SITC/ASCO/NCCN免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识（4）
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2017年11月22日，美国三大权威机构（癌症免疫治疗协会[SITC]、美国临床肿瘤学会[ASCO]、国立综合癌症网络[NCCN]）共同参与、召集免疫治疗领域国际一流专家共同商讨制定的《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》在《癌症免疫治疗杂志》发布，《指南解读》率先进行编译与大家共享。
目录
常报告的免疫相关不良事件
肺不良事件
英文版
肺部的免疫相关不良事件 | 专科转诊？ | ||
肺炎 | |||
分级 | 描述 | 处理 | |
1 | 无症状；单纯临床或诊断观察 | •考虑暂停免疫检查点抑制剂 •考虑对肺部感染性疾病进行会诊 •至少在每个周期接受免疫检查点抑制剂治疗之前重新复查影像检查（至少每3周一次） ○如果复查的影像显示放射影像学结果得到解决，则不需要进一步行CT检查：恢复免疫检查点抑制剂治疗并密切随访 ○如果有进展的证据，按更高级别不良事件进行治疗 ○如果没有变化，考虑继续治疗，并密切观察随访新症状 •每2-3天自我监测症状和氧饱和度（使用个人脉搏血氧仪）;每周诊所就诊 •如果胸部影像检查异常结果得到解决，考虑继续恢复免疫检查点抑制剂治疗并密切随访 | ✓ |
2 | 有症状；限制工具性ADL；有医疗干预指征 | •暂停免疫检查点抑制剂 •考虑住院 •肺科会诊行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗。考虑对非典型病变进行活检 •开始甲泼尼龙 1 mg/kg/d（IV或口服等效剂量） ○糖皮质激素/支持治疗的第2-3天：如果症状改善至≤2级，则类固醇开始每1个月以上的时间缓慢递减。如果症状没有改善或恶化，则按3-4级不良事件治疗 •如果症状和影像异常改变得到解决，考虑重新尝试使用免疫检查点抑制剂 | ✓ （肺部感染性疾病） |
3 | 重度症状；限制自我照顾性ADL；有吸氧指征 | •永久停用免疫检查点抑制剂 •住院；考虑住ICU监护 •肺科会诊行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗。考虑对非典型病变进行活检 •开始甲泼尼龙 2 mg/kg/d IV •糖皮质激素/支持治疗的第2-3天： ○如果临床没有改善，则加用英夫利昔单抗或环磷酰胺、吗替麦考酚酯或静脉注射用免疫球蛋白（IVIG） ○如果临床改善：减少皮质类固醇至1 mg/ kg/day 并按每2个月以上缓慢递减。 •重新尝试使用免疫检查点抑制剂： ○3级：在讨论权衡患者的风险/获益并且仅在症状和影像检查异常得到解决的情况下，在逐个研究个案的基础上考虑重新尝试使用免疫检查点抑制剂治疗 ○4级：永久停用免疫检查点抑制剂 | ✓ （肺部感染性疾病） |
4 | 危及生命的呼吸系统并发症；有紧急干预的指征（例如：插管） | ||
注： 1.对于接受至少20 mg甲基强的松龙或等效剂量≥4周的患者，考虑使用预防性使用抗生素预防肺囊虫肺炎（PCP）。 2.延长使用类固醇者考虑补充钙和维生素D。 3.所有接受类固醇激素治疗的2-4级肺炎患者也应使用质子泵抑制剂预防胃肠道并发症。 4.对于所有考虑接受抗TNF治疗的患者，在开始进行抗TNF治疗之前，应进行T-spot检查以排除结核。 | |||
结节病 | |||
分级 | CTCAE描述 | 处理 | |
1 | CTCAE未定义 | •考虑暂停免疫检查点抑制剂 •密切随访 | ✓
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≥2 | •考虑使用皮质类固醇 •暂停免疫检查点抑制剂 •对于伴结节病2级或更高级别的患者以及具有下列任何一项情况的患者，考虑给予皮质类固醇治疗： ○放射影像学改变进展 ○持续性和/或棘手的肺部症状 ○肺功能恶化：TLC下降≥10％，FVC下降≥15％; DLCO下降≥20％ ○伴随重要的肺外器官系统的受累 ○与肉样瘤相关的高钙血症 •皮质类固醇剂量：对于2级结节病或需要住院的严重病例，给予泼尼松1 mg/kg（或等效剂量的甲基强的松龙 IV）。类固醇根据反应，每2-4月逐渐递减 | ✓
| |
注：到目前为止，还没有关于结节病作为检查点抑制剂治疗副作用如何处理的研究。目前的建议是基于临床经验和报道的病例报告。 |
临床表现和流行病学
肺炎
在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中观察到的最常见的肺毒性是肺炎。与PD-1/PDL-1和CTLA-4靶向治疗相关的肺炎的总体发生率<5％，其中1-2％的患者中发生高级别（≥级3）的不良事件。已经有报道显示PD-1和CTLA-4抑制剂联合治疗的发生率更高[68]。这些数字并不是临床上无关紧要的，因为肺炎是ICI相关死亡的最常见原因之一。此外，随着ICIs治疗适应症的扩大和更复杂方案的施行，肺炎的发病率也在增加。影像检查中，肺炎可表现肺隐球菌作为隐匿性机化性肺炎（COP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、过敏性肺炎（HP）、或常见间质性肺炎（UIP）/肺纤维化（PF）的特征。 ICI相关性肺炎的临床和影像学表现可能与普通肺炎、癌性淋巴管播散、癌症进展和弥漫性肺泡出血极为相似。影像上肺炎的表现可能是临床上无症状的、或者与新出现的或恶化的呼吸短促、咳嗽、喘鸣、胸痛、运动耐量降低、日常活动时感到疲劳（ADL）和新出现的需要吸氧或需要增加吸氧等相关。发作的速度和严重程度也可能有所不同，这表明在某些情况下保持警惕和快速反应的重要性。研究显示：PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂相比，所有分级的肺炎发生率更高（3.6％ Vs 1.3％），重度肺炎的发生率也更高（1.1％ Vs 0.4％）[69]。抗CTLA-4/抗PD-1/PD-L1免疫治疗联合和ICI/细胞毒性治疗联合与ICI单药治疗相比，也具有较高的肺炎风险[68,70]。接受ICI治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者与黑素瘤患者相比，肺炎的发生率也有所提高[71]。NSCLC患者肺炎发病的时间（中位数[范围]：2.1 [0.2-27.4]月）早于黑色素瘤患者（中位数[5.2] [0.2-18.1]个月）[72]。高达50％的患者可能出现与其他器官系统相关的IrAEs，包括肝炎、结肠炎、十二指肠炎、食管炎、甲状腺炎、下垂体炎、关节炎、肌炎、白癜风、肾炎和贫血。这些 irAEs可能伴随发生，先于或继发于肺炎。对于先前存在肺部疾病（如慢性阻塞性肺病[COPD]或PF的患者），肺炎的诊断特别具有挑战性，如果未能及时识别和治疗肺炎可能导致临床预后不佳。
除肺炎外，ICI治疗还与胸腔积液、肺结节病和类肉瘤样肉芽肿性反应相关。 已有报道在CTLA-4和PD-1/PD-L1靶向治疗后出现了类肉瘤样反应。 在这些患者的支气管肺泡灌洗（BAL）液中可见辅助性T细胞17（Th17.1）的数量增加，表明TH17细胞可能在该病的发病机制中起重要作用[73]。 结节病可以是无症状的或伴有咳嗽、喘息、疲劳和/或胸痛等症状。 目前该领域的资料不足，尽管有病例报道显示结节病的出现可能与癌症的疗效延长有关[74,75]。
基于肺炎级别的ICI相关性肺炎的治疗策略，在表3中详细描述。存在1-2级肺炎的患者可按门诊患者管理，而存在3级或更高级别肺炎的患者通常需要住院。停药是治疗所有级别肺炎的主要措施。对于存在1级肺炎的患者，在浸润病灶消失后重新尝试接受ICI治疗并密切随访是可行的。对于这些患者，应每2-3天监测症状的变化。在下一个计划剂量的ICI给药前应复查胸部CT，如果浸润性病灶已经消失，可以谨慎地继续ICI治疗，并密切随访。对于有证据表明新发浸润性病灶或浸润性病灶持续的患者，应考虑行支气管镜检查。存在2级或更高级别肺炎的患者可能需要口服/静脉注射皮质类固醇。有报道类固醇快速递减的患者出现肺炎症状和体征复发；因此类固醇递减的时间推荐至少在4-6周以上。顽固性肺炎患者，应使用英夫利昔单抗和/或环磷酰胺进一步免疫抑制。
结节病
一旦确诊为结节病，应暂停免疫治疗，特别是对于病变广泛（≥2级）、肺外疾病累及关键器官系统（眼、心肌、神经、肾脏）或存在肉瘤样病相关的高钙血症的患者。 如果存在以下情况，应考虑对irAE相关性结节病进行治疗：1）影像学进行性改变； 2）持续性和/或棘手的肺部症状； 3）肺功能减退（总肺容量（TLC）下降≥10％，用力肺活量（FVC）下降≥15％）；肺一氧化碳弥散功能下降（DLCO）≥20％）; 4）伴随重要的肺外器官系统受累；或5）肉瘤样病相关的高钙血症。 这些指南是从普通人群的结节病标准管理指南推断得出的。 ICI治疗背景下的结节病管理需要进一步的调查研究。
诊断评估
肺炎
肺部影像学检查发现新的或进展性的肺部浸润性和毛玻璃样改变，提示肺炎的诊断。浸润性病变通常是双侧，但可能是不对称的。 CT成像比胸部X光片能更可靠地识别这些变化，是成像方法的选择。所有患者均应查基线并持续监测血氧饱和度（休息和行走时），并行胸部CT、肺功能检查（PFT）和6分钟步行试验（6MWT）。 任何疑似肺炎的患者都需要请肺科会诊。出现发烧、咳嗽等非典型症状的患者也应进行传染病会诊。纤维支气管镜检查联合支气管肺泡灌洗可能有助于排除其它可疑的诊断。通常不需要行肺活检，但肺活检可能有助于可疑病变和无法解释的淋巴结肿大的确诊。
结节病
肺结节病的诊断由胸内淋巴结增大和不规则密度的影像学证据，加上通过支气管内超声（EBUS）、细针抽吸（FNA）或经支气管肺活检（TBBx）获取的上皮样非干酪样肉芽肿的组织学证据提示。 由于结节病可能与恶性疾病的进展相似，临床医师和放射科医师都应该意识到这种可能性。确诊要求排除感染和其他可能的诊断。 患者也可能出现结节病的肺外表现。 因此，一旦确诊，应考虑行眼科检查和基线心电图检查来评估其他器官系统的受累情况。irAE相关性结节病的自然病程尚不清楚，这种情况下对结节病的治疗策略尚未确立。
何时转诊
对于肺部影像学和/或临床存在证据的所有患者，都应该转诊至肺部专科医师进行支气管镜检查。 这些证据包括影像学上新发的肺部浸润、新发或恶化的低氧血症、呼吸困难或咳嗽。 无法解释的淋巴结肿大或非典型的肺结节和密度也应及时转诊至肺科。对肺炎≥2级的患者应考虑行传染病会诊。 任何确诊为免疫相关性肺病的患者，长期的专科随访也是可取的。
风湿病/肌肉骨骼不良事件
英文版
风湿病/肌肉骨骼免疫相关不良事件 [78] | 专科转诊？ | ||
炎症性关节炎 | |||
分级 | 描述 | 处理 | |
1 | 轻度疼痛伴炎症症状（注2）、红斑、或关节肿胀（注3） | •继续使用免疫检查点抑制剂 •镇痛药：NSAIDs：萘普生500 mg BID或美洛昔康7.5-15 mg QD，持续4-6周 •如果无效，可考虑强的松 10-20mg QD，持续2-4周 • 只有当受累关节≤2个且低剂量泼尼松（10 mg/d）和NSAIDs无效时，才考虑关节内注射皮质类固醇 • 如果2-4周没有改善，升级按2级不良事件管理 •进行连续的风湿病检查（每2周，4周，然后每4-6周）和随访时的功能评估 | |
2 | 与炎症征象、红斑或关节肿胀相关的中度疼痛；限制工具性ADL | •考虑暂停免疫检查点抑制剂 •转诊风湿病科以确诊炎症性关节炎，评估关节内注射的需要并检查早期骨破坏的迹象 •泼尼松 20 mg QD，持续2–4周，增加至 1 mg/kg/d或等效剂量。如果2-4周后没有改善，按3级不良事件管理 •如果症状改善，皮质类固醇在4-8周后递减或直至降为1级后递减 | ✓
|
3 | 与炎症征象、红斑或关节肿胀相关的重度疼痛；失去能力；限制自我照顾性ADL |
•暂停免疫检查点抑制剂 •转诊风湿病科 •泼尼松 1 mg/kg/d或等效剂量，持续 2–4 周，或直至症状改善至1级 •考虑额外的免疫抑制治疗（注4）（如：甲氨蝶呤[注5]、柳氮磺胺吡啶、来氟米特）。考虑抗细胞因子治疗（如：TNF抑制剂[注6]） •如果症状改善，皮质类固醇在4-8周后递减或直至降为1级后递减 ；如果症状在4-6周后没有改善，永久停用免疫检查点抑制剂 | ✓
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注： 1. CTCAE包括关节炎、关节积液和关节痛的单独列表，虽然在表现的症状如疼痛和对ADL的影响方面存在重叠 2.睡醒后或不活动后关节僵硬，运动或温暖后症状改善。 3.关节肿胀是指经临床检查发现，可包括软组织肿胀、关节积液或滑膜炎。 4.在开始使用这些药物之前，应该进行乙型肝炎和丙型肝炎的筛查。 5.甲氨蝶呤应以每周15mg的起始剂量施用，并且每日补充叶酸。 滴定至最大值每周25毫克，或者如果患者不能耐受口服，转为注射用甲氨蝶呤。 6.在行抗细胞因子治疗前，应进行潜伏/活动性结核的评估。 |
临床表现和流行病学
由于潜在的症状范围广泛以及肌肉骨骼疾病在一般人群中的流行，在肿瘤患者中识别风湿病和肌肉骨骼irAEs具有挑战性。尽管流行病学资料的缺乏限制了我们对这些jirAEs真实发病率的了解，ICIs治疗情况下的风湿病/肌肉骨骼不良事件越来越多地被报道。由于延迟诊断和治疗可导致长期残疾，且疾病可能转为慢性和需要持续的免疫抑制/免疫调节治疗，所以理解典型的症状表现和推荐的治疗方法是很重要的。保持生活质量和日常生活能力是要优先考虑的问题。
已报道的最常见的风湿病irAEs之一是炎性寡关节炎或多关节炎，并可能在免疫治疗终止后持续存在。有报道接受ICIs治疗的患者中大约15％出现关节痛，但炎性关节炎的发病情况（通常在2级以下）尚没有系统地报道[76]。关节炎很少是唯一的irAE，大多数患者伴有其他器官系统受累。在一个小的病例分析中，中位发病时间是开始ICI治疗后5个月。在临床上，已经描述了三种表型：1）以大关节反应性关节炎为主，有时与结膜炎和葡萄膜炎相关；2）与类风湿样关节炎类似的多关节炎，影响手的小关节（掌指关节[MCP]，近端指间关节[PIP]接头或手腕），很少与典型的类风湿因子（RF）或抗瓜氨酸化蛋白相关抗体（ACPA）相关，但可能具有侵蚀性；和3）血清反应阴性，寡关节炎和多关节炎，通常始于中/大关节，其特征在于滑膜炎以及肌腱和附着点的受累，伴有或不伴有关节侵蚀。尽管发病率不受药物或恶性肿瘤类型的影响，但抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗与单药治疗相比，关节炎风险更高。管理通常需要中等剂量的皮质类固醇，有时与节约类固醇的免疫调节剂和缓解病情的抗风湿药（DMARDs）（包括肿瘤坏死因子抑制剂[TNFi]、氨甲蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶和羟氯喹）联合使用。有患者在终止使用ICIs后炎症性关节炎仍持续存在，长达2年，需要持续进行免疫调节治疗。除关节炎之外，在ICI治疗中发现的不太常见的风湿性疾病包括干燥综合征,严重的眼睛和口腔干燥以及腮腺炎；炎症性肌炎，最常见的是多发性肌炎，偶尔导致横纹肌溶解；血管炎（包括巨细胞动脉炎[GCA]和风湿性多肌痛[PMR]）；系统性红斑狼疮（SLE）和结节病[76,77]。
确保准确报告风湿病irAEs的主要困难之一是当前CTCAE严重程度分级的性质。当前版本（版本4）将许多需要皮质类固醇或免疫调节治疗的临床上显著的风湿病事件归类为1/2级，然而由风湿病结果测量网（前称为：类风湿性关节炎临床试验的结果测量；OMERACT）编制的风湿病CTCAE（rCTCAE）（RCTCAE版本2.0）[34]将相似的症状归类为高一个或两个严重级别的类别。 特别重要的是，目前的CTCAE将工具性ADL（服用药物、准备餐点、做家务、使用交通工具）受损归类为2级，尽管这代表了相当程度的功能残疾和丧失独立性。 这也对在临床试验数据库中检索“临床上显著的”肌肉骨骼irAEs造成影响。
当前肌肉骨骼症状（例如关节炎和肌炎）的CTCAE术语不易转换成临床相关的描述符。 缺乏精确性可能导致irAE信号的流散，扭曲流行病学的格局。 例如，肿瘤科医师必须在几个不同的代码之间进行选择，以记录肿胀的关节（关节积液、关节疼痛、关节功能、关节炎）或肌肉无力（肌痛、肌无力、下肢功能改变）。 因此，聚合相似的编码亚型以更好地反映肌肉骨骼irAEs的真实发病率，可能更为合适。
诊断评估
最近报道了炎性关节炎的诊断流程[78]。 SITC毒性管理工作组评估和讨论了该流程，并对其修改提出了建议。 修订如下：
1级：关节检查（肿胀/压痛）、功能评估、考虑转诊风湿病科（特别是如果症状持续）。
2/3级：关节检查、功能评估、考虑实验室检查（抗核抗体[ANA]、类风湿因子[RF]、环瓜氨酸多肽抗体[抗-CCP]、血沉[ESR]/C反应蛋白[CRP]）。 考虑行影像检查（受累关节的X-线平片、关节MRI和/或肌肉骨骼超声）。
何时转诊
所有CTCAE≥2级的炎症性关节炎患者均应转诊至风湿病科。对于症状持续>6周或每天需要> 20 mg泼尼松（或等效剂量）且在4周内不能递减至<10 mg/天的所有患者也应考虑转诊[78]。所有疑似肌炎、存在肌肉无力和肌酸激酶（CK）升高表现的患者，均应转诊至风湿科或神经科，因为这可能是会危及生命的不良事件。
因为侵蚀，在症状发作后数周，可见到不可逆转的关节损伤；建议风湿病学家早期参与以便确定除外类固醇，是否需要其它缓解疾病的治疗方法。
对于其他可疑的风湿病表现（如血管炎、肌炎、硬皮病等），即使症状轻微，转诊风湿病科也是可取的，以确保进行适当的诊断性检查和协调最佳治疗方案来防止器官永久性损伤。
输液反应
英文版
输液反应 | 专科转诊？ | ||
分级 | CTCAE描述 | 处理 | |
1 | 轻微的一过性输液反应；不需要中断输液；无干预指征 | •可减慢药物输注速度或暂时中断输液，直到事件解决 | |
2 | 有治疗或中断输液的指征，但是对症治疗迅速起效（例如：抗组胺药、NSAIDS、麻醉药、静脉输液）；有指征在≤24 h内预防性用药 | •考虑在重新开始或随后的输注时减慢输注速度 •根据研究者/机构指南，可能使用非甾体抗炎药（NSAID，例如：乙酰氨基苯酚）、抗组胺药、阿片类药物和皮质类固醇 •按照研究者/机构指南，在后续输注前考虑治疗前给药 | |
3 | 持续时间拉长（如：给予对症药物和/或短暂中断输液后不能迅速缓解）；初始处理症状改善后复发；有住院处理临床后遗症的指征 | •永久停用免疫检查点抑制剂 •对于严重/危及生命的反应，应根据临床表现按研究者/机构指南酌情处理（例如抗组胺药、氧气、液体、阿片类药物、皮质类固醇、支气管扩张药等） | ✓转介变态反应症专科医师，预防将来潜在的反应发生。 |
4 | 危及生命的后果；有紧急干预指征 |
临床表现和流行病学
输注反应可能表现为发热、寒战、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速等全身症状，也可能表现为需要进行紧急干预的过敏反应。 据报道接受avelumab治疗的患者中有25％出现了输液反应（所有级别）（推荐在ICIs给药前给予对乙酰氨基酚和抗组胺药）[7]，接受其他已经批准的免疫检查点抑制剂治疗的患者发生输液反应（所有等级）的比例不到10%[5-9,79-81]。伊匹单抗的输注似乎耐受性良好，当在ICIs给药前预先给予苯海拉明和/或皮质类固醇时，即使输注时间为30分钟（与标准在90分钟的时间框内相对应），输液反应的发生率低（<6％）[82]。发生严重/危及生命的输液反应的患者比例低于2％。轻-中度的反应通过对症治疗和减慢输液速度或暂时中断输液来控制[4-9]。严重/威胁生命的反应，应立即按照输液反应的机构指南进行处理；对于这类患者（等级3或等级4），建议永久停用[80]。
诊断评估
输液反应对于许多癌症治疗而言是常见的，应做好相关的培训，并且相关的流程在患者接受免疫治疗输注时应准备就绪。应迅速评估输液反应的严重程度，并按照机构指导进行适当的治疗。 存在缺氧和/或休克的危及生命的反应应积极处理[80]。
何时转诊
癌症患者在输注期间经常接受一种以上的药物； 因此，存在严重或危及生命反应（CTCAE 3级或4级）的患者应该转诊至过敏症专科医生。 适当的评估和会诊可以防止将来再次接触曾经引起严重反应的药物。
参考文献：
68.Naidoo J, et al. Pneumonitis in patients treated with anti-programmed Death-1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol. 2017;35(7):709-17.
69.Khunger M, et al. Incidence of pneumonitis with use of PD-1 and PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-
analysis of trials. Chest. 2017;152(2):271-281.
70. Wu J, et al. PD-1 inhibitors increase the incidence and risk of pneumonitis in cancer patients in a dose-independent manner: a meta-analysis. Sci Rep. 2017;7:44173.
71.Nishino M, et al. Incidence of programmed cell death 1 inhibitor-related pneumonitis in patients with advanced cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2016;2(12):1607-16.
72.Delaunay M, et al. Immune-checkpoint inhibitors associated with interstitial lung disease in cancer patients. Eur Respir J. 2017;50(2). doi:10.1183/13993003.00050-2017.
73.Lomax AJ, et al. Immunotherapy-induced sarcoidosis in patients with
melanoma treated with PD-1 checkpoint inhibitors: case series and immunophenotypic analysis. Int J Rheum Dis. 2017;20(9):1277-1285.
74.Vogel WV, et al. Ipilimumab-induced sarcoidosis in a patient with metastatic melanoma undergoing complete remission. J Clin Oncol. 2012;30(2):e7-e10.
75.Andersen R, et al. Late development of splenic sarcoidosis-like lesions in a patient with metastatic melanoma and long-lasting clinical response to ipilimumab. Oncoimmunology. 2014;3(8):e954506.
76.Suarez-Almazor ME, et al. Review: immune-related adverse events with use of checkpoint inhibitors for immunotherapy of cancer. Arthritis Rheumatol. 2017;69(4):687-99.
77.Cappelli LC, et al. Rheumatic and musculoskeletal immune-related adverse events due to immune checkpoint inhibitors: a systematic review of the literature. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016;69(11):1751-1763.
78.Naidoo J, et al. Inflammatory arthritis: a newly recognized adverse event of immune checkpoint blockade. Oncologist. 2017;22(6):627–30.
79.Weber JS, et al. Safety, efficacy, and biomarkers of nivolumab with vaccine in ipilimumab-refractory or -naive melanoma. J Clin Oncol. 2013;31(34):4311-8.
80.Postow M W.J. Toxicities associated with checkpoint inhibitor immunotherapy. UpToDate 2017 [cited 2017 June 22nd, 2017]; available from: https://www.uptodate.com/contents/toxicities-associated-with-checkpoint-inhibitor-immunotherapy.
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