SITC/ASCO/NCCN免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识（2）
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2017年11月22日，美国三大权威机构（癌症免疫治疗协会[SITC]、美国临床肿瘤学会[ASCO]、国立综合癌症网络[NCCN]）共同参与、召集免疫治疗领域国际一流专家共同商讨制定的《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》在《癌症免疫治疗杂志》发布，《指南解读》率先进行编译与大家共享。
目录
方法
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专家组共识意见
2017年3月31日，为满足多学科协作方式管理ICI毒性的需要，SITC在华盛顿哥伦比亚特区召开了为期一天的研讨会。该研讨会是一个由多方利益相关者参与的高峰会，有来自学术界、政府、厂家、科学机构和其他相关实体的大约85位专家参与。该代表意见寻求了来自肿瘤内科医生、外科医生、 疾病亚专科专家、基础科学家、药剂师、工业临床、监管和安全部门专家和护士的意见。为了简化活跃在癌症免疫治疗领域的不同组织间的建议，SITC邀请了美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、帕克癌症免疫治疗研究所、美国癌症研究协会（AACR）、社区癌症中心协会（ACCC），NCI和肿瘤护理学会（ONS）参加研讨会。为了确保商业利益不影响研讨会的结果，厂家代表参加了小组讨论，但研讨会结果的最终核准以及这份手稿是由组委会负责的，组委会成员中没有一位是来自制药公司或生物技术公司的雇员。来自药物评估和研究中心（CDER）血液学和肿瘤产品办公室的代表受邀审阅最终稿件并提供反馈意见。被选为作者的个人是研讨会组织者以及个体器官特异性毒性分组的主要讨论者。所有参加成员都必须在参与研讨会之前披露任何潜在的利益冲突。
研讨会的目标和程序
研讨会的总体目标有两个：1）制定处理常见和罕见免疫治疗相关毒性的治疗流程；2）为临床试验报告中的irAE管理（将另行报告）制定标准化模板（包括纳入标准和排除标准）。更广泛地讲，研讨会参与者负责描述免疫相关毒性的范围，并就这些毒性的识别、监测和处理提出建议。为了促进不同医疗领域的专家之间的讨论，与会者分成了11个小组（“分组”），这些小组专注于根据身体系统（皮肤病、胃肠道、内分泌、肺部、风湿病、心血管、血液、肾脏、神经系统和眼科）确定的irAES以及输液反应。这些小组通常辅以专注于这个领域兴趣的疾病亚专科专家。每个分组收到指导他们讨论的操作指南、根据系统识别的毒性列表、相关的药品说明书、几个关键支持的参考文献以及CTCAE 4.0版的副本。还分发了癌症研究之友/帕克癌症免疫治疗研究所制定的抗PD-1/PD-L1药物引起的irAEs监测 、处理和随访指南的工作草案[35]。
经过分组讨论后，每个小组的一名代表向所有与会者提出他们的建议，并回答来自大组的问题和其他建议。 会议结束后，现场提出的建议通过电子邮件发送给每个分组的与会者，以确保接收到所有看法和意见。 因此本文提出的有关irAEs管理的最终建议代表了每个多学科专家组的意见。 这些建议并不能对使用免疫治疗可能引起的失调的处理提供全面的医学指导；应根据需要并按照具体治疗指南进行专科治疗。
共识建议的优势和局限性
这些共识建议代表了来自多个专业领域的大多数专家以及来自不同中心领域的大型癌症组织的意见。有些建议，专家组是从出版文献中的证据出发的；其他一些建议，特别是对于缺乏数据的免疫相关不良事件，专家组是以积累的临床经验和实践为指导的。来自制药厂和生物技术厂家的利益相关者的参与是另外一个优势，确保那些参与药物研发的人员成为讨论成员的一部分，并且可以访问大型厂家收集的患者数据库。然而，重要的是要告知证据缺陷相当大，并没有就所有问题达成共识，许多问题仍没有答案。此外，并非所有工作组都有来自所有专业组（肿瘤内科医生、疾病专家、护士、药剂师）的代表。这些建议可能没有考虑到有可能限制某些患者使用所推荐药物的报销限制。最后，但很重要的是没有患者代表。最终，本文中所提出的建议反映了与PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂相关的irAEs，并没有涉及接受其他类免疫治疗后可能发生的毒性（包括嵌合抗原受体T细胞[CAR-T]治疗）。目前尚不清楚这些建议可推广用于本手册所述以外的免疫治疗药物（包括研发中的药物）相关irAEs的程度。
共识建议
英文版
下方免疫检查点抑制剂相关毒性的处理建议代表了11个身体系统组中与会讨论者的共识。总体而言，研讨会组织者根据临床实践中所见irAEs的频发程度，将其分为两大类：经常报道的（皮肤病、胃肠病、内分泌、呼吸系统和风湿病/肌肉骨骼等）和罕见的（心血管、血液、肾脏、神经和眼科）。也讨论了输注反应，这些反应在基于野生型IgG1主链的单克隆抗体更常见，而在IgG4抗体不太常见。在每个身体系统中，信息分为三个部分：临床表现和流行病学、诊断评估以及何时转介疾病专家的指导。
irAEs的管理高度依赖于皮质类固醇和其他免疫调节剂，应谨慎处方使用以减少短期和长期并发症的可能性。是否应该常规预防性使用抗生素以减少接受类固醇治疗的患者发生机会性感染的可能性，目前尚不明确。 大体上，皮质类固醇管理可以按照表2所示进行，但是应根据每位患者的病史、并存病、 潜在的疾病状态、不良事件的类型以及数量和严重程度、免疫检查点抑制剂（ICI）的管理和对皮质类固醇的耐受能力进行个体化治疗。
表 2 免疫相关不良事件的皮质类固醇管理通用指南
免疫相关不良事件分级 （CACTE/等效） | 类固醇管理 | 补充说明 |
1 | •通常没有使用皮质类固醇的指征 | •继续行免疫治疗 |
2 | •如有指征，且患者可以口服药物，开始口服强的松0.5-1 mg/kg/d •如果需要静脉注射，开始给予甲基强的松龙0.5-1 mg/kg/d IV •如果在2-3天没有改善，增加皮质类固醇剂量至2 mg/kg/d •一旦改善至≤1级不良事件，类固醇开始每4-6周递减 | •在使用皮质类固醇期间暂停免疫治疗 •一旦改善至≤1级不良事件和停用皮质类固醇继续免疫治疗 •开始使用质子泵抑制剂预防胃肠道并发症 |
3 | •开始口服强的松1-2 mg/kg/d(或等效剂量的甲基强的松龙) • 如果在2-3天没有改善，添加额外/其它免疫抑制剂 •一旦改善至≤1级不良事件，类固醇开始每4-6周递减 •根据需要提供支持性治疗 | •暂停免疫治疗；症状在4-6周内没有改善，终止免疫治疗 •考虑静脉使用皮质类固醇 •开始使用质子泵抑制剂预防胃肠道并发症 •如果预期免疫抑制时间超过3周(>30 mg泼尼松或等效剂量/天)，加预防PCP（卡氏肺孢子虫肺炎） |
4 | •开始口服强的松1-2 mg/kg/d(或等效剂量的甲基强的松龙) •如果在2-3天没有改善，添加额外/其它免疫抑制剂，例如：英夫利昔单抗 •根据需要提供支持性治疗 | •终止免疫治疗 •继续静脉使用皮质类固醇 •开始使用质子泵抑制剂预防胃肠道并发症 •如果预期免疫抑制时间超过3周（>30 mg泼尼松或等效剂量/天），加预防PCP（卡氏肺孢子虫肺炎） |
注意：对于类固醇难治或者渴望减少类固醇剂量的病例，应该与疾病专家协调处理。
表3总结了不同人体系统中发现的irAEs的处理建议。
表3 由免疫检查点抑制剂治疗导致的免疫相关不良事件（基于常见不良反应事件评价标准[CACTE]）的处理建议
常见皮肤病 | 专科转诊？ | ||
斑丘疹/皮炎 | |||
分级 | 描述 | 处理 | |
1 | 斑疹/丘疹覆盖<10% BSA（基础体表面积），伴或不伴症状（如：瘙痒、灼痛、紧绷） | •继续免疫检查点抑制剂治疗 •口服抗组胺药 ○西替利嗪/氯雷他定10mg QD（非镇静剂）；羟嗪10-25mg QID，或睡前 •局部运用皮质类固醇 ○身体局部运用I级皮质类固醇（丙酸氯倍他索、丙酸卤倍他索、二丙酸倍他米松乳膏或软膏）；脸部局部运用V/VI级皮质类固醇（阿氯米松、地奈德、2.5％氢化可的松乳膏） | |
2 | 斑疹/丘疹覆盖10-30% BSA ，伴或不伴症状（如：瘙痒、灼痛、紧绷）；限制工具性ADL（日常生活能力） | •继续免疫检查点抑制剂治疗 •非紧急皮肤科转诊 •口服抗组胺药 ○西替利嗪/氯雷他定10mg QD（非镇静剂）；羟嗪10-25mg QID，或睡前 •局部运用皮质类固醇 (见grade 1) ○如上所述 ○西替利嗪/氯雷他定10mg QD（非镇静剂）；羟嗪10-25mg QID，或睡前 | ✓ |
3 | 斑疹/丘疹覆盖 >30% BSA，伴或不伴相关症状 ；限制自我照顾性ADL | •暂停免疫检查点抑制剂 •当天请皮肤科会诊 • 排除系统性超敏反应：白细胞及分类，CMP（生化全套） •口服抗组胺药 ○西替利嗪/氯雷他定10mg QD（非镇静剂）；羟嗪10-25mg QID，或睡前 •皮质类固醇全身用药 • 泼尼松0.5-1mg/kg/d（或等效剂量的甲基泼尼松龙），直至皮疹消退至1级以下 | ✓ |
瘙痒* | |||
分级 | 描述 | 处理 | |
1 | 轻度或局部；有局部干预指征 | •基于乳膏或软膏不含香料的润肤剂 ○身体局部运用I级皮质类固醇（丙酸氯倍他索、丙酸卤倍他索、二丙酸倍他米松乳膏或软膏）；脸部局部运用V/VI级皮质类固醇（阿氯米松、地奈德、2.5％氢化可的松乳膏），和口服抗组胺药（例如：西替利嗪/氯雷他定10mg QD；羟嗪10-25mg QID，或睡前） | |
2 | 强烈或广泛；间歇性；皮肤因抓挠而改变（例如：水肿、丘疹、脱屑、苔癣、化，渗出/结痂）；有口服干预指征；限制工具性ADL | •转诊皮肤科 •身体局部运用I级皮质类固醇（丙酸氯倍他索、丙酸卤倍他索、二丙酸倍他米松乳膏或软膏）；脸部局部运用V/VI级皮质类固醇（阿氯米松、地奈德、2.5％氢化可的松乳膏），和口服抗组胺药（例如：西替利嗪/氯雷他定10mg QD；羟嗪10-25mg QID，或睡前） •口服皮质类固醇 ○泼尼松0.5-1 mg/kg/d(或等效剂量的甲基泼尼松龙) ，每2周递减 | ✓ |
3 | 强烈或广泛；持续性；限制自我照顾性ADL或睡眠；有口服皮质类固醇或免疫抑制治疗指征 | •转诊皮肤科 •GABA激动剂（普瑞巴林，加巴喷丁100-300 mg TID） •口服皮质类固醇 ○泼尼松0.5-1 mg/kg/d(或等效剂量的甲基泼尼松龙) ，每2周递减 | ✓ |
注意： 1.CTCAE不包括4级斑丘疹/皮炎。 *提供的建议是基于病例报告、病例总结和专家共识。所建议的治疗方法的使用必须基于个体患者的考虑与肿瘤内科医生讨论决定。这些治疗方法对抗肿瘤免疫应答和癌症治疗疗效的影响尚不清楚，需要进一步的研究。 |
常报告的免疫相关不良事件
皮肤病不良事件
临床表现和流行病学 斑丘疹和瘙痒是免疫检查点抑制剂的常见反应，但是苔藓样变、湿疹样和大疱性皮炎和银屑病也有报道，尽管不太常见。在黑色素瘤患者群体中经常出现白癜风。接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中有30%-40％报道出现了皮肤毒性（所有级别）[13,15]，接受伊匹单抗治疗的患者中有约50％报道出现了皮肤毒性（所有级别）[13]。有个系统回顾的文献报道：接受pembrolizumab（哌姆单抗）或nivolumab（纳武单抗）治疗的患者中有13%-20％出现了皮疹或瘙痒（所有级别），大约有8％（全部患有黑素瘤）出现白癜风[36]，这些皮肤毒性与肿瘤的疗效相关[20]。最近，在接受抗-PD1或抗PD-L1治疗的患者中，也有数例患者出现头发色素沉淀[37]。皮肤irAEs通常在治疗的几天或几周内开始出现[38]，尽管也可能延迟发作，在治疗后数月出现[39]。大多数皮肤病irAEs是低级别和易处理的[13,36]，尽管罕见、可能危及生命的剥脱性皮肤病如Sevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解（SJS/TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹 (DRESS)已有报道[28]。严重的irAEs倾向更常见于接受联合免疫检查点抑制剂治疗的患者[40]。临床上任何怀疑发生这些反应的患者都应立即转诊给专科医生。对于出现4级皮肤病irAES、SJS/TEN或DRESS综合征的患者，务必永久停用免疫治疗。
诊断评估 鉴于免疫检查点抑制剂皮肤毒性的频发性和持续性，对已知有免疫相关性皮肤病（如银屑病、大疱性类天疱疮或狼疮）病史的患者，有必要进行皮肤病的评估。常有非特异性斑丘疹爆发的报道，这可能部分反映了CTCAE在皮肤病特定亚组分类中的局限性。只要有可能，irAE应进行分类，因为管理流程反映了特发性皮肤病的治疗方法，超越了类固醇的系统性免疫抑制。应对患者进行全面的皮肤和粘膜检查，注意现有病灶的范围和类型。
何时转诊 在非紧急或紧急转诊的情况下，如果在实施治疗前出现新的皮肤病表现，建议摄影记录。这有助于在必要时后对不良事件进行后期分类。对于任何水疱覆盖≥1％体表面积（BSA）、皮疹伴粘膜受累、任何皮疹覆盖≥30％体表面积、伴皮肤疼痛的皮疹（伴或不伴有水疱，除外按皮节分布的水痘带状疱疹）的患者，需要在出现这些皮疹当天请皮肤科会诊。对于那些皮肤病变迟发的患者，建议进行皮肤活检以帮助对皮肤病变事件进行分类。非紧急的皮肤科转诊推荐用于诊断不明确的皮疹、2级皮疹恶化、多形红斑、任何体表面积的大疱性皮肤病，或与银屑病或苔藓样皮炎相一致的局部干预无反应的皮疹。任何3级的皮肤病毒性都需要在当天请皮肤科会诊。疑似SJS/TEN、出现以表皮坏死和脱落为特征的严重皮肤粘膜反应的患者，应立即住院治疗，请皮肤科医生会诊行全身免疫抑制治疗。
表3给出了常见皮肤irAEs的处理建议。附加文件1：表S1提供了罕见皮肤irAEs的处理建议。
表S1 由免疫检查点抑制剂治疗导致的免疫相关不良事件（基于常见不良反应事件评价标准[CACTE]）的处理建议
罕见皮肤病 | 专科转诊？ | ||
大疱性皮炎 | |||
分级 | 描述 | 处理 | |
1 | 无症状；水疱覆盖<1％BSA | •对于水疱≥1%的患者，紧急转诊 •必须除外SJS/TEN •对诊断 <1%的患者，非紧急转诊皮肤科 ○皮肤活检及直接免疫荧光（IF）、血清间接免疫荧光、白细胞及分类、血清IgE水平、水疱基底部PCR法或病毒培养检测单纯疱疹病毒（HSV）/水痘带状疱疹病毒（VZV） •等待期活检期间局部运用皮质类固醇 ○身体局部运用I级皮质类固醇（丙酸氯倍他索、丙酸卤倍他索、二丙酸倍他米松乳膏或软膏）；脸部局部运用V/VI级皮质类固醇（0.05%阿氯米松、0.05%地奈德、2.5％氢化可的松乳膏） ○不需要调整剂量 | ✓ |
2 | 水疱覆盖10-30% BSA；疼痛性水疱；限制工具性 ADL | •当日转诊皮肤科 ○皮肤活检及直接免疫荧光（IF）、血清间接免疫荧光、白细胞及分类、血清IgE水平、水疱基底部PCR法或病毒培养检测单纯疱疹病毒（HSV）/水痘带状疱疹病毒（VZV） •局部运用皮质类固醇 ○身体局部运用I级皮质类固醇（丙酸氯倍他索、丙酸卤倍他索、二丙酸倍他米松乳膏或软膏）；脸部局部运用V/VI级皮质类固醇（0.05%阿氯米松、0.05%地奈德、2.5％氢化可的松乳膏） •口服抗组胺药（羟嗪25mg QID或等效剂量） •如果快速进展，考虑口服皮质类固醇 ○泼尼松0.5-1mg/kg/d，直至皮疹消退至≤1级 •考虑多西环素100mg BID，烟酰胺500mg BID | ✓ |
3 | 水疱覆盖>30% BSA；限制自我照顾性ADL | •考虑当天转诊皮肤科或请皮肤科会诊 ○皮肤活检及直接免疫荧光（IF）、血清间接免疫荧光、白细胞及分类、 IgE •全身使用皮质类固醇 ○泼尼松1mg/kg (或等效剂量的甲基强的松龙)，每2周递减 •如果确诊“自身免疫性大疱性皮肤病”，加类固醇激发剂* • 见大疱性类天疱疮的建议 | ✓ |
4 | 水疱覆盖>30% BSA；伴有体液或电解质紊乱；有ICU监护或住烧伤病房的指征 | •确认，请皮肤科会诊 •按会诊意见全身使用皮质类固醇 ○泼尼松1-2mg/kg (或等效剂量的甲基强的松龙) •如果确诊自身免疫性大疱性病，按会诊意见使用类固醇激发剂 | ✓ |
注意：凡有明确证据表明有按皮节分布的带状疱疹的患者，建议使用伐昔洛韦/阿昔洛韦进行经验性治疗。 | |||
大疱性类天疱疮* | |||
分级 | 描述 | 处理 | |
在CTCAE中没有定义，但由透明、充满液体紧绷的大疱和伴明显瘙痒的小囊泡组成。可能累及粘膜。 | •转介皮肤科会诊诊断 •一线治疗：局部运用皮质类固醇 •二线治疗：口服皮质类固醇（强的松0.5-1mg/kg，或等效剂量的甲泼尼龙，每2周递减） •三线治疗：米诺环素/多西环素100mg BID，当开始口服皮质类固醇时加烟酰胺500mg BID •四线治疗：利妥昔单抗（375 mg/m2，每周1次，持续4周）或omalizumab（奥马珠单抗，如果IgE高）§ •五线治疗：甲氨蝶呤§，滴定至25mg，每周1次 | ✓ | |
注意：凡有明确证据表明有按皮节分布带状疱疹的患者，建议使用伐昔洛韦/阿昔洛韦进行经验性治疗。 *提供的建议是基于病例报告、病例总结和专家共识。所建议的治疗方法的使用必须基于个体患者的考虑与肿瘤内科医生讨论决定。这些治疗方法对抗肿瘤免疫应答和癌症治疗疗效的影响尚不清楚，需要进一步的研究。 | |||
牛皮癣/牛皮癣样皮炎* | |||
分级 | 描述 | 处理 | |
1或2 | 在CTCAE中未定义，但由粉红色-红色丘疹（<1cm）以及白色或银色鳞屑斑块组成。可能与指甲改变和关节炎症状有关。 | •非紧急转诊皮肤科 •局部运用皮质类固醇/他扎罗汀/卡泊三烯 | ✓ |
3 | •请皮肤科会诊 •一线治疗：局部运用皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂 •二线治疗：根据标准牛皮癣方案使用窄带UVB进行光疗 •三线治疗：依曲替坦，开始10mg，QD，8周后滴定至25mg，QD（如果不足的话） •如果关节受累，请风湿病科会诊并考虑以下治疗选项： •四线治疗：阿普斯特 30mg BID •五线治疗：甲氨蝶呤§ •六线治疗：TNF抑制剂§ | ✓ | |
注意： 1.药物列表并不按优先顺序排列。请参阅CTCAE分级系统，不要将其与PASI系统混淆。 2.阿普斯特和他扎罗汀进入该适应症获批范围可能推迟。阿普斯特也可能引发腹泻而使免疫相关性结肠炎的诊断或解释复杂化。 3.回顾性队列研究显示：在用TNF抑制剂治疗的类风湿性关节炎患者中，实体瘤没有增加，乳腺癌复发也没有增加。需要更多的数据来确认抑制剂对恶性肿瘤缺乏远期危害。 *提供的建议是基于病例报告、病例总结和专家共识。所建议的治疗方法的使用必须基于个体患者的考虑与肿瘤内科医生讨论决定。这些治疗方法对抗肿瘤免疫应答和癌症治疗疗效的影响尚不清楚，需要进一步的研究。 §风险/获益必须经过肿瘤内科医生的仔细审查。 **重要：关节受累的患者务必请风湿病科会诊** | |||
苔藓样皮炎* | |||
分级 | 描述 | 处理 | |
在CTCAE中没有定义，但是以离散、可能伴有一些鳞屑的平顶粉红色或紫罗兰色丘疹为特征。粘膜可能受累，出现糜烂、溃疡或Wickham’s纹（线状条纹）。大疱和伴明显瘙痒的小囊泡组成。可能累及粘膜。 | •非紧急转诊皮肤科 •一线治疗：局部运用皮质类固醇 ○身体局部运用I级皮质类固醇（丙酸氯倍他索、丙酸卤倍他索、二丙酸倍他米松乳膏或软膏）；脸部局部运用V/VI级皮质类固醇（0.05%阿氯米松、0.05%地奈德、2.5％氢化可的松乳膏） ○对于口腔受累的患者，用地塞米松漱吐（对于严重受累者转诊至口腔科）和口服抗组胺药（羟嗪25mg QID或等效剂量） •二线治疗：按标准方案用窄带UVB行光疗 •三线治疗：阿维A10mg QD，并在8周后滴定至 25mg （如果量不足） •四线治疗：甲硝唑500mg BID，试验3个月；羟氯喹 200mg或400mg QD（<6.5 mg/kg/d） •五线治疗：甲氨喋呤§ •六线治疗：对于病变范围广泛或严重的粘膜受累患者，给予皮质类固醇全身用药§ ○泼尼松0.5-1mg/kg/d(或等效剂量的甲基泼尼松龙) ，当使用类固醇激发剂时每2-4周递减 | ✓ | |
注意：回顾性队列研究显示在用TNF抑制剂治疗的类风湿性关节炎患者中，实体瘤没有增加，乳腺癌复发也没有增加。需要更多的数据来确认抑制剂对恶性肿瘤缺乏远期危害。 *提供的建议是基于病例报告、病例总结和专家共识。所建议的治疗方法的使用必须基于个体患者的考虑与肿瘤内科医生讨论决定。这些治疗方法对抗肿瘤免疫应答和癌症治疗疗效的影响尚不清楚，需要进一步的研究。 §风险/获益必须经过肿瘤内科医生的仔细审查。 |
参考文献：
35.Immunotherapy, F.o.C.R.P.I.f.C. Streamlined Toxicity Management Guide_Working Draft_322.2017. 2017.
36.Belum VR, et al. Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor. Eur J Cancer. 2016;60:12-25.
37.Rivera N, et al. Hair Repigmentation during immunotherapy treatment with an anti-programmed cell death 1 and anti-programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer. JAMA Dermatol. 2017;153(11):1162-1165.
38.Weber JS, Kähler KC, Hauschild A. Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of response with Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012;30(21):2691-7.
39.Weber JS. Practical management of immune-related adverse events from immune checkpoint protein antibodies for the oncologist. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2012:17-7. https://meetinglibrary.asco.org/record/66896/edbook.
40. Larkin J, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34.
其它系统免疫治疗相关不良事件（胃肠病，内分泌，肺，风湿性疾病/肌肉骨骼，输液反应，心血管，血液学，肾，神经，眼）的分级、描述及处理请参见后面推出的章节3和章节4。
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