NCCN多发性骨髓瘤临床实践指南2017.3版（2）
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多发性骨髓瘤的定义（冒烟型和活动型骨髓瘤）（MYEL-A）
1.对冒烟型（无症状性）骨髓瘤的理解发展很快。 一些研究已经表明，伴有某些特征的患者，包括IgG水平>3g/dL、IgA>2g/dL或尿Bence Jones蛋白>1g/24小时（Mateos MV,Hernandez M, Giraldo P, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 2013;369:438-447）或异常游离轻链率（Dispienzeri A, Kyle R, Katzmann J, et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008;111:785-789），发展成活动型（症状性）骨髓瘤的风险增加。 同时医学界日益认识到，使用如X线平片等某些检查做出的冒烟型骨髓瘤的经典定义已经过时。 修改这些标准，以及把以前分类为“无症状”的患者重新分类为“活动型疾病”的工作正在进行中。
2.Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;Vol 15,e538-e548.
3.其他活动性病变包括：反复感染、淀粉样变或高粘滞血症。
多发性骨髓瘤分期系统
（MYEL-B）
1.Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised international staging system for multiple myeloma: A report from International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33:2863-2869.
2.标危：无高危染色体异常。 高危：存在del(17p)和/或t(4;14)易位和或t(14;16)易位。
多发性骨髓瘤缓解标准
（MYEL-C）
（根据国际骨髓瘤工作组（IWWG）的新标准修订）
评估疗效的IWWG标准包含微小残留病灶（MRD）标准
*. 所有的复发分类，需要在治疗开始或新的治疗之前的任何时候进行两次连续评估；对于MRD，不需要连续两次评估，但是建议在每个治疗阶段后（如：诱导治疗、大剂量治疗/ ASCT、巩固治疗、维持治疗后）进行关于MRD的信息评估。 MRD检测仅在怀疑完全缓解时开始。如果进行放射影像学检查，所有缓解和MRD的分类都需要进展或新发骨病变的未知证据。然而，如果影像检查报告MRD状态为阴性，则不需要放射影像检查来满足这些患者的要求（除了对FDG PET的要求）。
†.当报告MRD持续阴性时也应注明使用的方法（如：持续流式MRD阴性、持续测序MRD阴性）。
‡.骨髓MFC应遵循NGF指南。参考的NGF法是一种八色双管法，经过广泛验证。双管法由于获取了更大数目的细胞，提高了可靠性、一致性和灵敏度。八色技术在全球广泛应用，NGF方法已经在全球许多流式实验室采用。完全的八色方法使用冻干的抗体混合物，是最有效的方法，可减少错误、时间和成本。应评估500万个细胞。所采用的FCM方法应至少具有1/10 5个浆细胞的检测灵敏度。 Paiva B, Gutierrez NC, Rosinol L, et al, for the GEM (Grupo Españolde MM)/PETHEMA (Programa parael Estudio de la Terapéutica en Hemopatías Malignas) Cooperative Study Groups. High-risk cytogenetics and persistent minimal residual disease by multiparameter flow cytometry predict unsustained complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Blood 2012; 119: 687–91.
§.抽吸骨髓液的DNA测序法应使用经过验证的检测方法。
¶.Zamagni及其同事和专家小组使用的标准（IMPetUs; 意大利骨髓瘤PET使用标准）。
通过存在骨内摄取增加的重点区域来确定基线阳性病变，有或没有由CT鉴定的任何潜在病变（并至少存在于2个层面）。另外，尺寸> 1cm的溶骨性CT区域中的SUVmax = 2.5，或者尺寸≤1cm的溶骨性CT区域内的SUVmax = 1.5，考虑是阳性的。一旦MFC或NGS确定MRD阴性，应进行影像检查。Zamagni E, Nanni C, Mancuso K, et al. PET/CT improves the definition of complete response and allows to detect otherwise unidentifiable skeletal progression in multiple myeloma.Clin Cancer Res 2015; 21: 4384–90.
||. 采自多发性骨髓瘤的国际统一缓解标准。微小缓解的定义采自Rajkumar及其同事。当测量疾病的唯一方法是血清FLC水平：除了先前列出的完全缓解标准之外，完全缓解可以定义为：正常FLC比0.26-1.65。这类患者的“非常好的部分缓解”受累区和非受累区FLC水平落差需≥90%。所有缓解类别需要在任何新的治疗方法之前的任何时间进行连续两次评估；如果进行放射影像学检查，所有缓解和MRD的分类都需要进展或新发骨病变的未知证据。不需要放射学检查来满足这些缓解的要求。不需要确认骨髓评估。每个类别（除了“疾病稳定”），都将被认为未经证实，一直到进行确诊的检查。初始检查的日期被认为是用于评估时间依赖型预后因素（如缓解持续时间）的缓解时间。 Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al, for the International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1467–73.
**.关于与血清FLC水平或FLC比率相关的临床应用的所有建议，均基于经验证的血清FLC检测方法获得的结果。
††免疫组化的克隆细胞存在/不存在是基于κ/λ/ L比。通过免疫组织化学检测异常的κ/λ比例需要至少100个浆细胞进行分析。反映异常克隆存在的异常比例为κ/λ> 4：1或<1：2。
‡‡.此外，应特别注意治疗后出现不同的单克隆蛋白质，特别是在达到常规的完全缓解的患者中，通常与免疫系统的寡克隆重建有关。这些带通常随着时间的推移而消失，在一些研究中显示与较好的预后有关。此外，接受单克隆抗体治疗的患者中出现单克隆IgG应与治疗性抗体区分开。
§§.浆细胞瘤的测量应从PET / CT的CT部分、或MRI扫描、或可行的专用CT扫描获取。对于只有皮肤受累的患者，皮肤病变应用尺子测量。肿瘤大小的测量将通过SPD确定。
¶¶.以前分类达到完全缓解的患者，单独的免疫固定阳性将不被认为是进展。 为了计算进展时间和无进展生存期，已经达到完全缓解并且是MRD阴性的患者应该使用“疾病进展”列出的标准进行评估。 只有在计算无病生存期时，才采用完全缓解后复发或MRD复发的标准。
||||.如果某个值被认为是依据医生酌情处理的虚假结果（例如：可能的实验室错误），则在确定最低值时不考虑该值。
多发性骨髓瘤的治疗1-4,11
（MYEL-D）
1.可选择的方案，但不包括所有方案。
2.接受蛋白酶体抑制剂治疗的患者进行带状疱疹预防。
3.已有周围神经病变或有很高风险出现周围神经病变的患者首选皮下给予硼替佐米。
4.接受免疫调节剂为基础治疗的患者推荐给予全剂量的阿司匹林。对于有血栓形成高风险的患者建议进行治疗性抗凝。
5.在长时间使用来那度胺前考虑采集外周血干细胞。
6.对于多发性骨髓瘤患者，三药联合方案应作为标准治疗方案。然而，老年或虚弱的患者可采用双药联合方案治疗。
7.持续直至发生疾病进展。Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. Continuous lenalidomide and low-dose dexamethasone demonstrates a significant PFS and OS advantage in transplant ineligible NDMM patients. The FIRST: MM-020/ IFM0701 [oral]. Oral presented at: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) 2013; December 7-10.
8.发生继发性肿瘤的风险看来有所增加，尤其在移植后采用来那度胺维持治疗时。 应同患者讨论维持治疗的获益和发生继发性肿瘤风险。
9.尚未确定该治疗方案中的最佳剂量。
10.可能潜在引起心脏和肺毒性，特别是对于年老的患者。
11.适当方案的考虑是基于临床复发的背景。
12.这些方案的临床试验主要包括的是未使用过来那度胺或来那度胺敏感的多发性骨髓瘤的患者。
13.适合既往已接受过至少三种治疗的患者，包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节剂，或对PI和免疫调节剂耐药的患者。
14.可能干扰血清学检测，造成间接的Coombs试验假阳性。
15.适合联合来那度胺和地塞米松用于治疗既往已接受过一到三种治疗的患者。
16.适合用于治疗既往已接受过至少一种治疗的患者。1
17.类固醇不耐受的患者可考虑采用来那度胺或泊马度胺单药治疗。
18.适用于已行至少2种前治疗（包括硼替佐米和一种免疫调节剂）并在末次治疗结束后60天或之内被证实发生病情进展的患者。
19.一般保留用于治疗侵袭性多发性骨髓瘤。
20.适用于既往已接受过到至少2种方案（包括硼替佐米和一种免疫调节剂）的患者。
辅助治疗（MYEL-E）
骨病
●双膦酸盐（帕米膦酸盐和唑来膦酸）1
►接受骨髓瘤主要治疗的所有患者应给予双膦酸盐类药物（1类推荐）
◊推荐在开始双膦酸盐类药物治疗前进行一次牙科检查。
►冒烟型或I期病变患者使用双膦酸盐类药物首选在临床试验环境进行。这些患者应每年或有症状时进行骨检查
►使用双膦酸盐类药物时应监测肾功能
►监测颚骨坏死情况
●放疗
►存在无法控制的疼痛，或即将发生病理性骨折，或即将发生脊髓压迫时可采用小剂量RT（10-30Gy）作为姑息性治疗
►应只对受累野进行放疗，以免影响干细胞采集或影响潜在的后续治疗
●即将或已发生长骨骨折、脊髓骨压迫、或脊柱不稳定的患者应寻求相关的骨骼整形咨询
●有症状的椎体压缩性骨折患者应考虑行椎体成形术或椎体后凸成形术
高钙血症
●水化/呋塞米、双膦酸盐（首选唑来膦酸）、类固醇、和/或降钙素
高粘滞血症
●应采用血浆置换作为有症状高粘滞血症的辅助治疗
贫血
●见《NCCN癌症和化疗相关性贫血指南》
●贫血患者应考虑采用促红细胞生成素治疗
感染
●见《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》。
●存在反复的危及生命的感染时应考虑静脉注射免疫球蛋白治疗
●考虑肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗
●如使用高剂量地塞米松方案，采用抗卡氏肺囊虫肺炎（PCP）、抗疱疹病毒及抗真菌预防治疗
●接受蛋白酶体抑制剂治疗的患者进行带状疱疹预防
肾功能不全
●应持续补充水分以免发生肾功能衰竭
●避免使用非类固醇抗炎药物
●避免使用静脉造影剂
●血浆置换（2B类推荐）
●移植没有禁忌症
●长期使用双膦酸盐类药物时应监测肾功能
凝血/血栓形成
●接受免疫调节剂为基础治疗的患者建议给予全量阿司匹林。对于血栓形成高风险的患者进行预防性抗凝
●见《NCCN静脉血栓栓塞性疾病指南》
注解：
1.随机试验中，帕米膦酸二钠和唑来膦酸在减少骨相关事件风险方面均有相当的疗效。最近一项MRCIX试验中，唑来膦酸除了对骨健康的益处外，同氯膦酸相比可使死亡
率降低16%，并可使中位总生存时间延长5.5个月。Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomized controlled trial. Lancet 2010;376:1989-1999.
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本文封面图片由华中科技大学附属同济医院血液科黄丽芳副主任医师、博士提供，在此表示感谢！
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