NCCN慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤指南2019.1版（3）
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目录
CLL/SLL的疗效定义（CSLL-E）
英文版
a.Hallek M, Cheson B, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment,response assessment, and supportive management of CLL.Blood 2018;131:2745-2760.
b.在淋巴结尺寸或脏器肿大缩小、或者血红蛋白/血小板增加情况下发生的孤立进展性淋巴细胞增多不能认为是进展性病变。
c.外周血（PB）MRD阴性状态与更好的PFS相关联。来自GCLLSG研究的分析表明：如果PB为MRD阴性，残留脾肿大不具有临床意义。Kovacs G, Boettcher S, Bahlo J, et al.Blood 2014;124:Abstract 23.
d.Cheson BD, Byrd JC, Rai KR, et al.Novel targeted agents and the need to refine clinical end points in chronic lymphocytic leukemia.J Clin Oncol 2012;30:2820-2822.
使用小分子抑制剂的特别注意事项1（CSLL-F）
CSLL-F,1/3
ACALABRUTINIB和依鲁替尼
英文版
ACALABRUTINIB
●用法用量
►acalabrutinib的推荐剂量为100 mg PO BID，持续给药直至疾病进展或发生需要减少剂量或停止治疗的副作用。
●淋巴细胞增多
►使用acalabrutinib治疗早期预计会出现淋巴细胞增多症，这不是进展的标志，而是药物的靶向效应。另外，正在口服acalabrutinib的患者停药后可能有小的淋巴结或淋巴细胞增多症反跳。在这种情况下，重新开始治疗通常是有效的。如果可能，应避免使用质子泵抑制剂（PPI），因为这会影响acalabrutinib的吸收。
●毒性：
►初始试验中未发生≥ 3级的出血事件，后续研究中有低频率的≥ 3级出血事件发生。在3％和2％的患者中分别观察到≥3 级的高血压和心房颤动。监测心房颤动/高血压并酌情进行处理。
►Acalabrutinib可能会增加正在接受抗血小板或抗凝治疗的患者发生出血的风险。acalabrutinib临床试验的入组对象排除正在接受华法林治疗的患者。应监测患者的出血征象。考虑根据手术类型和出血风险在术前和术后3天暂停acalabrutinib的获益-风险。
►在acalabrutinib治疗早期常观察到头痛，并且经常需要1-2个月以上的治疗时间去解决头痛问题。头痛通常可以用镇痛药（如对乙酰氨基酚和咖啡因补充剂）来控制。
●耐药
►Acalabrutinib对携带BTK C481S突变的CLL细胞没有活性，不应用于在肿瘤细胞中存在这种突变的依鲁替尼难治性疾病的患者。
依鲁替尼
●用法用量
►依鲁替尼的推荐剂量为 420 mg 口服 Qd，连续口服直至出现疾病进展。
●淋巴细胞增多
►开始依鲁替尼用药后，预计在大多数患者中会出现绝对淋巴细胞计数短暂升高，这并不意味疾病进展。单独的淋巴细胞增多开始发生在依鲁替尼治疗的最初几周，并可能在治疗过程中持续数周。
●毒性
►在6%使用依鲁替尼的患者中观察到> 2级的出血事件；其机制尚不清楚。对需要抗血小板或抗凝治疗的患者，要考虑依鲁替尼在的获益-风险。临床试验排除同步使用华法林的患者。依鲁替尼在小型外科手术前后应暂停3天，在大外科手术前后应暂停7天。依鲁替尼不应与法华林同时给药。
►有报道在6%-9%的患者中新发房颤，与依鲁替尼用药相关。
◊考虑用非华法林药物抗凝
◊仔细监测
◊如果无法控制，考虑转换为其它治疗
◊如果换成 venetoclax，考虑评估TLS风险（见CSLL-G）。
►与依鲁替尼相关的高血压不常被作为停药的依据报道，应根据酌情用降压药物处理。应仅在高血压无法控制时才停用依鲁替尼。
►很少有依鲁替尼治疗开始后早期发生侵袭性真菌感染的报道。目前没有建议进行常规预防。
●耐药
►依鲁替尼用药过程中发生疾病进展时，停用依鲁替尼，并尽快切换为下一种治疗，因为依鲁替尼停用后可能会加速疾病进展。无治疗间隔应尽可能短。
►检测BTK和PLCG2突变可能有助于对接受依鲁替尼治疗而疑似疾病进展的患者进行鉴别诊断。单纯的BTK和PLCG2突变状态本身不是改变治疗方法的指征。
CSLL-F,2/3
IDELALISIB和VENETOCLAX
英文版
IDELALISIB
●用法用量
►按处方建议，Idelalisib的推荐剂量为150mg PO Bid。
●淋巴细胞增多
►Idelalisib开始用药后，预计有大多数患者会出现绝对淋巴细胞计数短暂升高，这并不意味疾病进展。单独的淋巴细胞增多开始发生在Idelalisib 治疗的最初几周，并可能在治疗过程中持续数周。
●毒性
►已在一些接受Idelalisib治疗的患者中观察到致命和/或严重的肝毒性、严重腹泻或肠炎、肺炎和肠穿孔。
►肝毒性：监测治疗之前和治疗期间的肝功能。如果ALT/AST> 5 x ULN（正常上限），暂停用药，缓解后可重新减量服用（100 mg PO Bid）。
►腹泻或结肠炎：监测是否出现重度腹泻或结肠炎。如果发生，暂停用药直至缓解，然后减量使用或终止使用Idelalisib。重度腹泻和肠炎可用全身使用类固醇治疗或用非吸收性类固醇治疗。
►肺炎：监测肺部症状和双侧间质性浸润。如果发生，终止使用Idelalisib。
►肠穿孔：如果怀疑肠穿孔，终止使用Idelalisib。
►巨细胞病毒（CMV）再激活：见CSLL-C。
►用磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶或等效药物预防卡氏肺囊虫肺炎（PJP）
VENETOCLAX
●用法用量
►venetoclax的推荐剂量为400mg PO Qd，直至疾病进展或出现无法接受的毒性。
►venetoclax的剂量从20 mg/周开始，并在5周内逐渐增加至400 mg PO的目标剂量，以降低发生TLS的风险。2,3基于肿瘤负荷的TLS预防和监测建议，参见CSLL-G。
►对于递增期间已经中断治疗> 1周的患者，考虑从一个较低的剂量重新开始给药，然后继续逐渐增加剂量。
●在肿瘤负荷高而担忧在BTK抑制剂治疗期间或治疗后出现疾病快速进展的亚组患者中，可在密切监测TLS下开始使用venetoclax和加速剂量递增（3周内20-400 mg）。venetoclax的剂量加速递增：在第一周的第1天给予20mg，第一周的第2-3天给予50mg，第一周的第4-7天给予100mg（所有患者均住院），然后门诊给药（除非有顾虑），第二周的第1-7天给予200mg，第三周的第1天以后给药400mg。4,5这种加速给药计划已在少数患者中进行了探索，他们住院并接受了紧密的监测和预防。此外，在继续给予BTK抑制剂的同时开始给予venetoclax并逐渐增加剂量，当venetoclax 剂量达400mg Qd时，可考虑停止使用BTK抑制剂。这些药物可以安全地一起使用。
●毒性
►考虑根据标准指南使用中性粒细胞生长因子治疗中性粒细胞减少症。对于持续存在中性粒细胞减少和局限骨髓受CLL侵犯的患者，可能需要减少剂量。
注解：
1.完整处方信息和不良反应监测请参考包装说明书，可在 www.fda.gov 找到。
2.Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19:65-75.
3.Coutre S, Choi M, Furman RR, et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 2018;131:1704-1711.
4.Davids M, Jones J, Eradat H, et al. Modified venetoclax dose ramp-up in select high-risk patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) with progression after B-cell receptor pathway inhibitors (BCRi) [abstract]. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2017;17:S302.
5.Koenig K, Konstantinou D, Rogers A, et al. Rapid dose escalation of venetoclax in patients with chronic lymphocytic leukemia previously treated with B-cell receptor inhibitor therapy [abstract]. EHA Congress 2018:Abstract PF357.
CSLL-F,3/3
联合用药注意事项
英文版
与CYP3A抑制剂和诱导剂联合使用
●Acalabrutinib
►避免与强CYP3A抑制剂或诱导剂同时给药。
►如果与强CYP3A抑制剂联用，应短期使用，并在使用抑制剂期间中断使用acalabrutinib。
►如果与中效CYP3A抑制剂同步使用，将acalabrutinib剂量减少至100 mg Qd。
►如果无法避免与强CYP3A诱导剂同步使用，将acalabrutinib剂量增加至200 mg Bid。
●依鲁替尼
►避免同时使用依鲁替尼与强效或中效CYP3A抑制剂。
◊如果与强CYP3A抑制剂联用，应短期使用（例如：抗真菌剂和抗生素用药不超过7天的；如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素），并在使用抑制剂期间考虑中断使用依鲁替尼。避免长期使用强效CYP3A抑制剂。
◊如果必须使用中效CYP3A 抑制剂，则减少依鲁替尼的剂量。
◊伴随服用强效或中效CYP3A4抑制剂的患者，应更严密监测与依鲁替尼治疗相关的毒性症状。
►避免同时使用强CYP3A诱导剂（如卡马西平、利福平、苯妥英钠、圣约翰草）。考虑使用CYP3A诱导作用更低的替代药物。
●Idelalisib
►避免同时使用强效CYP3A抑制剂或诱导剂。
►服用强CYP3A4抑制剂的患者，应更加严密地监测idelalisib毒性症状。
●Venetoclax
►避免同时使用强效CYP3A抑制剂或诱导剂。
与减少胃酸的药物联合使用
●Acalabrutinib
►避免与质子泵抑制剂联合用药。交错给予H2-受体拮抗剂和抗酸剂。
ETOCLAX：基于肿瘤负荷的TLS预防和监测建议a （CSLL-G）
英文版
●在最终确定预防和监测计划前需考虑到患者所有的合并症。
●对于CrCl <80 mL/min且肿瘤负荷中等的患者，考虑按TLS高风险进行管理。
注解：
a.venetoclax处方信息。可见于 ：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208573s000lbl.pdf
b.淋巴结大小应通过胸部/腹部/盆腔CT平扫加增强扫描评估。
c.所有不能耐受口服水化的患者都应静脉水化给药。
d.在venetoclax开始给药前2 -3天开始给予别嘌呤醇或黄嘌呤氧化酶抑制剂。
e.评估血生化指标（钾、尿酸、磷、钙和肌酐）；实时检查。
f.对于有 TLS 风险的患者，每次后续递增剂量给药后第 6-8 和 24 小时监测血生化指标。
组织学转化（Richter's）和进展
HT-1
诊断
英文版
a.偶尔Ki-67显示增殖率增加，但这不被认为是转化的诊断。
b.CLL中的增殖中心可能表达c-MYC和/或cyclin D1。这不会改变诊断。
c.首先，在一些CLL中的增殖中心扩张或融合在一起（> 20×视野或0.95 mm2）并且显示Ki-67增殖率> 40％或 > 2.4有丝分裂/增殖中心的病例，可诊断为“CLL伴扩张的增殖中心”或“加速期CLL”。其次，当血液中的幼稚淋巴细胞增加（> 10％- <55％）时，可疾病可能进展成“CLL伴幼稚淋巴细胞增加”或“CLL/PLL”。这些结果都不应被视为是转化事件，而应视为CLL进展。B-PLL应保留用于诊断与CLL无关的新发白血病。
d.如果形态学鉴定出RS细胞但背景细胞仍然是CLL的B细胞，则应进行EBV染色（如EBER）。CLL的EBV感染可以产生RS样增殖，但背景细胞仍然是CLL而不是霍奇金淋巴瘤中常见的反应性混合细胞。这些案例不应被视为是Richter转化事件。
e.如果无法行分子学分析，可以通过流式细胞术、甲基化或免疫组织化学确定CD38、CD49d和ZAP-70表达作为IGHV突变状态的替代标志物。对这些标志物的评估可能具有挑战性，并且不建议在临床试验的范围之外检测。 IGHV突变状态优于流式细胞术。
HT-2
检查
英文版
f.有指征进行乙型肝炎病毒检查，因为在治疗期间（即免疫治疗、免疫治疗+化疗、化疗、靶向治疗）存在病毒再激活的风险。不伴风险因素的患者，测定乙型肝炎病毒表面抗原及核心抗体。伴风险因素或既往有乙型肝炎病史的患者应加测 e抗原。如果呈阳性，则测定病毒载量并请消化科医师会诊。
HT-3
临床表现和初始治疗
英文版
g.“加速期CLL”、“CLL伴扩张的增殖中心”（定义见HT-1）不被考虑是Richter转化，但与更具侵袭性的疾病和更差的预后相关[Gine E, et al, Haematologica 2010 Sept;95(9):1526-1533; Ciccone M, et al, Leukemia 2012;26:499-508; WHO 2016].这些病例的最佳管理尚未确立。
h.关于T细胞幼淋巴细胞白血病，请参见NCCN T细胞淋巴瘤指南。
i.Richter转化为DLBCL（克隆相关或克隆状态未知），通常按推荐用于DLBCL的治疗方案进行管理。然而，这些方案通常会导致不良反应。
j.参见治疗方案的参考文献（HT-A）。
k.参见使用小分子抑制剂的特别注意事项（CSLL-F）。
l.专家组形成共识：在化疗难治的Richter转化患者或伴del（17p）/TP53突变的患者中使用这些方案的数据很少；然而，鉴于这些患者可用的选择有限，可考虑采用这些方案。其它数据即将发布。
HT-A
推荐治疗方案的参考文献
注：封面图片来自互联网，版权归原作者所有
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