SITC/ASCO/NCCN免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识（6）
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2017年11月22日，美国三大权威机构（癌症免疫治疗协会[SITC]、美国临床肿瘤学会[ASCO]、国立综合癌症网络[NCCN]）共同参与、召集免疫治疗领域国际一流专家共同商讨制定的《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》在《癌症免疫治疗杂志》发布，《指南解读》率先进行编译与大家共享。
目录
罕见的免疫相关不良事件
神经不良事件
英文版
神经系统免疫治疗相关不良事件 | 专科转诊 | ||
脑病/白质脑病/可逆性后部脑病综合征 (PRES) | |||
分级 | CTCAE描述 | 处理 | |
1 | 轻度症状 | •暂停免疫检查点抑制剂和开始诊断性检查 •如果不良事件恶化或没有改善，考虑永久终止使用免疫检查点抑制剂 | |
2 | 中度症状；限制工具性ADL | •暂停使用免疫检查点抑制剂 • 一旦除外感染，开始给予甲基强的松龙 0.5-1.0 mg/kg/d 等效剂量口服或静脉注射。 •如果不良事件恶化或没有改善，考虑永久终止使用免疫检查点抑制剂 | ✓ |
3 | 重度症状；限制自我照顾性ADL | •永久终止使用免疫检查点抑制剂 •开始给予甲基强的松龙 1-2 mg/kg/d 等效剂量静脉注射和预防性使用抗生素 •如果没有改善或3天后症状加重，考虑行血浆置换 | ✓ |
4 | 危及生命的后果；有紧急干预的指征 | •永久终止使用免疫检查点抑制剂 •开始给予甲基强的松龙 1-2 mg/kg/d 等效剂量静脉注射和预防性使用抗生素 •如果没有改善或3天后症状加重，考虑行血浆置换 •联系重症监护病房 | ✓并联系重症监护病房 |
注：CTCAE为脑病、白质脑病和可逆性后部脑病综合征（PRES）提供分级标准。 对于所有这些免疫治疗相关不良事件，1级的不良事件可以考虑继续使用免疫检查点抑制剂治疗。 然而，≥2级的不良事件需要暂停使用免疫检查点抑制剂，并转诊至神经科。 对于出现≥3级不良事件的患者，应永久停用免疫检查点抑制剂，静脉给予皮质类固醇，如果3天后没有改善或症状加重，考虑行血浆置换。 | |||
外周运动和感觉神经病 | |||
分级 | CTCAE描述 | 处理 | |
1 | 见CTCAE中关于每种障碍的分级定义 | •继续使用免疫检查点抑制剂 •如果不良事件恶化或没有改善，考虑永久停用免疫检查点抑制剂 | |
2 | •暂停免疫检查点抑制剂 •转诊至神经科 •如果不良事件恶化或没有改善，考虑永久停用免疫检查点抑制剂 | ✓ | |
3 | •永久停用免疫检查点抑制剂 •开始给予甲基强的松龙 1-2 mg/kg/d 等效剂量静脉注射和预防性使用抗生素 | ✓ | |
4 | |||
注：CTCAE为外周运动和感觉神经病提供分级标准。 对于所有这些免疫治疗相关不良事件，1级的不良事件可以考虑继续使用免疫检查点抑制剂治疗。 然而，≥2级的不良事件需要暂停使用免疫检查点抑制剂，并转诊至神经科。 对于出现≥3级不良事件的患者，应永久停用免疫检查点抑制剂并静脉给予皮质类固醇。 |
临床表现和流行病学
神经irAEs并不常见，接受抗CTLA-4抗体治疗后的患者总体发生率<4％，抗PD-1抗体总发生率为6％，抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合治疗组的发生率为12％[98]。大多数的不良事件是轻微的，表现为非特异性症状，如头痛；3级或3级以上irAEs的患者发生率<1％[98]。神经irAEs的例子包括自身免疫性脑炎、肌无力综合征/重症肌无力、格林-巴利综合征、外周感觉运动神经病、可逆性后部脑病综合征（PRES）、无菌性脑膜炎和横贯性脊髓炎[99]。有关的CTCAE术语包括脑病、白质脑病、外周运动神经病、外周感觉神经病、可逆性后部白质脑病综合征，和“非特指的神经系统”。自身免疫性脑炎、脑膜炎和脑病的常见表现包括精神状态改变、头痛、癫痫发作、局灶性神经异常和PRES。
诊断评估
对于所有患者，诊断性检查应包括病史和体格检查以及全面的神经检查。可能存在自身免疫性脑炎、脑膜炎和脑病的评估应该包括腰椎穿刺和脑MRI联合或不联合增强扫描；排除感染、筛查非疑似的中枢神经系统（CNS）转移和/或软脑膜转移是重要的。 还应考虑副肿瘤综合征。 对可疑的外周感觉运动神经病的诊断评估应包括疾病的鉴别诊断，包括但不限于糖尿病性神经病和维生素B12缺乏症。酌情考虑行影像检查以及神经活检；这是一个排除性诊断，但在大多数情况下，这是一个临床诊断。
何时转诊
所有存在2级或2级以上神经irAEs的患者都建议请神经内科会诊。
眼科不良事件
英文版
眼科不良事件 | 专科转诊？ | ||
葡萄膜炎 | |||
分级 | CTCAE描述 | 处理 | |
1 | 无症状；单纯临床或诊断观察 | •继续使用免疫检查点抑制剂 •1周内转诊至眼科 •开始给予眼睛润滑液（人造泪液） | ✓ |
2 | 前葡萄膜炎；有医疗干预指征 | •暂停免疫检查点抑制剂 •2天内转诊至眼科（在开始治疗葡萄膜炎之前） •与眼科医生商讨治疗（局部使用皮质类固醇、睫状肌麻痹药、全身使用皮质类固醇） | ✓ |
3 | 后葡萄膜炎或全葡萄膜炎（注1） | •永久停用免疫检查点抑制剂 •根据严重程度、对免疫治疗的全身反应和对泼尼松外用、局部或全身给药的眼部反应，经过仔细筛选的患者可能可以重新启用免疫检查点抑制剂治疗（与眼科医生协调后施用）。 •在治疗开始前紧急转诊至眼科（首选葡萄膜炎专家）。与专家协调治疗方案。 •根据眼科医生的建议，除了在玻璃体内/眼周给予皮质类固醇/外用皮质类固醇治疗外，还应考虑皮质类固醇全身给药。 | ✓（紧急） |
4 | 受累的眼睛失明（20/200或更差） | •永久停用免疫检查点抑制剂 •在开始任何治疗前紧急转诊至眼科（首选葡萄膜炎专家）。与专家协调治疗方案。 •根据眼科医生的建议，除了在玻璃体内/眼周给予皮质类固醇/外用皮质类固醇治疗外，还应考虑皮质类固醇全身给药。 | ✓（紧急） |
注：与前葡萄膜炎不同，后葡萄膜炎可以是无症状的，但仍然导致视力下降。 | |||
巩膜外层炎 | |||
分级 | CTCAE诊断 | 处理 | |
1 | 无症状；单纯临床或诊断观察 | •继续使用免疫检查点抑制剂 •1周内转诊至眼科 •开始给予眼睛润滑液（人造泪液） | ✓ |
2 | 有症状，限制工具性ADL；中度视力下降（20/40或以上） | •暂停免疫检查点抑制剂 •2天内转诊至眼科（在开始治疗葡萄膜炎之前） •与眼科医生商讨治疗（局部使用皮质类固醇、睫状肌麻痹药、全身使用皮质类固醇）（见注释） | ✓ |
3 | 有症状，限制自我照顾性ADL；视力显著下降（20/40以下） | •永久停用免疫检查点抑制剂 • 根据严重程度、对免疫治疗的全身反应和对泼尼松外用、局部或全身给药的眼部反应，经过仔细筛选的患者可能可以重新启用免疫检查点抑制剂治疗（与眼科医生协调后施用）。 •在治疗开始前紧急转诊至眼科（首选葡萄膜炎专家）。与专家协调治疗方案。 •根据眼科医生的建议，除了在玻璃体内/眼周给予皮质类固醇/外用皮质类固醇治疗外，还应考虑皮质类固醇全身给药。 | ✓（紧急） |
4 | 受累的眼睛失明（20/200或更差） | •永久停用免疫检查点抑制剂 •在开始任何治疗前紧急转诊至眼科（首选葡萄膜炎专家）（见注释）。与专家协调治疗方案。 •根据眼科医生的建议，除了在玻璃体内/眼周给予皮质类固醇/外用皮质类固醇治疗外，还应考虑皮质类固醇全身给药。 | ✓（紧急） |
注意（重要）：在进行眼科检查之前开始使用类固醇治疗可能会使由于感染引起的眼部病变（如疱疹性角膜炎/葡萄膜炎）恶化，或者可能在患者接受眼科医生检查时掩盖了准确的诊断和严重程度分级。 | |||
睑缘炎 | |||
分级 | CTCAE诊断 | 处理 | |
CTCAE中没有定义 | •眼睑浮肿可能提示早期蜂窝组织炎，需要全身性使用抗生素治疗。 如有警示标志（眼睑肿胀伴疼痛和红斑、眼球突出、眼球转动时疼痛、眼球运动受限/复视、视力改变） ，应紧急转诊至眼科。 •如果没有警告标志，开始给予热敷和滴眼睛润滑液，并转诊至眼科（尤其是症状没有改善时） | ✓ 如果有警示标志，紧急转诊 |
临床表现和流行病学
在接受ICI治疗的患者中，眼科irAEs（主要是葡萄膜炎[前部比后部或全部更常见]）的发生率<1% [13,15]。 也有眼眶炎症、巩膜外层炎、睑缘炎、视神经肿胀、周边溃疡性角膜炎和伴局部浆液性视网膜脱离的Vogt-Koyanagi-Harada综合征的报道[100-102]。 对于接受ICIs治疗的患者，应提醒临床医生出现新发的视力模糊、飞蚊症、闪光感、色觉变化、眼睛发红、畏光或光敏感、视觉畸变和视野改变、暗点、眼球运动时疼痛、眼睑肿胀或眼球突出或复视。 患者咨询对于及时确认早期体征和症状至关重要。
诊断评估
虽然对于所有主诉视觉不适的患者，迅速转诊眼科都很重要，但某些检查可在办公室由肿瘤医生完成。这些检查包括视力检查，可以通过使用智能手机上的视力表来完成，患者根据需要佩戴近视眼镜或远视眼镜；色觉；红光反射；瞳孔（是否瞪大、圆形、反应），包括瞳孔传入障碍的检查，可指示视神经或广泛的视网膜病变；和眼睛前部的手电筒检查。直接检眼镜检查视神经和视网膜，当由非接受过眼科训练的医师进行时，不太可能用于诊断视神经或视神经的问题。眼irAEs可能是不对称的，因此分开检查每只眼睛是很重要的。眼irAEs经常伴随有其它系统的irAEs，尤其是结肠炎，所以更广泛的系统检查是有帮助的。
何时转诊
接受ICI治疗的患者，如果诉有眼发红、疼痛、干燥或眼发炎、或视觉障碍，应提醒临床医生需要立即进行眼科检查以进行诊断、分类和处理，这对于肿瘤科医师来说可能是困难的，因为不同的眼科病理和分级可能会出现类似的症状，需要由眼科医生进行详细的眼科评估，包括裂隙灯检查和扩瞳眼底检查 。有时2级或3级严重的眼irAEs可能只表现为无症状或轻微的视力改变，并且眼科检查的时间可能因环境而异（学院型医院Vs社区医院）。因此，临床怀疑和及时转诊是至关重要的。应该避免在进行眼科检查之前开始全身或局部使用皮质类固醇治疗，除非全身性类固醇给药是同时发生的非眼科毒性的指征，因为它可能会恶化由于感染引起的眼部疾病（例如，疱疹性角膜炎/葡萄膜炎），或者可能在患者接受眼科医生检查时掩盖了准确的诊断和严重程度分级。对于所有3级或4级irAEs，紧急转诊是必要的，但即使是1级或2级毒性的患者也应该在几天内接受眼科专家的全面眼科评估、适当的分级、检查和治疗评估。眼睑浮肿可能指示早期蜂窝组织炎，需要全身抗生素治疗。出现警示标志（眼睑肿胀伴疼痛和红斑、眼球突出、眼球运动疼痛、运动受限/复视、视力改变）应紧急转诊至眼科。
结论
随着免疫检查点抑制剂治疗患者人数的增加和实际数据量的增加，免疫治疗相关毒性的病因和特性描述将变得更加清晰，管理也将更加有针对性和更有效。 由于一些不良事件可能较晚发生，甚至在结束积极治疗之后出现，并且有转为长期慢性并发症的可能；因此，对免疫相关不良事件保持警惕并早期进行识别和治疗尤为重要。 在有前瞻性临床数据之前，这里提供的免疫检查点抑制剂相关不良事件的诊断和管理的共识建议，将有望成为一个起点，来帮助临床医生及时为他们的癌症患者有效地管理免疫相关毒性。
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