肿瘤营养系列（6）——营养不良的五阶梯治疗
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营养不良的规范治疗应该遵循五阶梯治疗原则[1]（见图 1）：首先选择营养教育，然后依次向上晋级选择口服营养补充（oral nutritional supplements，ONS）、全肠内营养（total enteral nutrition，TEN）、部分肠外营养（partial parenteral nutrition，PPN）、全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）[2]。参照ESPEN指南建议，当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3~5天时，应该选择上一阶梯[3, 4]。
图 1 营养不良患者营养干预五阶梯模式
注：TPN，total parenteral nutrition，全肠外营养；TEN，total enteral nutrition，全肠内营养；PPN，partial parenteral nutrition，部分肠外营养；PEN，partial enteral nutrition，部分肠内营养；ONS，oral nutritional supplements，口服营养补充；营养教育包括营养咨询、饮食指导与饮食调整。
对营养不良患者实施营养治疗时，起始给予能量（非目标需要量）一般按照20~25kcal/（kg∙d）（此处体重为非肥胖患者的实际体重，下同）计算。营养不良程度越重、持续时间越长，起始给予能量越低，如10~15kcal/（kg∙d），以防止再喂养综合征。患者的目标需要量应该根据患者的年龄、活动、营养不良严重程度、应激状况等调整为个体化能量需求，见表1。蛋白质目标需要量一般可按1~1.2g/（kg∙d）计算，严重营养不良者可按1.2~2g/（kg∙d）给予[3]。如果条件具备，用代谢仪间接测热法检测患者的实际能量消耗可能更为准确。营养不良治疗的基本要求是满足 90%液体目标需求、≥70%（70%~90%）能量目标需求、100%蛋白质目标需求及100%微量营养素目标需求的营养不良治疗四达标。
饮食+营养教育是所有营养不良患者（不能经口摄食的患者除外）首选的治疗方法，是一项经济、实用而且有效的措施，是所有营养不良治疗的基础。轻度营养不良患者使用第一阶梯治疗即可能完全治愈。营养教育包括营养咨询、饮食指导及饮食调整，具体内容涉及：
Moreland SS[6]对一组门诊肺癌患者进行营养教育（具体内容如图2所示），发现所有患者及其亲属均一致认为营养教育是有益的。PG-SGA评分越高、营养状况越差，患者打电话进行营养咨询的频次越多；C反应蛋白越高，体能越差。在为期12周的营养教育过程中，所有患者的白蛋白水平没有继续下降，而是维持稳定、甚至升高。
图 2 肿瘤患者营养教育的基本内容
ONS的英文在Pubmed主题词上一共有8种不同的表述，分别是oral nutrition（al）supplement、oral nutrition（al）supplements、oral nutrition （al）supplementation、oral nutrition（al）support。2006年ESPEN指南将ONS的英文全称统一为“oral nutritional supplements”，并定义为：“Supplementary oral intake of dietary food for special medical purposes in addition to the normal food，除了正常食物以外，补充性经口摄入特殊医学用途（配方）食品”[7]。 顾名思义，口服营养补充是以特殊医学用途（配方）食品（food for special medical purposes，FSMP）经口服途径摄入，补充日常饮食的不足。研究发现，每天通过ONS提供的能量大于400~600kcal才能更好地发挥ONS的作用。
如果饮食+营养教育不能达到目标需要量，则应该选择饮食+ONS。ONS的效果已经得到大量研究证实，其中病例数量大的一篇文献是 Philipson TJ等[8]2013年在Am J Manag Care上发表的研究报告，他们回顾性分析了美国the Premier Perspectives数据库2000~2010年的资料，在4400万成人住院患者中，有1.6%的患者使用了ONS，回归分析发现：ONS患者住院时间缩短2.3天（由10.9天缩短至8.6天，减少21.0%，95%CI=-2.42 to -2.16）；ONS患者住院费用减少$4734（由$21,950减少至$17,216，减少21.6%，95%CI=-$4754 to -$4714）；ONS患者出院后30天内再次入院率降低2.3%（由34.3%下降至32.0%，减少6.7%，95%CI=-0.027 to -0.019）。结论认为：ONS可以缩短住院时间、节约医疗费用，减少30天再次入院风险。
TEN特指在完全没有进食条件下，所有的营养素完全由肠内营养制剂（FSMP）提供。在饮食+ONS不能满足目标需要量或者一些完全不能饮食的条件下如食管癌完全梗阻、吞咽障碍、严重胃瘫，TEN是理想选择。肠内营养的优势已经有非常多的研究与讨论，本文无需赘述。营养不良条件下的TEN实施，多数需要管饲，常用的喂养途径有鼻胃管、鼻肠管、胃造瘘、空肠造瘘。在食管完全梗阻的条件下，优先选择胃、肠造瘘。TEN的输注方法有连续输注及周期输注两种，夜间的周期性输注法更加适合临床应用，因为白天患者多数需要接受各种各样的检查及操作，不能够完全、长期卧床接受TEN。实施TEN时，要注意掌握“一、 二、三、四、五”，见表2。
表 2 实施TEN应该掌握的核心内容
内容 | |
一 | 一个原则，即个体化，根据每一位患者的实际情况选择合适的营养制剂及其量、输注途径及其方法 |
二 | 了解两个不耐受，胃不耐受及肠不耐受，前者多与胃动力有关，后者多与使用方法不当有关 |
三 | 观察上、中、下三个部位；上，即上消化道表现，如恶心、 呕吐；中，即腹部，观察腹痛、腹胀、肠型、肠鸣音；下，即下消化道表现，如腹泻、便秘、大便次数、性质与形状 |
四 | 特别重视四个问题，即误吸、反流、腹胀、腹泻 |
五 | 注意五个度：输注速度、液体温度、液体浓度、耐受程度（总 量）及坡度（患者体位，30o ~45o ） |
在一些特定情况下，TEN不仅是一种营养补充手段，而是一种独特的治疗方法，单一（或完全）肠内营养（exclusive enteral nutrition，EEN）在克罗恩病（Crohn’s disease，CD）治疗中的作用就是如此。2014年10月，欧洲儿童胃肠病学、肝病学及营养学学会（the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition，ESPGHAN）和欧洲克罗恩病及结肠炎组织（the European Crohn’s and Colitis Organization，ECCO） 发布最新指南，对尚未完全发育成熟的儿童及青少年CD患者，EEN 是诱导治疗的第一选择，其安全性良好，疗效优于皮质激素（corticosteroids）[9]。 实际上，EEN并非仅仅适用于CD儿童，同样适用于成年人[10]，其对病情的缓解率高达80%。对不能实施激素治疗的成年CD患者，肠内营养是唯一的有效手段。研究还发现，只有在完全没有任何食物的条件下，肠内营养才表现出很好的抗炎效果，所以CD的肠内营养治疗选择是EEN，而不是PEN，后者只是CD手术前的治疗手段。相对于CD来说，肠内营养对溃疡性结肠炎的疗效较差。
在TEN不能满足目标需要量的条件下，应该选择PEN+PPN，或者说在肠内营养的基础上补充性增加肠外营养。尽管完全饮食或完全肠内营养是理想的方法，但是，在临床实际工作中PEN+PPN是更现实的选择，对肿瘤患者尤为如此[11]。因为厌食、早饱、肿瘤相关性胃肠病、治疗不良反应等使患者不想吃、吃不下、吃不多、消化不了，此时的PPN或补充性肠外营养（supplemental parenteral nutrition，SPN）就显得特别重要。PEN与PPN两者提供的能量比例没有一个固定值，主要 取决于肠内营养的耐受情况，肠内营养耐受越好，需要 PPN提供的能量就越少，反之则越多。不同能量密度的工业化多腔袋小容量肠外营养制剂为临床 PPN的实施提供了极大的便利。
Shang E等[12]将152例连续进展期肿瘤患者随机分为完全肠内营养组（TEN）及部分肠内营养+PPN组（PEN+PPN），两组间患者肿瘤诊断、分期、年龄、性别、体重、体质指数（body mass index，BMI）、生活质量（quality of life, QOL）、总能量及蛋白质摄入量均无显著差异。与TEN组比较，治疗后6周，PEN+PPN组体细胞群（body cell mass，BCM）显著增加（55%vs.50.1%，P<0.001），白 蛋 白 显 著 升 高（40.2g/L vs.36.2g/L，P=0.015），QOL显著改善（55.7 vs.50.9，P=0.035)；治疗后48周BMI显著提高（21.9vs. 20.5，P=0.0149）。累积中位生存时间显著延长（12.5 月 vs. 9.0 月，P<0.0001）。另一项前瞻性RCT研究进一步证实：PEN+PPN可以显著改善姑息性化疗结直肠癌患者的QOL、人体组成、化疗相关性不良反应、胃肠道症状，并延长生存时间（16.7 月 vs. 10.2 月，P<0.001）[13]，（图 3）。
图 3PEN+PPN与TEN两组的Kaplan–Meier 累积 生存率（n=82）
Richter E等[14]报告了一组进展期胰腺癌居家患者，经营养咨询、饮食调整及ONS仍然不能纠正他们的营养不良，于是进行家庭 PPN。回顾性 分析将这些患者根据生存时间分为两组：生存时间>5个月，生存时间1~4个月，两组患者接受的能量相同，结果发现两组患者均从PPN中获益，表现为生存时间延长、体重增加、食欲改善、体能增强；生物电阻抗分析提示细胞水平上的改善，如相位角（phase angle）、BCM、细胞外群（extracellular mass，ECM）、细胞内容（cell content）及ECM/BCM 比值。其中早期接受PPN的患者获益更多，他们认为生存时间长者获益更多的原因是PPN改善了营养不良，使他们能够更好地接受化疗。综上所述，对进展期肿瘤患者实施 PPN有助于减轻放化疗毒副反应，提高治疗耐受力，延长生存时间，提高生活质量。
在肠道完全不能使用的情况下，TPN 是维持患者生存的唯一营养来源。自从1968年Dudrick SJ及Wilmore DW等[15, 16]发表TPN可以维持动物及婴儿正常生长发育的著名论著以来，TPN得到了长足的发展，从TPN的路径、管道、制剂、配方、实施及护理等全方位取得了巨大进步，成为临床上治疗肠道功能丧失患者的唯一依靠。其适应证如表3。
表 3 TPN的临床适应证
适应证 | |
1. | 消化道功能丧失 |
2. | 消化道不能被利用：完全肠梗阻、腹膜炎、顽固性呕吐、 严重腹泻、高流量肠瘘、短肠综合征、严重吸收不良 |
3. | 需要肠道休息：如急性胰腺炎患者肠内营养不能实施时 |
4. | 终末期患者，有争议，可能是一个相对适应证，对部分患者有价值 |
决定选择TPN时，除了参考上述适应证外，还应该考虑患者的实际营养状况。Tapia MJ等[17]报告了一项前瞻性多中心研究，该研究的目的是分析非重症患者TPN获益的预测因素，观察因素包括SGA、营养风险指数（nutritional risk index，NRI）、老年营养风险指数（geriatric nutritional risk index，GNRI)、BMI、白蛋白、前白蛋白及生存时间。患者出院后随访发现，1年、3年死亡率分别为28.8%、40.3%，调整年龄、性别、C 反应蛋白、并存病、血糖、糖尿病、诊断及感染并发症后，COX比例风险生存模型（cox proportional hazards survival model）分析发现，TPN治疗前患者SGA及白蛋白（<25g/L）
与治疗后死亡率的关系最为密切，图4。研究提示，在选择TPN治疗患者时，除了考虑上述适应证外，还应该观察患者SGA评分及白蛋白水平，SGA的重度营养不良或白蛋白<25g/L是实施TPN的有力指证。
图 4 患者SGA评分与TPN 治疗预后的关系
肠外营养推荐以全合一（all-in-one，AIO）的方式输注，输注途径有外周静脉、经外周静脉穿刺置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）及中心静脉导管（central venous catheter，CVC）。CVC穿刺途径首选锁骨下静 脉、次选颈内静脉或颈外静脉。CVC 有暂时性及永久性两种，预计肠外营养持续超过 4周或长期、间断需要肠外营养时如恶性肿瘤患者，推荐使用 永久性 CVC，即输液港（port）。无论使用何种 CVC，肠外营养都应通过专用管腔输注。对于化疗、放疗等免疫功能抑制的高危患者，建议使用经抗菌药物处理过的导管。
肠外营养相关性并发症有导管相关性并发症、代谢性并发症及胃肠道并发症3类。由于肠外营养是一种强制性营养支持方式，机体没有饱胀感及饥饿感对其能量摄入量进行调节，所以对其代谢性并发症的监测就显得特别重要。营养不良条件下肠外营养支持时，有两个原来不为大家所注意的特殊并发症—再喂养综合征及脂肪超载综合征[18, 19]，应该引起人们的特别重视，定期（每周1~2 次）观察血液生物化学指标及矿物质水平是早期发现的基本措施，TPN 能量供给从低水平[15~20kcal/（kg·d）]开始、逐渐增加是预防的关键原则。
营养不良治疗的五个阶梯实际上也是营养不良治疗的五种手段或方法，其中，营养教育是所有营养不良患者的基础治疗措施，是第一选择；饮食+ONS是家居患者最多的选择；PEN+PPN是围手术期患者最现实的选择。对营养不良的治疗来说，第一阶梯（饮食+营养教育）是理想，第四阶梯（PEN+PPN）是现实，第五阶梯（TPN）是无奈，我们要追求理想，面对现实，也应该接受无奈。这五个阶梯既相互连续，又相对独立。一般情况下，我们应该遵循阶梯治疗原则，由下往上依次进行；但是阶梯与阶梯之间并非不可逾越，患者可能逾 越上一阶梯直接进入上上阶梯，而且不同阶梯常 常同时使用，如饮食+营养教育+ONS+PPN。在临床营养工作实践中，我们应该根据患者的具体情况，进行个体化的营养治疗。
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参考文献
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本系列文章经石汉平教授授权许可，转自“石汉平医生”公众平台，感谢石老师！
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