NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南2019.3版更新解读
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2019年1月18日，美国国立综合癌症网络（NCCN）更新了《非小细胞肺癌临床实践指南》，来自中山大学附属肿瘤医院的蔡修宇教授率先对更新内容进行解读，与大家分享。新版指南（V 2019.3）更新内容主要包括：
1.晚期和转移性肿瘤的检查
（NSCL-17）
●分子学检测的项目新增“应包括NTRK基因融合”
2.NTRK基因融合突变阳性晚期NSCLC的治疗
（NSCL-26）
●该章节为新增页面，具体如下：
参考文献：
Drilon A, Laetsch TW, Kummar W et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and Children. N Engl J Med 2018;378:731-739.
文章获取网址：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29466156
论文摘要：
3.NTRK和拉罗替尼简介
●NTRK
►全名：neurotrophic receptor tyrosine kinase
►中文名：神经营养因子受体酪氨酸激酶）
►很多种类的儿童和成人实体瘤可能由NTRK基因融合引起（如NTRK1、NTRK2、NTRK3）。NTRK基因融合编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合蛋白（如TRKA、TRKB、TRKC），这些融合蛋白可成为实体肿瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤）的致癌驱动因子。据估计，有0.2%的NSCLC患者存在NTRK融合，通常不与其它致癌驱动因子（如EGFR、ALK或ROS1）重叠存在。用于检测NTRK基因融合的方法有多种，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。在最近的一项临床试验中，NTRK基因融合是通过NGS（50）和FISH（5）检测。
●拉罗替尼
►拉罗替尼是一种口服TKI，可以在携带NTRK基因融合突变的多种实体肿瘤患者中抑制TRK。
1.ALK重排阳性晚期NSCLC患者的治疗
（NSCL-22,23）
●新增劳拉替尼（Lorlatinib）作为一线克唑替尼+二线“艾乐替尼、布格替尼或色瑞替尼”治疗后进展的一个治疗选择。
●新增劳拉替尼（Lorlatinib）作为一线“艾乐替尼、布格替尼或色瑞替尼”治疗后进展的一个治疗选择。
参考文献：
[1].Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018;19:1654-1667.
文章获取网址：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30413378
论文摘要：
[2].Besse B, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib in patients (Pts) with previously treated ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated efficacy and safety [abstract]. J Clin Oncol 2018;36(15_suppl):Abstract 9032.
文章获取网址：
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9032.
2.ROS-1重排阳性晚期NSCLC患者的治疗
（NSCL-24）
●新增劳拉替尼（Lorlatinib）作为“克唑替尼或色瑞替尼”治疗后进展的一个治疗选择。
1.肺癌诊断评估原则（DIAG-3，3/3）
●诊断性活检，新增了2点补充：
►对于临床上（PET和/或CT）纵隔恶性肿瘤阳性，而支气管内超声引导下经支气管壁针吸活检术（EBUS-TBNA）阴性的患者，应在手术切除前接着行纵隔镜检查。
►如果临床上怀疑前纵隔淋巴结（5区和6区）转移，TTNA和前纵隔切开术（即Chamberlain术式）可额外提供这些淋巴结区活检的入路。如果由于靠近主动脉而无法行经胸壁针吸活检（TTNA），在电视胸腔镜（VATS）下活检也是一种选择。
2.Durvalumab的使用
（NSCL-2,5,6,8,11,12,E）
●指南中推荐使用度伐鲁单抗（Durvalumab）的临床情况，其证据等级均由2A类上升至1类。
3.初始治疗选择接受根治性同步放化疗的患者
（NSCL-5,6,11,12）
●删除了原来“根治性同步放化疗”的一个脚注：
►如果同步放化疗中未接受足够的化疗，额外给予2个周期全剂量的化疗。
4.分散的肺结节、同一肺叶（T3,N0-1）、或同侧非原发灶同一肺叶（T4,N0-1）的临床路径（NSCL-9）
●新增了“手术”的一个脚注：
►在手术评估后，对于可能接受辅助化疗的患者，可选择采用诱导化疗作为一种替代治疗方案。
5.IVa期、M1b期的临床路径（NSCL-13）
●对适合该路径的患者，新增了一个脚注：
►包括一些经筛选的转移灶数量和体积有限、可能行根治性局部治疗的M1c期患者。具体数量的限制并未确定，但临床试验中包括多达3-5个转移灶。
6.复发和转移患者的临床路径（NSCL-16）
●对于伴有上腔静脉阻塞或严重咯血的患者，新增了“可以采取多种治疗手段相结合”的说明。
7.晚期和转移患者的检查（NSCL-17）
●腺癌、大细胞癌、病理类型不确定的非小细胞肺癌（NSCLC-NOS）
►“推荐行PD-L1检测”的证据等级由2A类上升至1类。
●鳞癌
►对于考虑行ROS-1和BRAF检测的对象，补充了说明：小活检标本或组织学为混合型；
►“推荐行PD-L1检测”的证据等级由2A类上升至1类。
●PD-L1检测结果的分类，由“阳性/阴性”修改为“≥50%和<50%”
8.EGFR敏感突变阳性患者的一线治疗
（NSCL-18）
●“奥希替尼”列为首选推荐。
●新增“达克替尼（Dacomitinib）”作为一个治疗选择（1类证据）。
9.靶向治疗中进展的后续治疗
（ NSCL-19,20,22,23）
●原“考虑局部治疗”的治疗选项改为“对于有限的病灶考虑行根治性局部治疗（如SABR或手术）。
●对于接受达克替尼治疗中出现有症状的脑转移患者，“继续使用达克替尼”的治疗选项新增了一个脚注：
►在达克替尼的III期随机试验中，入组对象排除了脑转移患者。在出现脑转移的情况下，考虑其它选择。
10.厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或达克替尼治疗中进展（ NSCL-19）
●T790M检测的说明做了修改：
►删除了原来的“如果没有条件行组织活检，应考虑行血浆活检。如果血浆检测的结果T790M突变阴性，应考虑行基于组织学的检测”，修改为“对于EGFR TKIS治疗中进展的患者，应考虑行基于血浆的T790M突变检测。如果基于血浆的检测结果为阴性，强烈建议进行重新活检取材行基于组织的检测。临床医师们可能希望考虑同时送检组织和血浆进行检测。”
●后续治疗中，对免疫治疗的说明做了修改：
►删除了原来的“二线治疗的数据显示：对于存在对治疗有指导意义的基因突变（actionable mutation）的患者，无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗有效率低”，修改为“二线治疗的数据显示：对于EGFR+/ALK+的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率低”。
11.ALK重排阳性患者的一线治疗
（NSCL-21）
●在接受一线全身治疗前发现ALK重排
►新增布格替尼（Brigatinib）作为一个治疗选项（1类证据）
●在接受一线全身治疗期间发现ALK重排
►注明艾乐替尼为首选
►新增布格替尼（Brigatinib）作为一个治疗选项
12.克唑替尼治疗中进展的后续治疗
（NSCL-22）
●出现有症状的脑转移
►删除了原来“继续克唑替尼”的治疗选项
13.PD-L1表达阳性（≥50%）且EGFR、ALK阴性或未知和无使用帕博利珠单抗或阿特珠单抗禁忌患者的一线治疗和后续治疗
（NSCL-26）
●做了大幅度修改，如下
脚注：
hh.参见分子学检测和生物标志物分析原则（NSCL-G）。
mm.参见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-I）。
zz.使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌症可能包括：活动或先前确诊的自身免疫性疾病、和/或当前正在使用免疫抑制剂、或存在预测将缺乏获益的致癌基因。如果存在禁忌症，请参考NSCL-27（腺癌）或NSCL-28（鳞状细胞癌）。
aaa.如果先前未接受过帕博利珠单抗单药治疗。
bbb.如果未接受过“帕博利珠单抗+卡铂+培美曲塞”或“帕博利珠单抗+顺铂+培美曲塞”治疗。
ccc.如果未接受过“阿特珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐单抗”治疗。
ddd.如果患者未接受过含铂两药化疗，请参考“全身治疗”。如果患者接受过含铂方案化疗和抗PD-1/PD-L1治疗，请参考“后续治疗。”
eee.如果未接受过“帕博利珠单抗+卡铂或顺铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇”治疗。
●新增非小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂的3篇参考文献：
►Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-2092.
►Socinski M, Jotte R, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018;378:2288-2301.
►Paz-Ares L. Luft A, Vincente D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;. published online September 25, 2018.
14.对于初始接受细胞毒性治疗后进展，后续接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，新增了一点说明：如果在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间出现进展，切换成另一种PD-1/PD-L1抑制剂不作为常规推荐。
（NSCL-27，28，J）
15.放疗原则
●对于晚期/转移性非小细胞肺癌（IV期），新增了2条原则：
►在当前全身治疗方案治疗期间出现有限部位病灶进展（寡进展）时，对寡进展部位的局部消融治疗可能延长当前全身治疗方案获益的持续时间。
►当治疗寡转移/寡进展病变时，如果没有条件行SABR，可使用其它剂量密集型加速/大分割适形放射治疗方案。
●同步放化疗中常规分割放疗的正常组织剂量-体积限制表，做了修改：
►肺
◊ V20由原来的“≤35%”改为“≤35-40%”，并作了补充说明：使用V20 <35％，特别是≥70岁的老年人、接受紫杉烷类药物化疗、肺功能差（如FEV1或DLCO <正常值的50％）的患者；对诊断患有特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎（UIP）或有IPF/UIP放射影像学证据的患者，使用更保守的阈值（这些患者的耐受性较低，尽管没有很好地表现出来）。
◊ 删除了原来的“V5≤65%”
►心脏
◊ 新增了“V50≤25%”，删除了原来的“V40 ≤80%；V45 ≤60%；V60 ≤30%”
►食管
◊ 新增了“V60≤17%”
►臂丛神经
◊ 由“最大剂量≤60 Gy”改为“平均剂量≤69 Gy”
16.分子检测和生物标志物分析原则
（NSCL-G）
●新增了“血浆游离细胞/循环肿瘤DNA检测”章节
►不应使用游离细胞/循环肿瘤DNA检测来代替组织学诊断。
►一些实验室提供外周循环中核酸分子改变的检测，最常见于经处理的血浆中（有时称为“液体活检”）。
►一些研究表明：游离细胞肿瘤DNA检测通常具有非常高的特异性，但灵敏度明显折损，假阴性率高达30％。
►尚未确立游离细胞肿瘤DNA分析性能特征的标准，与基于组织的检测相比，没有关于此类检测性能特征的指南。
►游离细胞肿瘤DNA检测可发现与一些与所关注的病变无关的改变，如：不确定潜能的克隆性造血（CHIP）。
►在一些特定的临床情况下，可以考虑使用游离细胞/循环肿瘤DNA检测，尤其是：
◊ 如果患者的全身状况不适合行有创的组织取样。
◊ 初诊时，如果在病理确诊为非小细胞肺癌后没有足够的样本行分子学分析，则只有在有计划对所有游离细胞/循环肿瘤DNA检测未发现致癌驱动突变的患者接着行基于组织的分析时，才能行该项目（游离细胞/循环肿瘤DNA）检测。
17.新兴的用于指导行相应治疗的生物标志物
（NSCL-H）
●新增肿瘤突变负荷（TMB）用于识别适合接受“纳武利尤单抗+伊匹单抗”双药联合免疫治疗和“纳武利尤单抗”单药免疫治疗的肺癌患者。
►TMB是一种正在不断研究发展中的生物标志物，可能有助于选择适合接受免疫治疗的患者。对于如何衡量TMB，目前尚没有达成共识。
►参考文献
◊ Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018; 378:2093-2104.
◊ Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;376:2415-2426.
18.晚期或转移性肿瘤的全身治疗
（NSCL-J）
●初始全身治疗选择
►PS 0-1，无使用帕博利珠单抗或阿特珠单抗禁忌症的腺癌、大细胞癌、病理类型不确定的非小细胞肺癌患者
◊ 将“（顺铂或卡铂）+培美曲塞+帕博利珠单抗”列为首选方案。
►PS 0-1，无使用帕博利珠单抗禁忌症的肺鳞状细胞癌患者
◊ 将“帕博利珠单抗+卡铂+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）”列为首选方案（1类证据）。
◊ 新增了“帕博利珠单抗+顺铂+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）”作为一个治疗选择（2A类证据）。
END
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