SITC/ASCO/NCCN免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识（5）
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2017年11月22日，美国三大权威机构（癌症免疫治疗协会[SITC]、美国临床肿瘤学会[ASCO]、国立综合癌症网络[NCCN]）共同参与、召集免疫治疗领域国际一流专家共同商讨制定的《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》在《癌症免疫治疗杂志》发布，《指南解读》率先进行编译与大家共享。
目录
罕见的免疫相关不良事件
心血管不良事件
英文版
心血管 | 专科转诊？ | ||
分级 | CTCAE描述 | 处理 | |
1 | 心脏生物标志物检测异常，包括异常心电图 | •推荐行基线心电图和心脏生物标志物评估（BNP、肌钙蛋白），以确定治疗期间是否有显著的变化 •轻度异常在治疗期间应密切观察 | ✓ （如果异常） |
2 | 异常筛查检测结果伴轻度症状
| •最佳控制心脏疾病（例如：心力衰竭、心房颤动） •主动控制心脏疾病危险因素（包括高血压、高脂血症、停止吸烟、监测糖尿病） | ✓ |
3 | 中度异常检测结果或症状，可轻度活动 | • BNP> 500 pg/ml，肌钙蛋白超过机构参考值上限第99百分位值，新的心电图发现（QTc延长、新的传导疾病或ST-T波形变化） •考虑暂停使用免疫检查点抑制剂 ○如果达到稳定期并且没有发现明确的心脏毒性，则可以合理地考虑重新尝试挑战使用免疫检查点抑制剂，并加强监测。 •如果确诊心脏损伤或失代偿，暂停免疫检查点抑制剂治疗直至稳定。 •最佳治疗已识别的心脏病况 •如果怀疑心肌炎，考虑使用皮质类固醇（注2） | ✓ |
4 | 中度至重度失代偿，需要静脉用药或干预， 危及生命的情况 | •永久停用免疫检查点抑制剂 •如果确定心肌炎，考虑使用高剂量皮质类固醇（1 mgmg/kg 甲基强的松龙[IV]至少几天），直至改善至≤1级，此后剂量考虑每至少4-5周递减（注2）。 •在严重的顽固性病例中添加额外的免疫抑制药物。 •给予额外的支持治疗，包括适当的抗心力衰竭治疗。应提供对检测到的心脏病况的额外治疗。* | ✓ |
注： 1.这里列出的分级不是来自CTCAE。 2. 确诊心肌炎的患者（或合理怀疑的病例）应紧急接受大剂量皮质类固醇治疗。 对于可能存在（不是确诊）心肌炎的患者，何时开始使用皮质类固醇，应在逐个研究个案的基础上决策，直至可以获取到可确诊心肌炎的数据（如：肌钙蛋白阳性界值）。 应重视与心脏病专家进行积极、持续的磋商以探讨继续免疫检查点抑制剂治疗的风险/获益、什么时候开始使用皮质类固醇治疗或进行其他心脏治疗，这一点再怎么强调也不为过。 *处理心肌炎或心包炎的其它治疗方法（基于病毒的治疗、免疫球蛋白、或血浆置换）在这个时间点上是推测性的。 |
临床表现和流行病学
因ICI导致的心脏irAEs可能表现为非特异性症状，如疲劳和虚弱。然而，胸痛、呼吸短促、肺部或下肢水肿、心悸、心律不齐、心力衰竭症状迅速发作或心电图上新发的心脏传导阻滞等更典型的心脏症状可在治疗的头几个月内随时发生。其它症状和体征可能包括肌肉疼痛或晕厥。存在其他器官系统免疫毒性的患者也可能出现心血管毒性，症状可能与肌炎（肌痛、横纹肌溶解症）或心肌炎或心包炎（发热、吸气时胸痛、心电图上弥漫性ST抬高）重叠，准确作出诊断存在相当大的挑战。有人认为横纹肌溶解/肌炎、血管炎和心脏毒性之间可能有关联。然而，因ICI导致的心肌炎、心包炎和心功能不全罕见，真实发病率尚未知晓，当前的估计认为患者发病的比例不到1％[22]。此外，由于心脏毒性的定义不同[83]，一些心脏irAEs（尤其是心肌炎）的CTCAE分类模糊，以及在免疫治疗试验中对心脏不良事件缺乏系统的监测或编码机制，心脏irAE可能漏报。特别是心肌炎在临床上很难做出诊断（尤其是正在接受积极抗癌治疗的患者）[84]。专家共识是对所有患者心脏症状的出现保持高度警惕（尤其是对那些有心肌炎、血管炎或肌炎证据的患者）。
在不同类别的ICI药物中均可见到心脏irAEs，与单药治疗相比，抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗的患者发生率更高。 不能单纯根据潜在可能发生心脏毒性而拒绝ICIs治疗（包括那些已知存在心脏并存症的患者），但必须提高警惕性。 心脏irAEs的非特异性表现和引起临床快速恶化的可能，以及心脏毒性的死亡率高于可接受的范围，使得低阈值的临床疑似诊断和早期专家转诊势在必行。
诊断评估
在开始ICI治疗之前进行基线检查，建议审慎地联合生物标志物（例如，对所有患者行肌钙蛋白 I或T、脑利钠肽[BNP]或N末端B型利钠肽[NT pro-BNP]、总CK、空腹血脂和心电图[ECG]的评估）。心肌炎是非常罕见的，但其他潜在的严重心脏表现（危及生命的节律紊乱和急性冠状动脉综合征）在报道中更常见[85]。由于怀疑心肌炎和急性冠状动脉综合征的主要指标都是肌钙蛋白升高，空腹血脂作为区分动脉粥样硬化相关性肌钙蛋白升高和潜在心肌炎可能的一项重要筛查工具。对于存在心脏病史、呼吸困难症状的高危患者或初始检查结果异常的高危患者，也可能有必要行二维超声心动图（2-D Echo）检查。应考虑行动态心电图和心脏生物标志物检查，特别是对于基线检查结果异常或存在可疑症状的患者。关于检查之间适当的时间间隔，目前还没有建议。在接受ICI治疗时出现相关症状的患者应该行胸部影像学检查以排除肺栓塞、肺炎或肺水肿以及心电图检查；基线评估时完成的心脏生物标志物检测应进行复查。存在明显呼吸困难或心脏安全筛查结果异常的所有患者都应考虑复查二维超声心动图。
何时转诊
对于存在多个心血管疾病危险因素或在免疫治疗开始时已经存在心血管病的所有患者，应进行准确的基线心血管疾病风险评估，包括酌情请心血管病专家会诊。对于在ICI治疗过程中出现异常心脏检查结果的患者，应立即转诊。由于心肌炎可以迅速导致死亡，对于怀疑或证明患有心肌炎的患者应该入院接受心脏监护。确诊为心肌炎的患者应接受高剂量皮质类固醇激素的紧急干预，并立即停止免疫治疗。 对于可能存在（不是确诊）心肌炎的患者，何时开始使用皮质类固醇，应在逐个研究个案的基础上决策，直至可以获取到可确诊心肌炎的数据（如：肌钙蛋白阳性界值）。 应重视与心脏病专家进行积极、持续的磋商以探讨继续免疫检查点抑制剂治疗的风险/获益、什么时候开始使用皮质类固醇治疗或进行其他心脏治疗，这一点再怎么强调也不为过。
血液学不良事件
英文版
血液学免疫相关不良事件 | 专科转诊？ | ||
贫血 | |||
分级 | CTCAE描述 | 处理 | |
1 | Hgb <正常值下限-10.0 g/dL；<正常值下限-6.2 mmol/L； <正常值下限-100 g/L | •当继续接受免疫检查点抑制剂治疗时，密切监测 | |
2 | Hgb<10.0-8.0g/dL；<6.2-4.9 mmol/L； <100-80 g/L | •当继续接受免疫检查点抑制剂治疗时，密切监测 •评估可能的原因，如果不能确定原因，则转诊血液科 | ✓ （如果未找到原因） |
3 | Hgb <8.0 g/dL；<4.9 mmol/L； <80 g/L；有输血指征 | •暂停免疫检查点抑制剂 •考虑行Coombs试验和评估溶血性贫血 •如果溶血性贫血及时（在几天内）对皮质类固醇起效，考虑重新接受免疫检查点抑制剂治疗 | ✓ |
4 | 危及生命的后果；有紧急干预指征 | •永久停用免疫检查点抑制剂 | ✓ |
注： 1.由于治疗应个体化，因此没有提供关于皮质类固醇管理的坚定建议。 2.如果原因不明的贫血对类固醇没有反应，考虑行骨髓活检。 | |||
血小板减少症（CTCAE定义血小板计数减少而非血小板减少症） | |||
分级 | CTCAE描述 | 处理 | |
1 | <正常下限值-75,000/mm3；<正常下限值-75.0 x 10e9 /L | •进展性或3级原因不明的血小板减少症：考虑行自身免疫性疾病相关检查，排除DIC或可能与潜在疾病有关的其它血小板减少症原因 •血小板减少症的急剧进展：考虑对即将来临的临床状况（脑转移、结肠炎等）行类固醇干预并评估免疫介导性血小板减少症 •对于临床显著的类固醇难治性免疫检查点抑制剂相关血小板减少症，永久停用免疫检查点抑制剂 | |
2 | <75,000-50,000/mm3；<75.0-50.0 x 10e9 /L | ✓ （如果未找到原因） | |
3 | <50,000-25,000/mm3；<50.0-25.0 x 10e9 /L | ✓ | |
4 | <25,000/mm3； <25.0 x 10e9 /L | ✓ | |
注： 由于治疗应个体化，因此没有提供关于皮质类固醇管理的坚定建议。 |
临床表现和流行病学
尽管罕见，已经有ICI治疗后血液学irAEs的描述，文献中包括溶血性贫血、红细胞再生障碍、中性粒细胞减少症、血小板减少症、骨髓增生异常和血友病A的病例报道[15,28,86]。还需要将活动的血液学irAE与免疫开始起效期间实验室检查值可能发生的一过性变化区分开来。治疗后可以观察到淋巴细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞增多和单核细胞增多，通常不具有显著的临床意义，尽管有一些报道认为它们可能是预后因素[87]。对于持续的治疗后血细胞减少或进行性血细胞减少的患者，应评估自身免疫的原因以及外周涂片检测网织红细胞计数和评估溶血[88]。恶性疾病及其并发症也可导致血细胞减少的事实使因果归因复杂化。由于CTCAE定义的血小板减少症描述的是绝对的血小板水平而不是细胞数量变化的指标，因此它不是用于评估可能危及生命的ICI诱导的血小板减少症的可靠工具。
诊断评估
应在免疫治疗开始时以及在治疗间隔期监测白细胞计数（CBC），并对不再接受治疗的长期存活者进行定期检查。 出现贫血时应及时评估胃肠道出血、癌症相关性贫血或癌症进展、或致病药物等常见原因，包括溶血检查。 如果不能确定贫血的原因，可能需要行骨髓活检以排除红细胞再生障碍性贫血。 类似地，出现血小板减少症或中性粒细胞减少症的所有患者都应该评估潜在的原因，包括与药物相关的细胞破坏或疾病进展；对于无明显原因可以确定的患者，应当考虑自身免疫病因并行相关检查。
何时转诊
一般来说，不明原因血细胞减少的患者应该转诊至血液科评估。
肾不良事件
英文版
肾不良事件 | 专科转诊？ | ||
肾炎 | |||
分级 | CTCAE描述 | 处理 | |
1 | 肌酐水平增加>0.3 mg/dL； 肌酐水平是基线值的1.5-2.0倍 | •继续使用免疫检查点抑制剂但是开始检查以评估可能的原因和密切监测 | |
2 | 肌酐水平是基线值的2-3倍 | •暂停免疫检查点抑制剂 ○当肌酐水平降低至≤1级时恢复使用(注2) •当作决策时，考虑不良事件发生的时间和对治疗的疗效 •开始给予皮质类固醇（注3） •对于肌酐水平持续升高或反复升高的患者，终止使用免疫检查点抑制剂 | |
3 | 肌酐水平>基线值得3倍或>4.0 mg/dL；有住院指征 | •暂停免疫检查点抑制剂 •如果3级不良事件得到解决（注2）并且不良事件的原因明确，考虑恢复使用免疫检查点抑制剂治疗。当作决策时，应考虑不良事件发生的时间和对治疗的疗效 •开始给予皮质类固醇（注3） •对于肌酐水平持续升高或反复升高的患者，终止使用免疫检查点抑制剂 | |
4 | 危及生命的后果；有透析指征 | •永久终止使用免疫检查点抑制剂 •开始给予皮质类固醇（注3） | ✓ |
注： 1.表格中的级别是在CTCAE“急性肾损伤”中所列的[33]。 2.对于肌酐的监测，考虑使用从基线的增加值而非绝对值（特别对于患有原发性肾癌或其它基础肾病的患者）。 3.对于持续性肌酐水平升高≥2级而无其它可鉴别的病因，开始给予皮质类固醇。 剂量和给药计划应该个性化，并基于不良事件的级别。 当肌酸酐水平改善至1级时，递减皮质类固醇的剂量。 |
临床表现和流行病学
总体而言，肾irAEs被认为是罕见的，接受ICIs治疗患者的发生率在2％（ICI单药治疗）至5％（联合伊匹单抗/纳武单抗联合治疗），基于病理学的特征和报告才刚开始[89,90]。大多数报道记录了特定药物和方案相关的单独的间质性肾炎病例，其中包括用于黑色素瘤患者的抗PD-1单药治疗和抗CTLA-4/PD-1联合治疗[91,92]。到目前为止，尚未发现肾炎与抗PD-L1单药治疗相关。在一项纳武单抗联合双药含铂方案化疗用于治疗NSCLC的研究中，报告了3例患者出现急性肾功能衰竭[93]。在伊匹单抗治疗后也有狼疮性肾炎[94]和肉芽肿性肾炎[95,96]的病例报道，以及用avelumab治疗后发生肾炎的一例报告[97]。然而，最近的数据表明肾脏irAEs的发病率可能存在漏报，接受某些ICI治疗的患者中高达25%-29%出现了低级别肾损伤[90]。 PD-1抑制剂所致的肾脏损伤发病通常在治疗开始后3-10个月出现，而继发于抗CTLA-4药物的irAEs往往在2-3个月后或在更早的时间发病[90]。因ICI导致的肾毒性通常是无症状的，尽管偶有报道少尿、血尿、外周性水肿和厌食症。不良事件的管理需要相当的临床判断。
诊断评估
在免疫治疗前或者在免疫治疗过程中施用的伴随药物可能会使肾损伤的诊断变得复杂。毫无疑问，存在血清肌酐逐渐升高的证据应引起临床怀疑。因此，应在开始免疫治疗时以及在整个治疗过程中每间隔一段时间监测血清肌酐。如果肌酐持续升高> 2-3天，则每周监测一次（1级）或每2-3天监测一次（2级）。通过积极询问使用的新药物、脱水的纠正情况以及可能的话行额外的检查如膀胱和/或肾脏超声、尿液分析、血清电解质评估或基于病史的其它检查，以便排除引起肾功能不全的其它原因，这是很重要的。对于疑似存在免疫相关肾脏疾病的患者，应考虑行肾活检明确病因和指导管理。由于肾毒性通常可以得到解决，如果2-3级不良事件迅速得到解决，治疗可以恢复，但对于持续性或复发的2-3级不良事件或出现4级毒性时应停止治疗。任何持续性≥3级肾损伤或皮质类固醇激素试验后肾毒性复发，应考虑请肾内科会诊。
何时转诊
对于持续性的2-3级肌酐水平升高、基线以上肌酐升高3倍以上、或有与肾功能衰竭相一致的代谢改变证据的患者，应考虑进行请肾内科会诊。
参考文献：
81.Gibney GT, et al. Safety, correlative markers, and clinical results of adjuvant nivolumab in combination with vaccine in resected high-risk metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2015;21(4):712-20.
82.Momtaz P, et al. Safety of infusing Ipilimumab over 30 minutes. J Clin Oncol. 2015;33(30):3454–8.
83.Bird BR, Swain SM. Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems. Clin Cancer Res. 2008;14(1):14-24.
84.Lurz P, et al. Diagnostic performance of CMR imaging compared with EMB in patients with suspected myocarditis. JACC Cardiovasc Imaging. 2012;5(5):513-24.
85.Heinzerling L, et al. Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy. J Immunother Cancer. 2016;4:50.
86.Shiuan E, et al. Thrombocytopenia in patients with melanoma receiving immune checkpoint inhibitor therapy. J Immunother Cancer. 2017;5:8.
87.Hopkins AM, et al. Predicting response and toxicity to immune checkpoint inhibitors using routinely available blood and clinical markers. Br J Cancer. 2017;117(7):913–20.
88.Michot JM, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 2016;54:139-48.
89.Cortazar FB, et al. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int. 2016;90(3):638-47.
90.Wanchoo R, et al. Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors: a narrative review. Am J Nephrol. 2017;45(2):160-9.
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