头晕、胸痛或心悸）。
●肿瘤溶解综合征：进展期CML患者接受泊那替尼初始治疗前应充分水化，并纠正高尿酸水平。
具体干预措施
●体液储留（水肿、腹水、胸腔和心包积液）：减量、中断或终止治疗。
●高血压：监测和处理血压升高。
●皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。
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