NCCN慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤指南2017.2版（2)
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目录
CLL/SLL的预后信息 (CSLL-A)
a.本表提供的预后信息有助于预测疾病进展至治疗所需的时间和患者的生存时间。出现del(11q) 和/或del(17p)与化疗和化学免疫治疗后无进展生存期短相关。阿仑单抗或大剂量类固醇对伴del(17p)患者有效。
b.涉及到VH3-21基因的IGHV重排，即使突变预后也不佳。
c.关于确定经FISH鉴定到的异常细胞百分比的正式研究正在进行中，但如上表所述，异常细胞<10%似乎不具有临床意义。
d.复杂核型基于刺激CLL细胞的常规核型分析结果。
CLL/SLL的分期系统(CSLL-B)
a.该研究最初发表于《Blood》。Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46(2):219-234. (c) The American Society of Hematology.
b.From: Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-206.
c.免疫介导的血细胞减少不做为这些分期标准的依据。
d.亲和淋巴瘤的疾病程度由PET/CT确定，非亲和淋巴瘤的疾病程度由CT确定。
e.A类与B类对比已从安阿伯分期的卢加诺修订中删除。
f.II期巨块型按局限性还是进展疾病治疗可由组织学和多种预后因素来确定。
g.扁桃体、韦氏环、脾被视为淋巴结组织。
CLL/SLL患者的支持疗法
(CSLL-C)
预防性抗感染
●如可耐受，建议患者在治疗期间及治疗后接受嘌呤类似物、艾代拉利司（idelalisib）和/或阿仑单抗治疗。
►疱疹病毒（阿昔洛韦或类似药物）
►卡氏肺囊虫肺炎（PCP）（复方新诺明/甲氧苄氨嘧啶或类似药物）
●氟达拉滨、艾代拉利司或阿仑单抗：临床医生必须知道巨细胞病毒激活的高风险。目前对何种治疗更合适存在争议；一些医生在病毒血症存在时便预防性使用更昔洛韦（口服或静脉注射），而另外一些医生仅在病毒载量增加时才这么做。CMV病毒血症应该使用PCR方法至少每2-3周定量检测一次。必要时，请传染病专家协助诊治。
●建议接受抗CD20单克隆抗体阿仑单抗、嘌呤类似物和艾代拉利司的高危患者进行乙肝预防和监测。关于感染治疗的详细资料见下面的单克隆抗体治疗和病毒激活。
单克隆抗体治疗和病毒激活
抗CD20抗体治疗
乙型肝炎病毒（HBV）：
●为所有接受抗CD20抗体治疗的患者行乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测
►仅当筛查试验之一为阳性时，通过PCR检测乙型肝炎病毒载量和检测表面抗体
●注意：接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的患者当进行序贯治疗时可能出现HBcAb阳性。
●对于HBsAg阳性和接受抗淋巴瘤治疗的患者，推荐使用恩替卡韦进行预防性抗病毒治疗。如果存在活动性疾病（PCR +），则是考虑按治疗处理而不是预防性治疗。对于HBcAb阳性的患者，首选预防性抗病毒治疗;然而，如果同时有高水平的乙肝表面抗体，那么这些患者可以进行乙型肝炎病毒载量连续监测。
►恩替卡韦作为首选是基于：Huang YH, et al. J Clin Oncol 2013;31:2765-2772; Huang H et al. JAMA 2014;312:2521-2530.
►因出现耐药的风险避免使用拉米夫定。
►其他抗病毒药，包括阿德福韦、替比夫定和替诺福韦是经过验证的有效治疗方法，是可接受的替代方案。
►在治疗期间每个月通过PCR法检测乙型肝炎病毒载量1次，治疗以后每3个月监测1次：
◊如果病毒载量一直检测不到，治疗考虑作为预防性。
◊如果病毒载量无法下降或以前PCR无法检测到转为阳性，请肝脏科医师会诊并停止抗CD20抗体治疗。
►维持预防性治疗直至抗肿瘤治疗结束后12月。
◊对于HBV活动的患者，请肝脏科医生会诊咨询治疗的持续时间。
丙型肝炎病毒（HCV）：
●来自大宗流行病学研究、分子生物学研究和临床观察的新证据支持HCV和B细胞NHL的相关性。最近批准的用于基因型1 HCV慢性携带者的直接抗病毒药物（DAA,direct-acting antiviral）显示出高的持久抗病毒反应率。
►低级别B细胞NHL
◊根据美国肝脏疾病研究协会的建议，无症状的基因型1 HCV患者，治疗时应考虑联合使用直接抗病毒药物（DAA），通过这样的治疗可使淋巴瘤消退。
肿瘤溶解综合征（TLS）
●伴巨块型病变且具有患TLS高风险患者考虑采取肿瘤预防措施。
►对于接受ventoclax治疗的患者，请参阅Venetoclax：推荐TLS预防和基于肿瘤负荷的监测(CSLL-G)
●TLS的实验室标志：
►高钾
►高尿酸
►高磷
►低钙
●TLS的症状：
►恶心呕吐，呼吸急促，心律不齐，尿浊，嗜睡和/或关节不适。
●高风险特征
►组织学为伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤的组织学；偶见于DLBCL和CLL患者
►自发性TLS
►WBC升高
►骨髓受累
►既往存在高尿酸
►别嘌呤醇无效
►肾病或肾脏受肿瘤侵犯
●TLS的治疗：
►如果预期会出现TLS，预防措施最好在开始化疗之前实施。
►治疗的中心原则包括：
◊严格的水化
◊高尿酸血症的处理
◊电解质的频繁监测和积极的校正是至关重要的
►高尿酸血症的一线治疗和复治
◊在化疗前2-3天开始给予别嘌呤醇，持续用药10-14天
或
出现下列任何危险因素的患者是使用拉布立酶的指征：
-存在任何高风险特征
-迫切需要对巨块型病变患者进行初始治疗
-充分水化可能困难或不可能的情况下
-急性肾衰竭
◊通常一剂拉布立酶就足够。 3-6mg的剂量通常是有效的。a再次给药应个体化。
►如果TLS未经治疗，其进展可能导致急性肾衰竭、心律失常、癫痫发作、肌肉失控和死亡。
注：
a.有数据支持固定剂量的拉布立酶在成人患者中非常有效。
自身免疫性血细胞减少症
●自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：通过网织红细胞计数、结合珠蛋白、直接抗人球蛋白试验（DAT）诊断。
►对于氟达拉滨治疗期间发生的AIHA，应立即停药，给予治疗并避免再次使用氟达拉滨。
●免疫性血小板减少性紫癜（ITP）：检查骨髓以明确血小板减少原因
●纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）：检测微小病毒B19和骨髓
●纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）：检测微小病毒B19和骨髓
血制品支持
●根据所在机构标准或公布的标准进行输注
●所有血制品均应进行照射，以防止输血相关性移植物抗宿主病（GVHD）
非黑色素瘤皮肤癌
●CLL / SLL患者发生非黑色素瘤皮肤癌的风险较高
●危险因素包括高加索人和年轻时的太阳暴晒史
●对于有风险的患者，建议皮肤科定期进行皮肤筛查
单克隆抗体治疗的罕见并发症
●可能发生罕见的并发症，如包括副肿瘤性天疱疮、Steven-Johnson综合征、苔藓样皮炎、水疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症的皮肤粘膜反应。建议请皮肤科医生会诊来处理这些并发症。
反复呼吸道感染（需IV代抗生素或住院治疗）
●适合的抗菌药物
●检测血清IgG，如果<500 mg / dL
►开始静脉注射免疫球蛋白 IVIG 0.3–0.5 g/kg，每月1次
►调整剂量/给药间隔，维持最低水平约500 mg / dL
利妥昔单抗快速输注
●如果既往周期的利妥昔单抗给药没有出现输液反应，可以在90分钟以上快速输注。
预防血栓形成
●推荐用于预防接受来那度胺的患者的血栓栓塞事件：
►若血小板高于50 x 1012/L，每日给予阿司匹林81mg
►如患者已经使用华法林等抗凝血剂，则不需要阿司匹林
●注意上述内容与《NCCN静脉血栓栓塞性疾病指南》的内容不同，后者关于来那度胺的建议仅适用于多发性骨髓瘤患者
燃瘤反应
●接受来那度胺患者发生燃瘤反应的推荐治疗
●燃瘤反应：
►痛性淋巴结肿大或淋巴结肿大伴局部炎症证据，在治疗开始时发生；也可伴有脾脏肿大、低烧和/或皮疹
●治疗：
►类固醇（如强的松25-50mg，口服5-10天）
►抗组胺药治疗皮疹和瘙痒（西替利嗪10mg，口服，每日四次，或氯雷他定10mg，口服，每日一次）
●预防：
►考虑用于伴巨块型淋巴结患者（>5cm）
►类固醇（如强的松20mg，口服5-7天，然后5-7天迅速减量）
小分子抑制剂的使用
●请参阅"使用小分子抑制剂的特殊考虑(依鲁替尼和艾代拉利司) "(NHODG-F)
疫苗接种
每年接种流感疫苗b40 37897 40 15288 0 0 3783 0 0:00:10 0:00:04 0:00:06 3784an>
●每5年接种一次肺炎球菌疫苗
●避免所有活疫苗，包括带状疱疹病毒疫苗
注解：
b.接受利妥昔单抗治疗的患者，B细胞在大约9个月时恢复。在B细胞恢复前接种流感疫苗，患者多无反应。在此期间接种疫苗应视为无效接种。
建议的治疗方案(CSLL-D)
推荐治疗方案a,b
(按优先顺序排列)
不伴缺失(17p)/TP53突变的CLL/SLL
一线治疗
●有严重合并症的体弱患者
(不能耐受嘌呤类似物治疗)
►奥比妥珠单抗 + 苯丁酸氮芥（1类推荐）
►依鲁替尼c （1类推荐）
►奥法木单抗 + 苯丁酸氮芥
►利妥昔单抗+苯丁酸氮芥
►奥比妥珠单抗（2B类推荐）
►利妥昔单抗（3类推荐）
►苯丁酸氮芥（3类推荐）
●年龄 ≥65岁和小于65岁有明显合并症的患者
►奥比妥珠单抗 + 苯丁酸氮芥 （1类推荐）
►依鲁替尼c （1类推荐）
►奥法木单抗 + 苯丁酸氮芥
►利妥昔单抗 + 苯丁酸氮芥
►苯达莫司汀 （如可耐受，第一疗程中的70mg/m2升至90 mg/m2）± 利妥昔单抗d
►奥比妥珠单抗（2B类推荐）
►苯丁酸氮芥（3类推荐）
►利妥昔单抗（3类推荐）
●年龄<65岁无明显合并症
►化学免疫治疗
◊FCRe（氟达拉滨，f环磷酰胺，利妥昔单抗）（1类推荐）d
◊FRe（氟达拉滨，利妥昔单抗）g
◊PCR （喷司他丁，环磷酰胺，利妥昔单抗）
◊苯达莫司±利妥昔单抗d
►依鲁替尼c
一线治疗后的维持治疗
●在一线治疗后，对于高风险患者 (MRD ≥10-2 或10-2>MRD≥10-4且IGHV未突变)考虑来那度胺维持治疗。
复发/难治性病例治疗
●有严重合并症的体弱患者或年龄≥65岁和小于65岁有明显合并症的患者
►依鲁替尼c （1类推荐）
►Idelalisib + 利妥昔单抗c,h （1类推荐）
►Idelalisibc
►Venetoclaxi,j ±利妥昔单抗
►化学免疫治疗
◊苯达莫司汀±利妥昔单抗
◊减量FCRe,f
◊减量PCR
◊大剂量甲泼尼龙（HDMP）+ 利妥昔单抗
◊利妥昔单抗+苯丁酸氮芥
◊依鲁替尼,c 苯达莫司汀, 利妥昔单抗 (3类推荐)
◊Idelalisib,c 苯达莫司汀,利妥昔单抗 (3类推荐)
►奥法木单抗
►阿托珠单抗(obinutuzumab）
►来那度胺k±利妥昔单抗
►阿仑单抗l±利妥昔单抗
►剂量密集的利妥昔单抗（2B类推荐）
●年龄<65岁无明显合并症
►依鲁替尼c （1类推荐）
►Idelalisib + 利妥昔单抗c,h （1类推荐）
►Idelalisibc
►Venetoclaxi,j ± 利妥昔单抗
►化学免疫治疗
◊FCRe,f
◊FC+奥法木单抗
◊PCR
◊苯达莫司汀±利妥昔单抗
◊RCHOP苯达莫司汀±利妥昔单抗
◊OFARe（奥沙利铂，氟达拉滨，阿糖胞苷，利妥昔单抗）
◊依鲁替尼,c 苯达莫司汀, 利妥昔单抗 (2B类推荐)
◊Idelalisib,c 苯达莫司汀,利妥昔单抗 (2B类推荐)
►奥法木单抗
►阿托珠单抗
►来那度胺 k±利妥昔单抗
►阿仑单抗 l ±利妥昔单抗
►HDMP+ 利妥昔单抗
二线治疗后的维持治疗
(适用于复发或难治性病例治疗后完全或部分缓解)
●来那度胺维持治疗
●奥法木单抗维持治疗(2B类推荐)
伴缺失(17p)/TP53突变的的CLL/SLL
一线治疗
●依鲁替尼c
●HDMP+利妥昔单抗
●阿托珠单抗+苯丁酸氮芥(3类推荐)
●阿仑单抗l ±利妥昔单抗
一线治疗后的维持治疗
●在一线治疗后，对于高风险患者 (MRD ≥10-2 或10-2>MRD≥10-4且IGHV未突变)考虑来那度胺维持治疗。
复发/难治性病例治疗
●依鲁替尼c
●Venetoclax j±利妥昔单抗
●Idelalisib+利妥昔单抗c,h
●Idelalisibc
●HDMP+利妥昔单抗
●来那度胺k ±利妥昔单抗
●阿仑单抗l±利妥昔单抗
●奥法木单抗
●OFARe,f
二线治疗后的维持治疗
(适用于复发或难治性病例治疗后完全或部分缓解)
●来那度胺维持治疗
●奥法木单抗维持治疗(2B类推荐)
注解：
a.见方案的参考文献CSLL-D,4/5和CSLL-D,5/5。
b.见CLL/SLL患者的支持治疗 (CSLL-C)。
c.见“使用小分子抑制剂的特殊注意事项(依鲁替尼和艾代拉利司) ”(NHODG-F)。
d.来自CLL10研究的数据证实FCR在年轻患者中优于BR。对于65岁以上的患者，两种方案的结局类似，但是BR的方案毒性较小。对于还适合化学免疫疗法的老年患者来说，BR可能是一个合理的选择，并且相关骨髓抑制毒性也较小。
e.自身免疫性溶血性贫血（AIHA）患者不应放弃含氟达拉滨的联合治疗方案；然而，此类患者应被密切观察。有可疑氟达拉滨相关AIHA病史的患者应避免使用氟达拉滨。
f.关于口服氟达拉滨的进一步信息参见讨论章节。
g.不适用于(11q)缺失。
h.适用于由于其他合并症（肾功能降低，衡量标准为肌酐清除率 <60mL/min，或由于既往使用细胞毒性制剂治疗的骨髓毒性效应所造成NCI CTCAE ≥3级中性粒细胞减少或 ≥3级血小板减少 ）而将利妥昔单抗单药治疗作为适当方案的患者。
i.特别是对依鲁替尼或idelalisib不耐受或难治的患者。
j.见Venetoclax：推荐的基于肿瘤负荷的TLS预防和监测(CSLL-G)。
k.CLL患者可采用来那度胺连续或间歇给药。生长因子和/或剂量调整需重点监测血细胞减少情况，而不需暂停治疗。 见Badoux XC, Keating MJ, O'Brien SM, et al. Blood 2011;118:Abstract 980. Badoux XC,Keating MJ, Wen S, et al. Blood 2011;118:3489-3498. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al. J Clin Oncol 2006;24:5343-5349.
l.虽然阿仑单抗不再市售用于CLL治疗，但可取得用于临床用途。对巨块型淋巴结肿大（>5cm）治疗效果不佳；监测CMV再激活。
m.对淋巴结>5cm的患者治疗效果不佳。
参考文献：
阿仑单抗（Alemtuzumab）
Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007;25:5616-5623.
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Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004;103:3278-3281.
阿仑单抗+利妥昔单抗
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Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2017;17:928-942.
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苯丁酸氮芥+利妥昔单抗
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CHOP（环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松）
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FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，利妥昔单抗）
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Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2017;17:928-942.
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FC（氟达拉滨，环磷酰胺）+ 奥法木单抗
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Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 2015;385:1873-1883.
奥法木单抗维持治疗
van Oers MH, Kuliczkowski K, Smolej L, et al. Ofatumumab maintenance versus observation in relapsed chronic lymphocytic leukaemia (PROLONG): an open-label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:1370-1379.
OFAR（奥沙利铂，氟达拉滨，阿糖胞苷，利妥昔单抗）
Tsimberidou AM, Wierda WG,Plunkett W, et al. Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter's Syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2008;26:196-203.
Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S, et al. Phase I-II clinical trial of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, and rituximab therapy in aggressive relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or Richter syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:568-574.
PCR（喷司他丁，环磷酰胺，利妥昔单抗）
Lamanna N, Kalaycio M, Maslak P, et al. Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab is an active, well-tolerated regimen for patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006;24:1575-1581.
Kay NE, Geyer SM, Call TG, et al. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007;109:405-411.
Venetoclax ±利妥昔单抗
Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17:768-778.
Jones J, Choi MY, Mato AR, et al. Venetoclax (VEN) Monotherapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Relapsed after or Were Refractory to Ibrutinib or Idelalisib [abstract]. Blood 2016;128:Abstract 637.
Seymour JF, Ma S, Brander DM, et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol 2017 (Epub Ahead of Print).
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