NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2017.9版（6）
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病理评估原则（NSCL-A，5/5）
NSCL-A,1/5
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病理学评估
●病理学评估的目的在于对肺癌组织学类型进行分类并确定所有AJCC推荐的分期参数，1包括肿瘤大小、侵犯程度(胸膜和支气管)、足够的手术切缘、以及是否有淋巴结转移。2,3此外，确定肿瘤的特定分子异常对于预测肿瘤对越来越多的靶向治疗药物（主要是酪氨酸激酶抑制剂[TKls]）的敏感性或耐药性来说至关重要， (见本章节中的肺癌分子诊断学检查)。4,5
●世界卫生组织(WHO)肿瘤分类系统一直以来都在提供肺癌分类的基础，包括肺癌的组织学类型、临床特征、分期考虑、以及分子、遗传和流行病学因素。6,7
●病理学诊断报告应包括对切除标本或小的活检组织按WHO对肺癌的描述进行组织学分类。强烈反对使用细支气管肺泡癌(BAC)的术语。
●应避免把通用术语“非小细胞肺癌(NSCLC)”作为单一的诊断术语。对于诊断为低分化癌（使用免疫组织化学[IHC]）的小活检标本，可接受以下术语: “NSCLC倾向腺癌”或“NSCLC倾向鳞状细胞癌”。8对于所有NSCLC倾向腺癌的，强烈推荐行突变检测(例如：表皮生长因子受体[EGFR])。
●大多数的分子分析可以接受福尔马林固定石蜡包埋肿瘤。
●对于单纯常规组织学基础上不能进行可靠分类的小的组织样本，强烈建议限制行免疫组织化学检查，从而为分子学检查保留关键的肿瘤组织（特别是晚期肿瘤患者）。一个鳞状细胞癌标记物(如p63、P40)和一个腺癌标记物(如TTF-1、Napsin A)的有限组合足以应对多数诊断问题。8
腺癌分类8
●原位腺癌(AIS；以前称作BAC): 结节≤3cm，鳞状生长，粘液、非粘液或粘液/非粘液混合型。
●微浸润腺癌(MIA): 结节≤3cm，浸润≤5mm，鳞状生长，粘液、非粘液或粘液/粘液混合型。
●浸润性腺癌，主要生长方式: 鳞屑状浸润>5mm、腺泡状、乳头状、微乳头状或实质伴有粘液。
● 浸润性腺癌变异型: 粘液型、胶样型、胎儿型和肠型腺癌。
NSCL-A,2/5
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免疫组织化学染色
●强烈建议合理使用IHC以保留组织用于分子检测。只有在评估所有的资料包括常规H&E组织学、临床表现、影像学检查及患者的病史之后才能考虑使用IHC。
●虽然与外科切除标本相比，在小活检标本中看到的组织学亚型和免疫表型之间一致性总体较好，还是建议在尝试对材料有限的小活检标本或免疫表型模糊的病例进行亚型分类时谨慎对待。
●IHC应用于原发肺腺癌与下列肿瘤的鉴别: 鳞状细胞癌、大细胞癌、转移癌和恶性胸膜间皮瘤；以及用以确定是否存在神经内分泌分化。9-11
●原发性肺腺癌
►对于肿瘤原发部位尚不明确的患者，建议行适当的免疫组化染色组合以排除肺转移性癌。12
►TTF-1是Nkx2基因家族中的一个包含同源结构域的核转录蛋白，在胚胎和成熟的肺组织及甲状腺上皮细胞中表达。TTF-1免疫标记阳性见于大多数(70%-100%)非粘液腺癌亚型的原发肺腺癌。13肺转移性腺癌（除转移性甲状腺癌[甲状腺球蛋白也是阳性]之外）TTF-1几乎都是阴性的。
►Napsin A(表达于正常II型肺细胞以及近端和远端肾小管中的一种天冬氨酸蛋白酶)似乎在超过80%肺腺癌中表达，可能是TTF-1的一个有用的辅助检查。12
►对于先前分类为组织学亚型不明确型（NOS）非小细胞肺癌的小活检样本，TTF-1(或者用Napsin A替代)和p63(或者用P40替代)的组合可能有助于将其细分为腺癌或鳞状细胞癌。8
●神经内分泌分化
►CD56、嗜铬素以及突触素用于鉴别神经内分泌肿瘤。
●鉴别恶性间皮瘤与肺腺癌
►肺腺癌与恶性间皮瘤（上皮型）的鉴别可以根据组织学与临床印象、影像检查之间的相关性以及有限的免疫标记组合（如果需要的话）做出诊断。11
◊对于间皮瘤相对敏感和特异的免疫标记包括Wilm's肿瘤基因（WT-1）、钙结合蛋白、D2-40、HMBE-1和细胞角蛋白5/6（腺癌阴性）。14,15
◊腺癌的免疫标记阳性抗体包括CEA、B72.3、Ber-EP4、MOC31、CD15、紧密连接蛋白-4和TTF-1（间皮瘤阴性）。8,11
NSCL-A,3/5
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肺癌的分子诊断学检查
●EGFR和KRAS
►EGFR通常存在于上皮细胞表面，往往在多种人类恶性肿瘤中过表达。表皮生长因子受体活化突变的存在是肺癌患者合理选择治疗的一个关键的生物学决定因素。
►EGFR突变（尤其是外显子19缺失和外显子21[L858R,L861]、外显子18[G719X,G719]和外显子20[S768I]突变）与患者对EGFR-TKI药物的敏感性显著相关。16-19
►外显子20插入突变可预测临床对酪氨酸激酶抑制剂的耐药程度。20-21
►<1%的肺癌患者存在EGFR和KRAS基因重叠突变。22
►KRAS突变与EGFR TKI原发耐药相关，因此，KRAS基因测序有助于筛选适合EGFR TKI治疗的患者。23KRAS检测可识别出不会从进一步分子诊断学检测中获益的患者。
►西方腺癌患者EGFR突变的发生率是10%，而亚洲腺癌患者高达50%，在非吸烟者、女性以及非黏液癌患者中EGFR突变率更高。KRAS突变最常见于非亚洲人、吸烟者和粘液腺癌患者中。24最常见的EGFR突变引起外显子21（L858R）第858个氨基酸的亮氨酸取代了精氨酸和外显子19框架内缺失。突变在贴壁生长模式的非黏液性肺腺癌（以前的细支气管肺泡癌）和乳头状（和或微乳头状）肺腺癌中更常见。
►KRAS突变与对EGFR TKI治疗原发性耐药有关。获得性耐药与EGFR激酶域内的第二个位点突变（如T790M）、另一个激酶扩增（如MET）、组织学由非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌、以及上皮间质转化（EMT）有关。
●ALK
►间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是ALK和多种伙伴基因之间的融合，包括棘皮动物微管结合蛋白4（EML4）。25ALK融合已在非小细胞肺癌患者的一部分亚群中识别出来，代表一个独特的非小细胞肺癌患者亚群，ALK抑制剂对其可能是一种非常有效的治疗策略。26克唑替尼、色瑞替尼和阿雷替尼是经FDA批准的用于治疗具有ALK基因重排（即：ALK阳性）的转移性非小细胞肺癌患者的口服ALK抑制剂。
►ALK阳性最常见于非小细胞肺癌的一个独特亚群中，该亚群患者同时伴有可能存在EGFR突变的非小细胞肺癌患者的许多临床特征。27,28尽管如此，大多数情况下，ALK重排和EGFR突变是单独存在的。27,29-31
►目前检测肺癌ALK的标准方法是荧光原位杂交（FISH）。可通过ALK蛋白表达相应的抗体和检测方法快速地预先筛分ALK重排的肺腺癌病例，随后通过FISH检测确认结果。32
NSCL-A,4/5
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肺癌的分子诊断学检查
●ROS-1
►尽管ROS1是一个独特的受体酪氨酸激酶，但是ROS1与ALK具有高度的同源性（在激酶结构域中约50%，在ATP结合位点中约75%）。33
►大多数ROS1阳性的非小细胞肺癌患者对第一代ALK抑制剂克唑替尼有效；然而，一些其它的ALK抑制剂如阿雷替尼对ROS1阳性的非小细胞肺癌似乎无效。34
►1%-2%的非小细胞肺癌患者存在ROS1基因重排。34与ALK重排检测相似，ROS1也用FISH检测。35
●PD-L1
►免疫检查点抑制剂的靶点是程序性死亡受体1（PD-1）或其配体—程序性死亡配体1（PD-L1）。36
►PD-1表达于T细胞，并调节外周组织中T细胞的活化。PD-1有两个配体，PD-L1（也称为B7-H1或CD274）和PD-L2（B7-DC或CD273）。这些配体表达于各种免疫效应细胞、抗原呈递细胞和肿瘤细胞。肿瘤细胞上的PD-L1配体与PD-1结合并激活，产生一系列的细胞间作用，引起T细胞失活并降低增殖。
►对非小细胞肺癌患者治疗的重点是用PD-L1或PD-1的单克隆抗体阻断PD-1及其配体PD-L1在肿瘤细胞与免疫应答细胞之间的相互作用。37
►抗PD-L1（通过免疫组化检测）可能是一个用于筛选更可能对免疫节点抑制剂应答的非小细胞肺癌患者的生物标志物，但是由于开发的各种疗法，每一种都使用不同的抗PD-L1 IHC检测，增加了病理科医生和肿瘤科医生双方的困扰。37,38
►PD-L1检测结果阳性的定义取决于使用哪一种生物标记物检测方法。37PD-L1表达水平≥50%是哌姆单抗作为一线治疗的阳性检测结果。
NSCL-A,5/5
病理学评估原则的参考文献
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手术治疗原则（NSCL-B,4/4）
NSCL-B,1/4
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评估
●应当由以肺癌外科手术为主要执业经验并且通过委员会认证的胸外科医生来进行可切除性判断、手术分期和肺切除。
●用于分期的CT和PET应在手术治疗评估前60天以内。
●手术切除是优先选择的局部治疗方式(其它方式包括射频消融、冷冻疗法和立体定向消融放疗[SABR])。每一位考虑行根治性局部治疗的患者在接受评估时，都应咨询胸部肿瘤外科医生的意见。高危患者考虑行立体定向消融放疗时，建议由包含肿瘤放射科医生的多学科团队进行综合评估。
● 在任何非急诊手术治疗前，应完成全面治疗计划的制订和必要的影像学检查。
● 胸外科医生应积极参加针对肺癌患者的多学科讨论和会议(如多学科综合治疗门诊和/或肿瘤委员会)。
●应对主动吸烟者提供辅导和戒烟支持（NCCN戒烟指南）。尽管主动吸烟者轻微增加术后肺部并发症的发生率，但这不应视为禁止手术的一个危险因素。外科医生不应该单纯由于吸烟状态拒绝为患者手术，因为对于延长早期肺癌患者的生存期，手术占主导地位。
切除术
●对于多数非小细胞肺癌患者，解剖性肺切除术为首选。
●亚肺叶切除术(肺段切除和楔形切除)应当达到肺实质切缘≥2cm或≥结节的大小。
●亚肺叶切除术中在不显著增加手术风险的情况下还应对N1和N2淋巴结站进行取样活检，除非在技术上没有可行性。
●肺段切除术(首选)或者楔形切除术基于下列原因可适用于经筛选的患者:
►可保留的肺组织很少或者因其他重要合并症而不能接受肺叶切除术
►周围型结节1（注：周围被定义为肺实质的外三分之一）≤2cm，并至少符合以下标准中的一项:
◊组织学类型为单纯原位腺癌
◊CT检查显示≥50%结节表现为毛玻璃样
◊影像学监测证实肿瘤倍增时间较长(≥400天)
●如患者无解剖学和手术方面的禁忌证，只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，强烈推荐考虑行电视辅助胸腔镜外科手术(VATS)或微创手术(包括机器人辅助方式)。
●在有丰富VATS经验的大型医学中心，对经筛选的患者行VATS肺叶切除可提高早期疗效(即：减轻疼痛、减少住院时间、更快恢复功能、并发症更少)且不牺牲癌症治疗的预后。
●如解剖位置合适且能获得阴性切缘，保留肺组织的解剖性切除术(袖状切除术)优于全肺切除术。
●T3(侵犯)和T4局部外侵的肿瘤需要整块切除受侵结构且获得阴性切缘。如果外科医生或医疗中心不能确定是否可能完全切除，可考虑从大型专科诊疗中心获取额外的手术意见。
NSCL-B,2/4
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切缘和淋巴结评估
●手术病理对照对于评估明显靠近肿瘤的切缘或阳性切缘至关重要，因为这可能并不代表真正的切缘或可能并不真正代表局部复发的危险区域（例如：单独进行隆突下淋巴结清扫时，主或支气管中间部的内侧面；当胸膜缘靠近主动脉并未与主动脉黏连时）。
●肺癌切除应常规进行N1与N2淋巴结描绘并切除—最少对3个N2站的淋巴结进行取样或行完全淋巴结清扫术。
● IIIA期(N2)患者在接受切除术时应行正规同侧纵隔淋巴结清扫术。
●完全切除要求做到切缘阴性、系统淋巴结清扫或取样并且最上纵隔淋巴结阴性。无论何时，只要切缘受侵、残留没有切除的阳性淋巴结或胸腔积液或心包积液阳性，即定义为不完全切除。完全切除称为R0切除，镜下阳性的切除称为R1切除，肉眼可见肿瘤残留称为R2切除。
●病理分期为II期或以上的患者应当转诊至肿瘤内科进行评估。
●对于切除术后的IIIA期患者可考虑转诊至肿瘤放疗科。
手术在IIIA期(N2)非小细胞肺癌患者中的角色
手术在病理证实为N2期的患者中的角色仍存在争议。1有两项随机试验评估了手术在该人群中的作用，都未显示手术可带来总生存获益。2,3然而，该患者群体具有异质性，指南专家组认为这些试验未充分评估N2异质性的细微差别，在特定的临床情况下，肿瘤可能通过手术获益。
●由于是否存在纵隔淋巴结转移对预后以及治疗决策具有重要的影响，在治疗开始前应尽最大努力通过影像学和有创分期共同确定有无N2淋巴结转移。（NSCL-1，NSCL-2和NSCL-6）
●在肺切除手术中发现隐匿性N2阳性的患者应该按照既定方案行肺切除，并行正规纵隔淋巴结清扫。如果在VATS过程中发现N2转移，外科医生可考虑中止手术，在手术切除前行诱导治疗；不过继续手术也是一种选择。
●N2淋巴结阳性的患者，在开始治疗前，应由多学科团队（包括一名通过执业认证、临床工作以胸部肿瘤为主的胸外科医生）确定手术的角色。4
●存在N2淋巴结阳性的患者大大增加了N3淋巴结阳性的可能。对纵隔淋巴结的病理学评估必须包括隆突下站以及对侧淋巴结。EBUS+/-EUS是微创纵隔病理分期另外的技术，与纵隔镜是互补的。即便采用这些手段，在最终的治疗决策前充分评估受累淋巴结站的数量并活检证实无对侧淋巴结受累是很重要的。
NSCL-B,3/4
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手术在IIIA期(N2)非小细胞肺癌患者中的角色
●与首次纵隔镜相比，再次纵隔镜即便可行，在技术上也更困难，准确性也更低。一种可行的方法是在治疗前评估中使用EBUS (+/- EUS)，将纵隔镜保留至新辅助治疗后重新行淋巴结分期时使用。5
●单个淋巴结小于3cm的患者可以考虑综合治疗，包括手术切除。1,6,7
●诱导治疗后的再分期很难解释，但应该行CT+/-PET检查以排除疾病进展或在间隔期出现远处转移。
●纵隔阴性的患者新辅助治疗后具有较好的预后。7,8
●50%的NCCN成员机构使用新辅助放化疗，另外50%使用新辅助化疗。如果在术前未给予放疗而在术后行放疗，总生存期相似。5,9新辅助放化疗与较高的病理完全缓解率和纵隔淋巴结阴性率相关。10但其代价是急性毒性反应发生率增高和费用增加。
●当新辅助放化疗使用低于标准根治性治疗量时，应尽力减少手术评估可能造成的任何放疗中断。治疗中断超过1周是不可接受的。
●当无法及时进行手术评估时，不应使用新辅助放化疗策略。在个别情况下的另外一种选择是，在得到胸外科医生同意的前提下，在重新评估前完成根治性放化疗并考虑手术。11,12在根治量放疗后，如果外科医生或中心不能断定切除的可行性或安全性，则考虑另外征求大型专科中心的手术意见。这些程序在切除时需要考虑放射野内软组织覆盖的其他事项可能也是有益的。
● 一项大型多中心试验的数据显示新辅助放化疗后肺切除的死亡率和并发症发生率令人无法接受。2但是，单纯使用新辅助化疗是否也是这个结果还不清楚。而且，很多团队都对这一协作组的研究结果提出疑问，他们的单机构研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。13-16此外，对于可手术切除的IIIA（N2）患者，与诱导化疗相比，并没有证据表明诱导方案中加入放疗可改善预后。17
我们在2010年向NCCN成员机构发放了一份关于他们如何治疗N2转移患者的调查问卷。他们的回答指示了当接触到这一棘手的临床问题时的实际应对方式。
a)只有一个N2淋巴结站受侵，淋巴结小于3cm，会考虑手术治疗: (90. 5%)
b)一个以上N2淋巴结站受侵，只要没有淋巴结大小超过3cm，考虑手术治疗: (47. 6%)
c)在纵隔初始评估时使用EBUS (+/-EUS): (80%)
d)新辅助治疗后，对纵膈进行病理评估，以便在手术前做最后决定: (40. 5%)
e)当经过初步评估，认为患者可能需要行肺切除术时，考虑行新辅助治疗然后手术: (54. 8%)
NSCL-B,4/4
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