NCCN 宫颈癌指南讨论部分2018.1版（3）
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初始治疗
早期宫颈癌的初始治疗方法可选择手术或放疗。手术通常用于治疗早期疾病、要求保留生育功能的和较小的病变，如IA期、IB1期和部分筛选后的IIA1期。[28]基于5个随机临床试验的结果，专家组同意同步放化疗作为IB2至IVA期疾病的主要治疗选择（见表2）。[129,130]
放化疗也可用于不适合做子宫切除术的病人。虽然很少有研究评估专门针对腺癌的治疗方法，但腺癌通常与鳞状细胞癌的治疗方法相似。[131-133]
盆腔放疗或放化疗通常将导致绝经前妇女卵巢功能衰竭。[134]为了保持内在的荷尔蒙功能，部分年龄小于45岁的鳞状细胞癌妇女在盆腔放疗之前可考虑行卵巢移位术。[135,136]
支持治疗建议的重要的III期临床试验
一项意大利的随机研究比较了临床早期疾病（IB-IIA期）患者采用单纯放 疗对比根治性子宫切除和淋巴结清扫术的效果。[137]辅助放疗用于有宫旁受侵、未浸润的宫颈间质少于3厘米、阳性切缘、或阳性淋巴结的患者。放疗与手术（辅以或不辅以术后放疗）相比，两者具有相同的疗效，但联合治疗的并发症发生率更高。
基于5个随机临床试验的结果，使用以顺铂为基础的化疗（顺铂单药或顺铂+5-FU）的同步放化疗是IB2、II、III和IVA期疾病患者的治疗选择（见表2）。[138-143]这5个试验显示，相对于单纯放疗，同步放化疗降低了30%-50%的死亡风险。虽然配合放疗使用的最佳同步化疗方案还需要进一步研究，但这5个试验明确了基于顺铂的同步放化疗的地位。基于这些数据，美国国立癌症研究所发出通报，指出对浸润性宫颈癌应重点考虑使用放化疗，而不是单纯放疗。[143]对其中3个试验的长期跟踪随访证实，基于顺铂的放化疗与采用含（或不含）羟基脲的放疗相比，能改善无进展生存期（PFS）和总生存期。[144-146]据最近的一项荟萃分析报告，放化疗能让5年生存期改善6%（危险比0.81； P<0.001）。[147]加拿大基于人口的大型注册分析（N=4069）证实，单纯放疗相比，同步放化疗改善了患者的生存。[148]
尽管放化疗是可耐受的，但已有研究报道了同步放化疗的具有急性和长期副作用。[147,149,150]有些肿瘤学家更倾向单药顺铂的放化疗，而不是顺铂加5-FU的放化疗， 因为后者可能更强的毒性。[130,151]无法耐受含顺铂放化疗的病人可以选择同步卡铂或非铂放化疗方案。[147,152-156]需要注意的是，使用同步放化疗时，化疗通常在体外盆腔放射放疗开始后进行。[130]专家组认为，使用“全身巩固治疗”（即，放化疗之后进行化疗）只应在临床试验中使用（例如，OUTBACK [ANZGOG-090 2/GOG274, NCT01414608]和RTOG724[NCT00980954]）。[157]
早期宫颈癌
经过仔细的临床评估和分期，早期宫颈癌的主要治疗可选择手术或放疗。治疗模式使用FIGO分期系统分层（见表1）。2012年，增加了一项针对经过筛选的IA期和IB1期疾病患者可行保留生育能力（见《NCCN宫颈癌指南》 的治疗方案。因为高风险及缺乏数据支持，保留生育能力的手术治疗一般不推荐用于治疗小细胞神经内分泌肿瘤、胃型腺癌或微偏腺癌的患者。
IA1期疾病
IA1期疾病的治疗建议取决于锥切术的结果和患者是否：1）要保留自己的生育能力；2）在医学上可操作；或3）有LVSI[见《NCCN宫颈癌指南》 中主要治疗（保留生育能力）和主要治疗（不保留生育能力）]。淋巴结清扫的程度取决于盆腔淋巴结的状态和/或LVSI是否存在以及宫颈肿瘤的大小。 可考虑SLN定位（2B类）。
保留生育能力
对于希望保留生育能力的患者，建议锥切术并辅以或不辅以盆腔淋巴结清扫术。[100,158,159]
对于侵袭性疾病和高度鳞状上皮内病变（HSIL）切缘阴性是锥切的目标。对于锥切切缘阴性并且无LVSI，又需要保留生育能力的患者，可选择观察。对于锥切后有阳性切缘的患者，可选择再次锥切术以便更好的评估浸润深度或者行根治性子宫颈切除术。在对锥切术后切缘阳性的患者的研究中，残留病灶的预测因子包括阳性宫颈管诊刮、联合宫颈管切缘和宫颈管诊刮，以及病灶体积。[160-162]
对于有LVSI的IA-1期的患者，锥切（切缘阴性）加腹腔镜下盆腔SLN定位/淋巴结清扫术是可行的。此外，这些病人也可选择行根治性宫颈切除术和SLN定位/盆腔淋巴结切除辅以（或不辅以）腹主动脉旁淋巴结取样（选择性的腹主动脉旁淋巴结取样为2B类）[见《NCCN宫颈癌指南》中主要治疗（保留生育能力）] 。[73,163-166]
对于既往因早期病变行根治性子宫颈切除术或锥切术的患者，在完成生育后，如果有慢性持续性的HPV感染、有持续性异常的巴氏检测、或者希望进行手术的，可以考虑行子宫切除术。
对于选择保留卵巢（即仅子宫切除）的患有早期鳞状细胞癌的年轻（<45岁）绝经前妇女，卵巢转移的比率较低。[167,168]
不保留生育能力
对于不希望保留生育能力的医学上和技术上可行的IA1期病人，如果无L VSI并且锥切术后有阴性切缘或不典型增生的阳性切缘者，则通常推荐采用筋膜外（即简单）子宫切除术。对于肿瘤切缘阳性的患者，建议进行改良根治性子宫切除术并辅以SLN定位/盆腔淋巴结清扫术（淋巴结清扫为2B类）。可考虑SLN定位。医生也可以考虑再次行锥切术，以更好地评估浸润深度。如果有LVSI，则推荐改良根治性子宫切除术并辅以SLN定位/淋巴结清扫术（仅腹主动脉旁淋巴结取样为2B类）。腹主动脉淋巴结切除用于治疗已知或怀疑盆腔淋巴结病变的患者。对于锥切术后切缘阴性，不能手术或拒绝手术的患者，建议观察。
IA2期疾病
对于IA2期的建议取决于患者是否希望保留生育能力以及该疾病在医学上是否可操作。
保留生育能力
对于希望保留生育能力的患者，建议行根治性子宫颈切除术和盆腔淋巴结清扫术并辅以（或不辅以）腹主动脉旁淋巴结取样（腹主动脉旁淋巴结取样为2B类）。也可考虑行SLN定位（2B类）。锥切术后如果切缘阴性，同时盆腔淋巴结清扫术后淋巴结均阴性，也可以选择观察。
不保留生育能力
对于医学上可操作的病人，如果她们不希望保留生育能力，则推荐的治疗包括手术或放疗（参见《NCCN宫颈癌指南》中初始治疗（不保留生育能力））。推荐的手术方法是根治性子宫切除及双侧盆腔淋巴结清扫术辅 以（或不辅以）腹主动脉旁淋巴结取样（腹主动脉旁淋巴结取样为2B类）。 也可考虑SLN定位（2B类）。腹主动脉旁淋巴结切除术用于治疗已知或怀疑盆腔淋巴结病变的患者。对于IA2期患者减少根治性手术的方法目前正在研究中。[162,169]
对于不能手术或拒绝手术的患者，盆腔体外放疗联合近距离放疗（A点传统的总剂量：70-80Gy）是一个治疗选择。[170]根据常规外照射分割和低剂量率（40-70cGy/h）的近距离放射当量的总和，推荐大多数患者使用这些剂量。使用高剂量率近距离放疗时，治疗应根据正常组织的耐受性、分割方式、靶区的大小或生物等效计算进行修正 （也见本“讨论”的放射治疗部分）。
IB和IIA期疾病
根据分期和肿瘤体积，IB或IIA期肿瘤患者可以行手术、放疗或同步放化疗治疗。仅建议经筛选后的IB1期患者采用保留生育能力的手术（见下节）。 可以行PET-CT扫描先排除盆腔外病变，然后再决定如何治疗这些患者。GOG认为晚期宫颈癌可以选择手术分期。影像学检查可推荐用于评估IB2和IIA2期肿瘤（参见《NCCN宫颈癌指南》中的成像原理）。
IB1期：保留生育能力
对于希望保留生育能力IB1期患者，可选择行根治性宫颈切除术和盆腔淋巴结清扫术并辅以（或不辅以）腹主动脉旁淋巴结取样，但通常只针对肿瘤不超过2cm的患者 [见《NCCN宫颈癌指南》中的主要治疗（保留生育能力）]。[ 62,163-166,171]也可考虑行SLN定位（2B类）。对于肿瘤大小在2-4cm的患者，需谨慎选择行保留生育能力的手术，因为根据术后病理危险因素许多患者需要术后的辅助放疗（例如，Sedlis标准或淋巴结阳性）。然而，一些外科医生建议，对于2cm的肿瘤可经阴道行子宫颈切除术，而对于4cm的肿瘤可通过经腹（如开腹手术、腹腔镜、机器人）行子宫颈切除术。[172]在一项研究中，4年随访结果发现根治性子宫颈切除术和根治性子宫切除术对IB1期宫颈癌患者的肿瘤预后相似。[62]IB1期小细胞神经内分泌肿瘤、胃型腺癌及恶性腺瘤患者被认为不适合实施保留生育能力的手术。
IB和IIA期：不保留生育能力
主要手术包括根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结清扫术并辅以（或不辅以）腹主动脉旁淋巴结取样（主要手术为1类）。[137,173]IB1和IIA1期也可以考虑行SLN定位。专家组成员认为，根据随机试验，手术最适合IB1 或IIA1期疾病患者，而同步放化疗最适合IB2或IIA2期疾病患者。[137-139,141,142]因此，手术选择是IB1或IIA1期患者的1类方法；然而，手术是IB2或 IIA2期患者的2B类方法。[137]腹主动脉旁淋巴结清扫可用于肿瘤较大以及怀疑或已知盆腔淋巴结病变的患者。一些专家组成员认为，应先行盆腔淋巴结清扫术，如果是淋巴结阴性，继续行根治性子宫切除术。如果淋巴结阳性，则应放弃子宫切除术，转而行放化疗。对于IB或IIA期肿瘤患者（包括不适合切除术的患者），另一种选择是盆腔体外放疗联合近距离放疗并辅以（或不辅以）含顺铂的同步化疗[见《NCCN宫颈癌指南》中主要治疗（不保留生育能力）]。尽管已被证明，同步放化疗作为晚期宫颈癌的根治性治疗是有效，但是针对IB1或IIA1期疾病患者，还没有采用此方法的专门研究。对于肿瘤较小的患者，应仔细考虑风险/ 收益比率。
对于接受根治性放疗的临床IB2或IIA2期肿瘤患者，含顺铂的同步化疗已经显示出能显著提高患者的生存率。专家组建议体外放疗联合含顺铂的化疗和近距离放疗（A点传统的总剂量：75-80Gy）。同样的，治疗应根据正常组织的耐受性，分割方式，靶区的大小进行修正。放化疗作为1类推荐[见《NCCN 宫颈癌指南》中主要治疗（不保留生育能力）]。[138,139]
对于IB2或IIA2期肿瘤，专家组就放化疗后进行辅助子宫切除（3类（也称为完成手术）的建议存在重大分歧。[138]研究证实，放疗后辅助子宫切除术可以改善盆腔局部控制率，但不会改善总生存率，且与并发症发生率升高有关。[174]最近的一项Cochrane回顾性研究发现对于接受了标准化非手术治疗的局部晚期宫颈癌患者，没有足够的数据证明附加子宫切除术有助于提高生存的获益。[175]虽然完成手术的并发症较高，但借助腹腔镜技术有可能降低并发症的发生率。[176-179]虽然不常规推荐放疗后行子宫切除术，但对于那些因为肿瘤范围及子宫解剖导致近距离放疗无法充分覆盖肿瘤的患者可以考虑进行子宫切除术。
晚期宫颈癌
传统上，晚期宫颈癌包括IIB到IVA期疾病患者（即局部晚期疾病）。然而，现在许多肿瘤学家将IB2和IIA2期疾病患者纳入晚期宫颈癌范畴。对于接受根治性放化疗的晚期的患者，放疗的靶区很关键，放疗靶区由盆腔和腹部主动脉旁的淋巴结转移情况来决定。磁共振成像有助于描述局部病变程度，有助于放疗计划的制定。然而，对于子宫外可疑的影像表现则可考虑细针穿刺活检。这些患者也可以选择手术分期（即腹膜外或腹腔镜下淋巴结清扫术）（2B类）。[180]手术分期还可以检测到影像学检查不能发现的微小淋巴结转移。[181]
无淋巴结转移或手术分期病变局限于盆腔的患者的治疗由包括盆腔体外放疗联合基于顺铂的同步化疗和近距离放疗（1类）。[129,130,139,141-143,182]目前，可以接受的治疗方案为放疗期间基于顺铂方案（包括在放疗期间每周顺铂或者每3至4周顺铂联合5-FU）的同步化疗。一项国际III期随机临床试验报道，体外放疗期间顺铂联合吉西他滨同步化疗，然后在放疗后辅以2个周期的顺铂联合吉西他滨方案的化疗，较之体外盆腔放疗期间顺铂单药同步化疗的标准治疗方案，PFS和总生存率都均有改善。[183]然而，该试验的结果因其统计设计的变化以及所报告的体外放疗期间顺铂联合吉西他滨同步化疗的方案有未解决的毒性问题而存在争议。[183-186]
然而，对于盆腔和腹主动脉旁淋巴结阳性的患者，推荐系统的影像学检查来评估是否有远处转移。若无远处转移，可考虑先行后腹膜淋巴结切除术，后续行盆腔延伸野体外放疗，铂类为基础的同步化疗以及后装腔内放疗(参见宫颈癌NCCN指南中的初始治疗)。对有远处转移的患者以全身系统性化疗(见NCCN指南中复发或转移宫颈癌的化疗方案)为主，辅助(或不辅助)个体化体外放射治疗。[187]
转移性宫颈癌
对于有远处转移的宫颈癌患者（IVB期）初次治疗选择铂类为基础的全身化疗 (参加讨论中关于转移性疾病的治疗部分)。个体化体外放疗可考虑用于控制盆腔疾病及减轻某些症状。
辅助治疗
宫颈癌根治性手术后根据疾病的分期以及手术病理发现来决定是否需要辅助治疗。IA2、IB1或 IIA1期患者若术后淋巴结没有转移，手术切缘阴性，宫旁阴性并且无其他复发危险因素（Sedlis 标准），术后不需要辅助治疗，定期观察。然而一旦术后有以上复发危险因素，则建议行术后辅助治疗。
对于 IA2, IB1, 或 IIA1期患者术后没有淋巴结转移但有大瘤体、浸润深间质、脉管瘤栓的患者术后建议盆腔体外放疗（1类）加或者不加同步化疗（化疗是2B类证据）。（参见宫颈癌NCCN指南中的辅助治疗，Sedlis标准）。[188-192]
GOG 92号随机对照临床试验对比了根治术后没有淋巴结转移的IB期宫颈癌患者术后辅助盆腔放疗和无辅助治疗的差异。[192]患者被认为患有“中度风险”疾病，如果他们至少有以下两种危险因素就筛选入组（通常称为“标准”）：1.浸润超过1/3深度；2.脉管瘤栓；3.肿瘤大于4cm。有淋巴结转移、切缘阳性的患者被排除在外。 结果发现，2年无复发生存率（PFS）辅助放疗组是88%,观察组是79% 。后续长达12年的随访分析进一步更新确认了辅助放疗可以显著改善PFS，并且显著改善总生存率（OS）(P = .07)。[188]对于这些中度危险病人是否需要同步化疗，目前有一项III期临床试验(GOG 263, NCT01101451)正在评估中。
宫颈癌潜在的重要危险因素可能并不局限于“Sedlis 标准” ( 间质浸润> 1/3, 脉管瘤栓,肿瘤大小)。其他需要考虑的危险因素包括肿瘤病理类型（比如腺癌）[193,194]和手术切缘阳性或肿瘤近切缘。[160,195]最近有一项研究提出了一种中度危险因素的“四因素模型”，该模型预测了2158名IB到IIA期宫颈癌患者的复发；预测危险因素包括肿瘤大小为≥3厘米、浸润宫颈外1/3间质、LVSI和组织学为腺癌或腺鳞癌。[193]在这些患者中，有任何2种因素便有助于预测根治性子宫切除术后的复发。
宫颈癌术后有淋巴结阳性，切缘阳性，宫旁阳性的患者术后建议辅助盆腔体外放疗和铂类为基础的同步化疗（1类）[140]以及加或者不加后装腔内放疗，被认为是高度危险疾病患者。阴道腔内放疗对于阴道切缘阳性的患者是一个非常有效的局部推量。术后放疗时辅助同步化疗可以显著改善宫颈癌根治术及淋巴结清扫术后具有高危因素（淋巴结转移，切缘阳性，宫旁阳性）早期宫颈癌患者的总生存率（OS）。[140]国际临床试验 0107/GOG 109 表明 IA2, IB, 和IIA期有淋巴结转移，切缘阳性，宫旁镜下阳性的患者辅助放疗和FP方案同步化疗可显著改善患者预后。[140]最近在国家癌症数据库的一项人群为基础的队列研究（GOG109,N=3053）再次确认了同步化疗可使这部分高危早期宫颈癌患者获益，特别是淋巴结阳性患者。[196]
根据初次手术的结果，建议对腹主动脉旁淋巴结转移患者进一步行影像评估是否有远处转移。如果影像发现有远处转移可能，建议对可疑部位进行活检（参见宫颈癌NCCN指南中辅助治疗）。对于没有转移的患者，推荐的治疗方案是延伸野体外放疗（包括盆腔和腹主动脉旁淋巴结引流区），同时要加铂类为基础的同步化疗，根据阴道切缘情况加或者不加后装腔内放疗。对于有远处转移的患者推荐推荐全身系统性化疗加或不加个体化EBRT。 (参见NCCN指南中复发转移宫颈癌化疗方案）。[187]
尽管在一些没有放疗条件的机构，先行新辅助化疗后再手术已经应用较多，但目前仍没有证据表明这样较单纯手术可以改善早期宫颈癌[197-199]或者局部晚期宫颈癌患者的生存。[200,201]一项meta分析表明 IB1 到 IIA期宫颈癌患者新新辅助化疗可以通过缩小肿瘤大小和转移概率，从而降低术后辅助放疗的概率，但并没有改善患者的生存预后。[201]然而，第二次meta分析发现患者对新辅助化疗的反应是无复发生存率和总生存率的强力预后因素。[202,203]除临床试验外，本小组不建议使用新辅助化疗。
随访
指南专家组同意新的妇科肿瘤学会关于治疗后随访的建议。[204]关于随访的建议是基于病人的复发风险和个人喜好。病史和体格检查建议2年内每隔3至6个月一次，3至5年每6至12个月检查一次，然后每年进行一次(见NCCN宫颈癌指南中的随访)。高风险疾病患者的随访要更频繁(例如，2年内每3个月一次，而低风险者可2年内每6个月一次)。
每年一次的宫颈/阴道细胞学检查可以被用来发现下生殖道病变(例如，对于那些做过保留生育功能手术的患者)。一些临床医生认为，没有必要进行严格的细胞学随访，因为研究表明，在治疗后无症状的Ⅰ期或Ⅱ期宫颈癌患者中，巴氏涂片没有发现复发。[204-206]注意到这些患者与一般筛查人群之间的内在差异，本小组不建议随访期间通过检查发现低级别鳞状上皮异型增生，但建议患者应与具有该领域专业知识的专家进行后续随访。良好的临床评价和高度的怀疑性是很重要的，因为仅用宫颈和阴道细胞学检查，宫颈癌复发的检出率很低。[207]
对于I期宫颈癌患者，随访时影像学检查应根据患者症状和或临床怀疑复发或者转移时进行，如体格检查异常或新的盆腔、腹部或肺部异常症状。如果患者接受了保留生育功能的治疗，术后6个月应考虑盆腔MRI检查，以后2～3年内每年一次。对于II期及以上的患者，如果怀疑有转移，可考虑行PET/CT检查，在完全治疗后3至6个月内应行PET/CT(首选)或CT检查，盆腔MRI也是可选的。其他影像学检查应根据患者症状和临床判断可能出现复发/转移疾病时进行。随访的具体适应症和建议在“宫颈癌NCCN指南中影像检查原则”那一节中有详细介绍。[204,208-216]
许多其他检查根据临床适应证进行选择，如每半年一次血常规，血尿素氮和血清肌酐测定（参见宫颈癌NCCN指南中的随访）。对于持续存在或复发性疾病需要根据临床情况进行其他相关的影像学检查，在某些病例治疗后可选择手术探查来评价有无复发（见下一节）。[217]
建议对病人进行有关复发症状的教育(如阴道异常分泌物；体重减轻；厌食症；骨盆、臀部、背部或腿部疼痛；持续咳嗽)。还应向患者提供健康的生活方式、肥胖、营养、运动、性健康以及潜在的长期和晚期治疗效果的辅导，应鼓励戒烟和禁欲。[204]请参阅NCCN生存指南、NCCN戒烟指南和http://www.cancer.org/treatment/survivorship).
子宫颈癌接受放射治疗的患者可能会出现阴道狭窄和干燥，应接受关于性健康和阴道健康的教育。应告知病人定期阴道性交和/或使用阴道扩张剂和阴道保湿剂/润滑剂的使用(如雌激素乳膏)。 有证据表明，使用阴道扩张器可预防或治疗阴道狭窄。[218]扩张器的使用可以在放射治疗完成后2到4周开始，并且可以无限期地使用。
(http://www.mskcc.org/patient_education/_assets/downloads-english/571.pdf).
宫颈癌治疗后有患第二癌症的风险。[219]数据表明，接受放射治疗的盆腔癌症患者有可能患上放射诱发的第二次癌症，尤其是在靠近子宫颈的放射部位(如结肠、直肠/肛门、膀胱)；因此对这些患者进行密切的随访是合适的。[220,221]
参考文献：
《NCCN宫颈癌临床实践指南》的“临床路径和诊疗原则”可点击以下链接进入查阅信息内容：
感谢唐秋教授团队吕晓娟、闫鼎鼎、屠晔强医生共同参与编译！
注：封面图片来自互联网，版权归原作者所有
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