NCCN癌症相关静脉血栓栓塞疾病指南2017.1版（4）
目录
抗凝预防或抗凝治疗的禁忌症及机械预防的禁忌症(VTE-B)
抗凝预防或抗凝治疗的禁忌症 绝对禁忌症 ●近期有过中枢神经系统出血、出血性中枢神经系统转移瘤1 ●活动性出血（大出血）：24小时内输血超过2单位 相对禁忌症 ●慢性，有临床意义的、可测量的出血>48小时 ●血小板减少症（血小板<50,000/mcL)2 ●严重的血小板功能障碍（尿毒症、药物、病态造血） ●近期做过存在出血高风险的大手术 ●潜在出血的凝血功能障碍 ●跌倒的高风险(头部创伤) ● 硬脊膜外麻醉/腰椎穿刺3,4 ●脊柱介入和疼痛介入5 ●中枢神经系统转移瘤1 ●长期抗血小板治疗6 |
机械预防的禁忌症 绝对禁忌症 ●急性深静脉血栓形成 ●严重动脉功能不全（仅适用于压力梯度弹力袜[graduated compression stocking,GCS]） 相对禁忌症 ●大血肿 ●皮肤溃疡或伤口7 ●血小板减少症（血小板<20,000 / mcL）或瘀点 ●轻度动脉不全（仅适用于GCS） ●周围神经病变（仅适用于GCS） |
注解：
1.一般来说，脑转移瘤是抗凝治疗的相对禁忌症（除非由于转移瘤的位置、肿瘤的类型或其他合并症的存在而需要更谨慎的情况）。
2.见合并化疗诱导相关血小板减少症的VTE患者的抗凝管理（VTE-C）。
3.请参阅医疗机构专用的麻醉实践指南（如有）。每日2次预防剂量的UFH（每12小时5000单位）和每日1次LMWH（例如：依诺肝素40 mg，每日1次）可用于硬脊膜外麻醉。每日2次预防剂量的LMWH（例如：依诺肝素每12小时30 mg）、预防剂量的磺达磺达肝癸钠（2.5 mg每日1次）、和治疗剂量的抗凝应非常慎重地用于硬脊膜外麻醉。每日3次预防剂量的UFH与硬脊膜外麻醉联用的安全性尚不明确。(Horlocker TT, et al. Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines [Third Edition]. Reg Anesth Pain Med 2010;35:64-101.)
4.LMWH给药的时机：对于LMWH，在给予预防剂量（例如：用于预防DVT的剂量）后，应延迟放置或拔出硬膜外导管至少12小时。对于正在接受治疗剂量的LMWH的患者，适合考虑延迟更长的时间（24小时）。治疗后的LMWH给药不应早于导管移除后的4小时。(FDA Drug Safety Communication. Updated recommendations to decrease risk of spinal column bleeding and paralysis in patients on low molecular weight heparins. November 6, 2013: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM373735.pdf.) 在所有情况下，获益-风险评估应考虑手术操作和患者危险因素的血栓形成和出血双方面风险。
5.Narouze S, et al. Interventional spine and pain procedures in patients on antiplatelet and anticoagulant medications: guidelines from the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the European Society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy, the American Academy of Pain Medicine, the International Neuromodulation Society, the North American Neuromodulation Society, and the World Institute of Pain. Reg Anesth Pain Med 2015;40:182-212.
6.对于长期抗血小板治疗的患者，重新评估抗血小板治疗的需要和如果可能停用/减少抗血小板治疗的剂量。
7.使用GCS时，皮肤溃疡和创伤更为常见。
合并化疗诱导相关血小板减少症的VTE患者的抗凝管理（VTE-C）
背景：
●血小板减少症的发生在癌症患者中很常见。 血小板减少症增加VTE治疗性抗凝的出血风险。
●癌症患者的治疗性抗凝：
►在血小板计数<50,000/mcL的患者中，> 75％患者的血小板减少是由化疗引起的。
►确诊的HIT预计占血小板减少症发病的1%以下。
血小板减少情况下依诺肝素剂量的调整
血小板计数 | 剂量调整 | 依诺肝素的建议剂量 | 可替代的每日1次给药方案 |
>50,000/mcL | 全量依诺肝素 | 1 mg/kg，每日2次 | 1.5 mg/kg，每日1次 |
25,000–50,000/mcL | 半量依诺肝素 | 0.5 mg/kg，每日2次 | - |
<25,000/mcL | 暂时停用依诺肝素 |
●对于存在VTE复发高风险和预期血小板减少症将持续很久的患者，通过输注血小板来维持血小板计数> 25,000 / mcL以允许继续使用依诺肝素，可能是适合的。
●这些指南仅针对依诺肝素进行了验证。
参考文献：
Mantha S, et al. Enoxaparin dose reduction for thrombocytopenia in patients with cancer: a quality assessment study. J Thromb Thrombolysis 2017;43:514-18.
住院患者/门诊患者的预防性抗凝治疗1,2,3(VTE-D)
药物 | 标准剂量 | 肥胖患者(BMI ≥40 kg/m2)给药剂量4 |
LMWH5 | ||
●达肝素（法安明） | 5,000单位，皮下注射，每日1次(对于住院患者，1类推荐) | 考虑7500单位，皮下注射，每日1次(有限的数据) |
●依诺肝素 | 40 mg皮下注射，每日1次(对于住院患者，1类推荐) | 考虑40 mg，皮下注射，每12小时1次 |
磺达肝癸钠6 | 2.5 mg，皮下注射，每日1次(对于住院患者，1类推荐) | 考虑5 mg，皮下注射，每日1次(有限的数据) |
UFH | 5,000单位，皮下注射，每8–12小时1次(对于住院患者，1类推荐) | 考虑7500单位，皮下注射，每8小时1次 |
阿司匹林 | 81-325 mg，每日1次(仅适用于低风险多发性骨髓瘤门诊患者)7 | |
华法林 | 调整至 INR 2-38 |
对于HIT的诊断和治疗，见HIT-1 |
注解：
1.药物的选择基于：肾衰竭（Ccr <30 mL/min）、FDA批准、费用、便于管理、监测和逆转抗凝的能力。
2.给药计划遵循医疗机构的标准化操作规程（SOPs）。如果没有SOPs则使用美国胸科医师学会（ACCP）的建议。(Kahn SR, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e195S-226S; and Garcia DA, et al. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e24S-43S [www.chestjournal.org]).
3.首次肝素给药后：检测血红蛋白、血细胞比容和血小板计数，每2-3日1次，至少14天；然后每2周1次或根据临床指示进行检测。
4.鉴于肾功能不全对依诺肝素和磺达肝癸钠清除的影响，对于严重肾损伤（CCr <30 mL/min）的肥胖患者推荐使用UFH或达肝素。
5.对于肾功能不全的患者应谨慎使用低分子量肝素。可能需要进行剂量调整和监测抗-Xa。肾功能不全患者的给药遵循药品说明书。
6.磺达肝癸钠禁用于肌酐清除率<30 mL/min的患者。对于中度肾功能不全（肌酐清除率30-50 mL/min）、体重<50 kg或年龄> 75岁的患者，应谨慎使用。
7.仅用于具有一个或少数个体或骨髓瘤危险因素的较低风险的多发性骨髓瘤门诊患者（参见癌症患者的VTE危险因素[VTE-A]）。
8.华法林（INR 2-3）或LMWH（例如：依诺肝素40 mg ，每24小时皮下注射）是正在接受具有高度血栓形成性的抗血管生成治疗的部分选择性高风险骨髓瘤门诊患者的预防选择（例如：正在接受沙利度胺/来那度胺/泊马度胺联用高剂量地塞米松[≥480mg /月]或多柔比星或多药化疗的多发性骨髓瘤患者）或具有两种或多种个体或骨髓瘤危险因素的骨髓瘤患者（参见癌症患者的VTE危险因素[VTE-A] ）。
静脉血栓栓塞疾病的治疗性抗凝1,2,3(VTE-E,3/3)
VTE-E,1/3
紧急处理：在诊断或诊断评估期间： ●LMWH (首选) ►达肝素 (200 单位/kg，皮下注射，每日1次)4 ►依诺肝素 (1 mg/kg，皮下注射，每12小时1次) ●磺达肝癸钠 (5 mg [<50 kg]； 7.5 mg [50–100 kg]；10 mg [>100 kg]，皮下注射，每日1次) ●普通肝素IV (80单位/kg负荷剂量，然后18单位/kg/h，目标aPTT达对照×2-2.5或按照医院标准操作程序[SOPs]） ●普通肝素，皮下注射333单位/kg负荷剂量，然后250 单位/kg，每12小时一次5 ●对于拒绝使用或有充分的理由避免使用LMWH的患者6，以下直接口服抗凝剂（DOAC）是VTE紧急处理的可接受的替代方案：阿哌沙班和利伐沙班。 抗凝剂的选择需要纳入专门的考虑。1 |
注解：
1.药物的选择基于：肾衰竭（Ccr <30 mL/min）、FDA批准、费用、便于管理、监测和逆转抗凝的能力。(参见VTE-E中的禁忌症和警告，3/3)。
2.给药计划遵循医疗机构的标准化操作规程（SOPs）。如果没有SOPs则使用美国胸科医师学会（ACCP）的建议。 Garcia DA, et al. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e24S-43S.
3.首次肝素给药后：前14日至少每2-3日检测血红蛋白、血细胞比容和血小板计数；然后每2周1次或根据临床指示进行检测。
4.对于慢性治疗，在30日后，达肝素：150单位/ kg，每日1次。尽管在癌症患者的随机对照试验中研究了每种LMWH药物，达肝素的功效得到最高质量证据的支持，是FDA批准的唯一适用于该情况的LMWH。(Lee AYY, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. New Eng J Med 2003;349:146-153).
5.Kearon C, et al. Comparison of fixed-dose weight-adjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboembolism. JAMA 2006;23;296:935-942.
6.患者可能因为痛苦、不方便和昂贵而拒绝或不适合进行LMWH注射。
VTE-E,2/3
慢性管理：1 ●对于最近发生过DVT或PE的患者和预防VTE复发的进展期或转移的患者，低分子肝素（1类推荐）是前6个月作为不含华法林的单药治疗的首选。 ●华法林 (初始每日2.5–5 mg，后续的剂量基于INR值；目标INR 2–3) ►如果选择华法林进行慢性抗凝，在紧急处理初始肠胃外给药的同时使用华法林，并且继续两种治疗至少5天，直到INR≥2 达24小时。 ►在向华法林单药治疗过渡期间，INR应每周至少测量2次。一旦患者单独使用华法林，初始INR应至少每周测量1次。一旦患者使用稳定剂量的华法林（INR在2和3之间），INR检测频率可以逐渐减少到不低于每月1次。 ●对于拒绝使用或有充分的理由避免使用LMWH的患者6，以下直接口服抗凝剂（DOAC）是作为VTE慢性管理二线药物的可接受的替代方案：阿哌沙班、达比加群、依诺沙班和利伐沙班。7抗凝剂的选择需要纳入专门的考虑。1 指南推荐的抗凝持续时间： ●最短时间为3个月。 ●对于非导管相关的DVT或PE，如果癌症活动、处在治疗期间，或如果复发的危险因素持续存在，推荐进行无限期的抗凝。 ●对于导管相关的血栓形成，只要导管在位就要进行抗凝。推荐治疗总时间至少3个月。 ●医务人员应继续与患者讨论抗凝的风险/获益，以确定适当的治疗持续时间。(见考虑决定不做治疗的要素[VTE-G]) |
注解：
1.药物的选择基于：肾衰竭（Ccr <30 mL/min）、FDA批准、费用、便于管理、监测和逆转抗凝的能力。(参见VTE-E中的禁忌症和警示，3/3)。
2.给药计划遵循医疗机构的标准化操作规程（SOPs）。如果没有SOPs则使用美国胸科医师学会（ACCP）的建议。Garcia DA, Chest 2012; 141:e24S-43S.
3.首次肝素给药后：前14日至少每2-3日检测血红蛋白、血细胞比容和血小板计数；然后每2周1次或根据临床指示进行检测。
6.患者可能因为痛苦、不方便和昂贵而拒绝或不适合进行LMWH注射。这些因素可能导致对长期LMWH治疗的依从性差。
7.不像华法林，过渡到阿哌沙班、达比加群、依杜沙班或利伐沙班时，不推荐与胃肠外给药同步使用。请参阅关于药物间转换协议的处方信息。
VTE-E,3/3
抗凝选择：禁忌症和警示
药物 | 禁忌症和警示 |
低分子量肝素 | ●肾功能不全患者谨慎使用。对严重肾功能不全（CrCl <30 mL/min）患者考虑剂量调整或替代治疗。 ●对肾功能不全患者和按体重给药遵循药品说明书。 ●监测低分子量肝素的抗Xa测定方法（ 峰值和谷值）已被推荐用于严重肾功能不全的患者，尽管可用于支持抗Xa水平与临床相关性的数据有限。 ●绝对禁忌症：近期/急性HIT ●相对禁忌症：既往有HIT的病史 |
磺达肝癸钠 | ●禁用于CrCl <30 ml/min的患者 ●在中度肾功能不全（CrCl 30-50 mL/min）、体重<50 kg或年龄> 75岁的患者谨慎使用 |
普通肝素 | ●绝对禁忌症：近期/急性HIT ●相对禁忌症：既往有HIT的病史 |
华法林 | 相对禁忌症： ●同时使用CYP2C9、1A2或3A4的抑制剂和诱导剂 |
阿哌沙班、达比加群、依杜沙班和利伐沙班 | 禁忌症： ●严重肾功能不全： ►阿哌沙班：CrCl <25 mL/min ►达比加群、依杜沙班或利伐沙班： CrCl <30 mL/min ●活动/有临床意义的肝病： ►阿哌沙班或 依杜沙班：ALT/AST >2 x ULN；总胆红素 >1.5 x ULN ►达比加群或利伐沙班：ALT/AST >3x ULN ●CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）的强双重抑制剂/诱导剂：参见利伐沙班1和阿哌沙班2的处方信息 ●P-gp的诱导剂/抑制剂：参见达比加群3和依杜沙班4的处方信息 相对禁忌症： ●直接口服抗凝剂(DOAC)与尿路和肠道出血有关，应避免用于有尿道或胃肠道病变的患者。 ●避免用于肾功能或肝功能受损的患者。 ●考虑药物-药物相互作用。 |
注解：
1.处方信息：XARELTO (利伐沙班) 片剂，2017年。
2.处方信息：ELIQUIS (阿哌沙班）片剂，口服，2016年。
3.处方信息： PRADAXA® (甲磺酸达比加群酯) 胶囊，口服， 2015年。
4.处方信息：Savaysa (依杜沙班)片剂，口服，2016年。
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