NCCN 软组织肉瘤临床实践指南2019.1版（3）
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目录
胃肠间质瘤（GIST）
GIST-1
发现疑似GIST肿物的初始诊断评估和可切除肿物的治疗
英文版
中文版
注解：
a.参见美国癌症联合委员会（AJCC）分期，第8版（ST-5/GIST）。
b.见影像检查原则（SARC-A）。
c.对于KIT或PDGFRA缺失突变的肿瘤，推荐通过免疫组化检测肿瘤的SDHB，如果存在缺陷（SDH缺陷的GIST）推荐行胚系突变检测。
d.应尽可能减少外科手术的并发症；若手术可能导致重大并发症，应考虑术前口服伊马替尼治疗。
e.术前口服伊马替尼治疗可能影响评估复发风险的准确性。仅有通过术前治疗可使肿瘤降期而减少手术并发症的患者才考虑术前口服伊马替尼治疗。达到最大疗效可能需要口服6个月或更长的时间。建议在开始术前伊马替尼给药之前先行肿瘤的突变检测以确保肿瘤的基因型对治疗可能有效。
f.见GIST手术原则（GIST-C）。
g.病理报告应包括解剖部位、肿瘤大小和准确评估在肿瘤增殖最活跃区域检测的有丝分裂率。基因突变分析或可预测肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂的应答情况。（参见GIST的病理评估原则[GIST-B]）。
h.如果病理结果指示GIST以外的其它胃肠道肉瘤，请参见RETSARC-1。
GIST-2
尺寸很小（<2cm)胃GIST的初始处理和随访
英文版
中文版
注解：
b.见影像检查原则（SARC-A）。
i.经许可改编自：Sepe PS, Brugge WR. A guide for the diagnosis and management of gastrointestinal stromal cell tumors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:363-371. 该流程图中的所有推荐均为 2B 类证据。
j.超声内镜可能的高危特征包括边界不规则、囊性、溃疡型、强回声灶及异质性。
k.使用超声内镜监测随访应仅在全面讨论风险和获益之后考虑。Evans J,
Chandrasekhara V, Chatahadi, KV, et al. The role of endoscopy in the management of premalignant and malignant conditions of the stomach. Gastrointest Endosc 2015;82(1):1-8.
GIST-3
无法切除或转移性疾病的初始诊断评估
英文版
中文版
注解：
e.术前口服伊马替尼治疗可能影响评估复发风险的准确性。仅有通过术前治疗可使肿瘤降期而减少手术并发症的患者才考虑术前口服伊马替尼治疗。达到最大疗效可能需要口服6个月或更长的时间。建议在开始术前伊马替尼给药之前先行肿瘤的突变检测以确保肿瘤的基因型对治疗可能有效。
f.见GIST手术原则（GIST-C）。
g.病理报告应包括解剖部位、肿瘤大小和准确评估在肿瘤增殖最活跃区域检测的核分裂数。基因突变分析或可预测肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂的应答情况。（参见GIST的病理评估原则[GIST-B]）。
h.如果病理结果指示GIST以外的其它胃肠道肉瘤，请参见RETSARC-1。
l.见 GIST的活检原则（GIST-A）。
m.一些患者可能迅速进展为不可切除性；有必要进行密切观察。
n.对于SDH缺失的GIST患者，不推荐进行有显著并发症的广泛性外科手术（例如：全胃切除术）。
GIST-4
可行获得阴性切缘的切除术但是存在显著并发症风险患者的初始治疗和后续治疗
英文版
中文版
注解：
b.见影像检查原则（SARC-A）。
f.见GIST手术原则（GIST-C）。
m.部分患者可能迅速进展为不可切除行；有必要进行密切观察。
o.如果接受伊马替尼治疗期间发生威胁生命的副反应，不能通过最有力的支持治疗解决，可考虑更换为舒尼替尼。
p.一般会采取的是内科治疗。然而，如果患者发生出血或有症状，可行手术治疗。
q.由于晚期GIST患者对伊马替尼的反应不同，应进行突变检测。当肿瘤存在KIT外显子11突变时，大约90％的患者对伊马替尼有效；当肿瘤存在KIT外显子9突变时，大约50％的患者对伊马替尼有效，并且使用800mg剂量的伊马替尼对比标准的400mg剂量，有效的可能性提高。PDGFRA基因中的大多数突变与伊马替尼的疗效有关，值得注意的是D842V例外。在没有KIT和PDGFRA突变的情况下，晚期GIST患者对伊马替尼有效的可能性为0％-45％，尽管已知SDH缺乏或具有其它驱动因子（例如NF1、BRAF）的肿瘤患者不太可能获益；转移性疾病患者的获得性耐药通常是继发于在KIT或PDGFRA的伊马替尼-耐药突变的结果；SDH缺乏的GIST对舒尼替尼有效的可能性更高。
r.当需要快速了解肿瘤活性时，治疗 2-4 周后进行 PET 检查或可指示伊马替尼的效果。有必要在每 8-12 周行一次诊断性腹部/盆腔CT或MRI，长期 PET 随访并非常规推荐。如果患者对治疗起效，评估疗效的影像检查频率监测可相应减少。
s.在一些罕见的情况，肿瘤增大可能并不意味着药物无效；应考虑所有的临床及影像学资料（包括病灶的 CT 密度）。
t.可能需要根据腹部/盆腔CT或MRI平扫+增强及临床判断来明确是否疾病进展。当 CT 或 MRI 判断不清时，PET 扫描或许有助于判断。
u.建议转诊至肉瘤专科中心。
v.在判断治疗无效之前评估治疗的依从性。
w.在取得显著缓解或疾病持续稳定后，肿瘤内科医生和外科医生之间的合作对于确定是否适宜手术是必要的。达到最大疗效可能需要口服6个月或更长的时间。
x.伊马替尼可在手术刚要开始之前停用并在患者能耐受口服药物时尽早再次服用。如果正在使用其他 TKI，比如舒尼替尼或瑞戈非尼，需停药至少 1 周后方能手术，术后需根据临床判断或患者的恢复情况来确定重新开始用药的时机。
GIST-5
明确无法切除、复发或转移患者的初始治疗和后续治疗
英文版
中文版
注解：
b.见影像检查原则（SARC-A）。
f.见GIST手术原则（GIST-C）。
o.如果接受伊马替尼治疗期间发生威胁生命的副反应，不能通过最有力的支持治疗解决，可考虑更换为舒尼替尼。
q.由于晚期GIST患者对伊马替尼的反应不同，应进行突变检测。当肿瘤存在KIT外显子11突变时，大约90％的患者对伊马替尼有效；当肿瘤存在KIT外显子9突变时，大约50％的患者对伊马替尼有效，并且使用800mg剂量的伊马替尼对比标准的400mg剂量，有效的可能性提高。PDGFRA基因中的大多数突变与伊马替尼的疗效有关，值得注意的是D842V例外。在没有KIT和PDGFRA突变的情况下，晚期GIST患者对伊马替尼有效的可能性为0％-45％，尽管已知SDH缺乏或具有其它驱动因子（例如NF1、BRAF）的肿瘤患者不太可能获益；转移性疾病患者的获得性耐药通常是继发于在KIT或PDGFRA的伊马替尼-耐药突变的结果；SDH缺乏的GIST对舒尼替尼有效的可能性可能更高。
r.当需要快速了解肿瘤活性时，治疗 2-4 周后进行 PET 检查或可指示伊马替尼的效果。有必要在每 8-12 周行诊断性腹部/盆腔CT或MRI，长期 PET 随访并非常规推荐。如果患者对治疗起效，评估疗效的影像检查频率监测可相应减少。
s.在一些罕见的情况，肿瘤增大可能并不意味着药物无效；应考虑所有的临床及影像学资料（包括病灶的 CT 密度）。
t.可能需要根据腹部/盆腔CT或MRI平扫+增强及临床判断来明确是否疾病进展。当 CT 或 MRI 判断不清时，PET 扫描或许有助于判断。
u.建议转诊至肉瘤专科中心。
v.在判断治疗无效之前评估治疗的依从性。
w.在取得显著缓解或疾病持续稳定后，肿瘤内科医生和外科医生之间的合作对于确定是否适宜手术是必要的。达到最大疗效可能需要口服6个月或更长的时间。
x.伊马替尼可在手术刚要开始之前停用并在患者能耐受口服药物时尽早再次服用。如果正在使用其它TKI，比如舒尼替尼或瑞戈非尼，需停药至少1周后方能手术，术后需根据临床判断或患者的恢复情况来确定重新开始用药的时机。
y.如果使用 PET 随访，则考虑行基线 PET 检查。PET不能替代CT检查。
z.没有确切的资料证明在单独TKI治疗的基础上进行手术切除能否改善转移性GIST的临床预后。评估手术切除能否改变对TKI治疗有应答的转移性GIST患者预后的前瞻性随机临床研究正在进行中。
aa.如果主要的转移灶可以获得完全切除，可考虑切除。
GIST-6
术后治疗和随访
英文版
中文版
注解：
b.见影像检查原则（SARC-A）。
f.见GIST手术原则（GIST-C）。
o.如果接受伊马替尼治疗期间发生威胁生命的副反应，不能通过最有力的支持治疗解决，可考虑更换为舒尼替尼。
q.由于晚期GIST患者对伊马替尼的反应不同，应进行突变检测。当肿瘤存在KIT外显子11突变时，大约90％的患者对伊马替尼有效；当肿瘤存在KIT外显子9突变时，大约50％的患者对伊马替尼有效，并且使用800mg剂量的伊马替尼对比标准的400mg剂量，有效的可能性提高。PDGFRA基因中的大多数突变与伊马替尼的疗效有关，值得注意的是D842V例外。在没有KIT和PDGFRA突变的情况下，晚期GIST患者对伊马替尼有效的可能性为0％-45％，尽管已知SDH缺乏或具有其它驱动因子（例如NF1、BRAF）的肿瘤患者不太可能获益；转移性疾病患者的获得性耐药通常是继发于在KIT或PDGFRA的伊马替尼-耐药突变的结果；SDH缺乏的GIST对舒尼替尼有效的可能性可能更高。
r.当需要快速了解肿瘤活性时，治疗 2-4 周后进行 PET 检查或可指示伊马替尼的效果。有必要在每 8-12 周行诊断性腹部/盆腔CT或MRI，长期 PET 随访并非常规推荐。如果患者对治疗起效，评估疗效的影像检查频率监测可相应减少。
t.可能需要根据腹部/盆腔CT或MRI平扫+增强及临床判断来明确是否疾病进展。当 CT 或 MRI 判断不清时，PET 扫描或许有助于判断。
x.伊马替尼可在手术刚要开始之前停用并在患者能耐受口服药物时尽早再次服用。如果正在使用其它TKI，比如舒尼替尼或瑞戈非尼，需停药至少1周后方能手术，术后需根据临床判断或患者的恢复情况来确定重新开始用药的时机。
bb.对于术前接受伊马替尼治疗后完全切除的患者，应考虑继续使用伊马替尼。尚没有研究术后伊马替尼给药持续时间的随机试验；一些单中心和多中心的试验支持术后伊马替尼持续给药2年可以获益。
cc.对于高危肿瘤患者，术后伊马替尼应考虑至少给药36 个月。一项随机试验（SSGXVIII/AIO）的结果显示：对于预期有复发高风险（肿瘤大于 5 cm伴高核分裂像[核分裂数＞ 5 个/50 HPF]，肿瘤破裂，或术后复发风险大于 50%）的患者，术后伊马替尼给药36 个月与 给药12 个月对比，可明显改善无复发生存期（RFS）及总生存期（OS）。ACOAOG Z9001试验结果显示：GIST≥3cm的患者接受术后伊马替尼治疗可提高 RFS，复发风险较高的患者（中危和高危）获益最大。但该试验未显示总生存获益。
dd.对于很小的肿瘤（＜ 2cm），减少监测随访的频率是可以接受的。
GIST-7
疾病进展的治疗
英文版
中文版
注解：
b.见影像检查原则（SARC-A）。
f.见GIST手术原则（GIST-C）。
s.一些罕见的情况，肿瘤增大可能并不意味着药物无效；应考虑所有的临床及影像学资料（包括病灶的 CT 密度）。
t.可能需要根据腹部/盆腔CT或MRI平扫+增强及临床判断来明确是否疾病进展。当 CT 或 MRI 判断不清时，PET 扫描或许有助于判断。
u.建议转诊至肉瘤专科中心。
x.伊马替尼可在手术刚要开始之前停用并在患者能耐受口服药物时尽早再次服用。如果正在使用其它TKI，比如舒尼替尼或瑞戈非尼，需停药至少1周后方能手术，术后需根据临床判断或患者的恢复情况来确定重新开始用药的时机。
ee.临床经验显示，中断酪氨酸激酶抑制剂治疗，即使在疾病进展的情况下，也可能加速疾病进展的速度和恶化症状。
ff.对于尽管先前接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈菲尼治疗却出现疾病进展的GIST 患者，考虑 SARC-E所列的其他治疗选择（基于有限的数据），或者再次使用既往用过可耐受且有效的 TKI 以减轻症状。考虑将TKI终生持续给药治疗作为最佳支持治疗的一部分以减轻症状。
GIST-A1
胃肠间质瘤的活检原则
英文版
中文版
●胃肠间质瘤是软且脆的肿瘤。对于原发部位的活检首选通过EUS-FNA 而非经皮穿刺活检（由于具有出血及腹腔内肿瘤播散的风险）。
●应基于怀疑的肿瘤类型和病变的范围考虑是否行活检。
●在术前治疗开始之前需要行活检以明确原发 GIST的诊断。
●影像引导下的经皮穿刺活检可能适用于转移性疾病的确诊。
●诊断基于病理学评估原则（见 SARC-B）；对于组织病理特征复杂或不常见的病例，推荐转介擅长肉瘤诊断的中心。
●强烈推荐行KIT 及PDGFRA突变检测。
●对于野生型GIST（无KIT和PDGFRA突变）的患者，如果免疫组化检查结果为SDH缺失，应考虑检测琥珀酸脱氢酶（SDH）基因胚系突变。
●风险分层：
►当用肿瘤大小及和核分裂数评估GIST 转移的风险时，很明显难以单纯依据病理学特征来预测胃肠间质瘤的生物学行为；因此，按肿瘤部位制订了风险分层的指南。
►大多数胃 GIST 总体上呈现惰性的生物学行为，小于 2 cm 的肿瘤几乎都是良性的；见表 1 ：胃 GIST ：评估恶性潜能的建议指南（GIST-A，2/3）
►小肠 GIST 与胃 GIST 相比，倾向有更高的侵袭性；见表 2 ：小肠 GIST ：评估恶性潜能的建议指南（GIST-A，3/3）
►结肠 GIST 最常见于直肠；结肠GIST 倾向具有侵袭性的生物学行为，有丝分裂活跃的肿瘤可出现复发和转移（即使肿瘤的尺寸小于 2 cm）。
►KIT 或PDGFRA的特异突变与肿瘤表型存在一定的相关性，但是突变并不与个体肿瘤的生物学潜能密切相关。积累的数据显示，KIT突变并不更多见于高级别的肿瘤，也可见于小的偶然发现的肿瘤以及良性肿瘤。类似的，PDGFRA 的突变分析同样不能用于预测个体肿瘤的生物学行为。
GIST-A2
胃间质瘤生物学行为的预测
英文版
中文版
表1：胃 GIST ：推荐的恶性潜能评估指南1,2
注解：
1.数据出自：
Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Sem Diag Path 2006;23:70-83.
2.每50个高倍镜视野的面积总共是5 mm2。大部分的现代显微镜, 每20-25个40倍镜视野包含5 mm2的面积。Laurini JA, Blanke CD, Cooper K等人与2017年6月共同制定的胃肠间质瘤患者样本检查共识（V 4.0.1.0），可登陆以下网址获取：
https://cap.objects.frb.io/protocols/cp-gisofttissue-gist-17protocol-4010.pdf.
GIST-A3
非胃的GIST生物学行为的预测
英文版
中文版
表1：非胃的GIST ：推荐的恶性潜能评估指南1,2
注解：
1.数据出自：
Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Sem Diag Path 2006;23:70-83.
2.每50个高倍镜视野的面积总共是5 mm2。大部分的现代显微镜, 每20-25个40倍镜视野包含5 mm2的面积。Laurini JA, Blanke CD, Cooper K等人与2017年6月共同制定的胃肠间质瘤患者样本检查共识（V 4.0.1.0），可登陆以下网址获取：
https://cap.objects.frb.io/protocols/cp-gisofttissue-gist-17protocol-4010.pdf.
GIST-B
胃肠间质瘤的病理评估原则
英文版
中文版
注解：
●病理评估应遵循 SARC-B概述的指南。
●基于组织切片显微镜检查的形态学诊断是 GIST 诊断的标准。一些辅助技术有助于支持 GIST 的诊断，包括免疫组化（97% 表达CD117，99% 表达 DOG1，81%表达CD34）及分子遗传学检测（KIT 或PDGFRA 突变）。DOG1 免疫染色检查可能有助于一些根据CD117 染色无法进行分类的 GIST病例。对于组织病理特征复杂或不常见的病例，建议转介擅长肉瘤诊断的中心。
●对于没有KIT 或PDGFRA 突变的肿瘤，应考虑通过诸如 SDHB 免疫组化染色、BRAF突变分析和SDH 基因突变分析等方法进一步评估。
●肿瘤大小及核分裂像被用于指导胃肠间质瘤恶性潜能的预测，尽管很明显难以预测个体病例的生物学潜能；核分裂像应在肿瘤增生最活跃的区域进行测量，并以每50 HPF 5mm2组织的核分裂数报告。
●大约 80%的胃肠间质瘤患者存在KIT受体酪氨酸激酶的编码基因突变；另有5%～10% 的胃肠间质瘤患者存在与编码PDGFRA 受体酪氨酸激酶相关的基因突变。KIT和PDGFRA突变的存在及类型并不与预后密切相关。大约10-15％的胃肠间质瘤患者不存在KIT或PDGFRA突变。这些胃肠间质瘤患者中的绝大多数存在琥珀酸脱氢酶复合物（SDH）的功能失活，可通过免疫组织化学中SDHB的表达缺失来检测。 SDH复合物的失活可以因突变或表观遗传沉默所致。极少数保留SDH表达的胃肠间质瘤存在NF1的失活突变或BRAF的活化突变。
●胃肠间质瘤KIT 和PDGFRA 突变的结果是表达具有酪氨酸激酶活性的突变蛋白。如果考虑将酪氨酸激酶抑制剂作为治疗计划的一部分，则应考虑行肿瘤的基因分析，因为KIT和PDGFRA基因特定区域的突变（或无突变）与酪氨酸激酶抑制剂治疗应答（或无应答）相关。然而，根据原发解剖部位或组织病理特征不能准确预测基因突变的类型。
●年轻个体的胃中出现的伴SDH突变的胃肠间质瘤，经常发生转移，可能累及淋巴结，通常生长缓慢。他们通常对伊马替尼耐药。
●对于晚期GIST患者，当肿瘤存在KIT外显子11突变时，大约90％的患者受益于伊马替尼；当肿瘤存在KIT外显子9突变时，大约50％的患者受益于伊马替尼，使用800 mg剂量的伊马替尼对比标准400 mg的剂量，有效的可能性提高。PDGFRA基因中的大多数突变与伊马替尼的疗效有关，值得注意的是D842V例外。在没有KIT和PDGFRA突变的情况下，只有一部分晚期GIST患者受益于伊马替尼，尽管已知SDH缺乏或具有其它驱动因子（例如NF1、BRAF）的肿瘤患者不太可能获益；转移性疾病患者的获得性耐药通常是继发于在KIT或PDGFRA的伊马替尼-耐药突变的结果；舒尼替尼治疗适用于伊马替尼耐药或伊马替尼不能耐受的患者。瑞格菲尼适用于使用伊马替尼和舒尼替尼期间病情出现进展的患者。
GIST-C
胃肠间质瘤的手术原则
英文版
中文版
原发GIST（可切除）
外科手术应以切除肿瘤并获得组织学阴性切缘为目标。
●由于壁内浸润有限，很少需要行扩大的解剖切除（如全胃切除术）。通过部分切除或者楔形切除获得阴性切缘经常是适合的。
●通常不需要行淋巴结清扫，因为发生淋巴结转移的几率低。然而，对于伴SDH缺陷的GIST患者应该考虑切除病理确诊转移的增大淋巴结。
●因胃肠间质瘤倾向于非常脆，应尽一切努力避免侵犯肿瘤的假包膜。
●对于术后病理镜下切缘阳性的患者，通常不需要行再次手术切除。
手术切除的完成应尽可能减少并发症，通常应该避免复杂的多器官联合切除。如果外科医师感觉可能需要行多器官联合切除，则需要行关于术前给予伊马替尼治疗的多学科会诊。类似地，直肠 GIST 应该行保留直肠括约肌的手术。如果行经腹会阴切除术方能获得阴性切缘，则应考虑术前给予伊马替尼治疗。
一些在有利腹腔镜手术的解剖部位（胃大弯、胃前壁、空肠、回肠）的胃肠间质瘤，可考虑由腹腔镜手术经验丰富的外科医师行腹腔镜下手术切除。
●仍须遵守所有胃肠间质瘤切除的肿瘤学原则，包括保护肿瘤假包膜及避免肿瘤溢出。
●切除的标本应包在塑料袋内移出体外以避免肿瘤溢出及在切口部位种植。
无法切除或转移性胃肠间质瘤
伊马替尼是转移性胃肠间质瘤的初始治疗选择。外科手术可能适用于：
●伊马替尼难治的局限性疾病进展。
●对术前伊马替尼治疗产生了良好应答的局部晚期或先前无法手术切除的肿瘤。
●处理有症状的出血或梗阻。
伊马替尼可在手术刚要开始之前停用并在患者能耐受口服药物时尽早再次服用。如果正在使用其它TKI，比如舒尼替尼或瑞戈非尼，需停药至少1周后方能手术，术后需根据临床判断或患者的恢复情况来确定重新开始用药的时机。
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