【肺癌免疫治疗】不同药物，疗效一样吗？

星期四              

           2019年3月21日

不忘初心，砥砺前行！

近3年多来，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的战场上，不断涌现出许多免疫治疗的高手，他们在一起有个响亮的名号“OKTIB”（PS：O药、K药、T药、I药、B药)。高手众多，是否有个高下？这些免疫治疗药物的疗效是否一样？原因是什么？一起来看看《指南解读》编委、湘雅二院肿瘤中心吴芳教授的详细解析和湘雅二院胸部肿瘤MDT首席专家胡春宏教授的精彩点评！

--晚期NSCLC二线治疗--

免疫治疗呈现出祖国江山一片红

多个III期研究（Checkmate-017/057/078，Keynote-010和OAK）均显示：

二线治疗免疫单药治疗完胜多西他赛单药化疗

遗憾的是JAVELIN Lung 200研究

B药并没有显示其总体生存上的优势

--晚期NSCLC一线单药免疫治疗--

免疫单药治疗呈现出几家欢喜几家愁

Keynote024/042，Checkmate026

地震般的，我们看到

在PD-L1≥50%的驱动基因阴性NSCLC中

我们竟然可以“去化疗”，单用K药

地震般的，我们也看到

本以为也会成绩优异的O药遭遇滑铁卢

--晚期NSCLC一线免疫联合治疗--

免疫联合治疗呈现出百花争艳应接不暇

Keynote189/407、IMpower130/131/132/150、Checkmate227

不同的”搭档“，不同的生存获益

K药和T药显然占据上风

--局晚期NSCLC同步放化疗后的辅助治疗--

免疫治疗呈现出海啸般的壮观之景

PACIFIC及LUN 14-179研究

带来了巨大的生存获益

打破了局晚期患者20年不变的标准模式

--早期NSCLC新辅助治疗--

Checkmate159、NADIM、LCMC3、NCT02716038、NEOSTAR

惊艳了我们的目光

前所未有的pCR（手术后完全找不到肿瘤细胞）

-O药联合化疗的60%的pCR率

动人的MPR（手术后不到10%肿瘤细胞残留）

充分展示了免疫治疗的独特魅力

期待未来III期研究给出更肯定的答案

所以，关于免疫治疗药物的疗效是否一样

答案非常肯定

不一样！

【专家点评】

胡春宏教授：2018年被称为“中国肿瘤免疫治疗元年”，国家先后批准引进了数种进口PD-1/PDL-1单抗，国内企业也有PD-1单抗上市，由于它们都是免疫检查点通路抑制剂，容易产生认为作用机制相似，疗效亦会相似的错觉。吴博士引用了几个临床研究的结果并表明不同的PD-1/PDL-1单抗制剂不但对不同肿瘤疗效不同，即使对同一肿瘤疗效也有差异，疗效的预测指标也不尽相同。这是由于生物制剂的复杂结构以及它们独特的生产工艺和质量评价体系的巨大差异造成的。

这个问题太复杂！

先回顾一下免疫治疗是如何抗击肿瘤的：

（一）

T细胞是免疫系统杀伤肿瘤细胞的“战狼”

肿瘤细胞通过与T细胞形成MHC-抗原肽复合物

启动多条信号通路激活T细胞杀伤肿瘤细胞

（二）

当肿瘤细胞上表达PD-L1

其可与T细胞上的PD-1结合

抑制T细胞基因转录的多条信号通路

T细胞无法激活及杀伤肿瘤细胞

达到“免疫逃避”

（三）

PD-1及PD-L1抑制剂

可阻止PD-1与PD-L1结合

解除“免疫逃避”

T细胞得以激活

所以，PD-1/PD-L1抑制剂本质就是针对免疫逃避点的抗体

抗体是啥？

抗体就是下图中“Y”字结构的东东

上半部分是Fab段

负责结合抗原

如：PD-1和PD-L1等

下半部分是Fc段

负责结合效应分子或细胞发挥生物杀伤作用

如：巨噬细胞、NK细胞、补体等

Fc段如何发挥生物效应？

Fc段可结合巨噬细胞、NK细胞、补体等

通过ADCP效应、ADCC效应和CDC效应

杀伤靶细胞

PD-1抗体的Fab段与T细胞上的PD-1结合

本意是打断免疫逃避，激活T细胞

但Fc段诱发的ADCP、ADCC和CDC效应

却又作用于T细胞，使T细胞消耗受损

所以，目前的PD-1抗体都有一些”小动作“

抗体类型为IgG4，而非IgG1

Fc段可进行基因工程修饰

（一）

抗体类型为IgG4

原因：IgG4的Fc段结合NK细胞及补体能力差

所以诱发ADCC和CDC效应弱

（二）

Fc段基因工程修饰

原因：修饰后的Fc段结合巨噬细胞、NK细胞及补体的能力差

可阻止ADCP、ADCC和CDC效应发生

T细胞得以保存

尚在肺癌III期临床研究阶段的替雷利珠单抗

便是经过Fc段基因工程修饰，

相较于改造前

肿瘤部位有更多的CD8+T细胞

更少的巨噬细胞浸润

（有报道巨噬细胞介导了超进展，是不是还可以减少超进展的发生呢？）

那么，PD-L1抗体呢？

PD-L1主要表达在肿瘤细胞上

Fab段结合PD-L1，解除T细胞免疫逃避

Fc段通过ADCP、ADCC和CDC效应杀伤肿瘤？

岂不是双保险？

何不让暴风雨来得更猛烈些？

Fc段采用IgG1抗体

Fc段不进行基因工程修饰（野生型）

B药（Avelumab）就应运而生

所以，PD-1/PD-L1抗体从结构上来说就不一样

抗体结构的不同是造成疗效不同的全部原因？

当然不是！

Fc段基因修饰的PD-1抑制剂疗效一定更好？

Fc段野生型的PD-L1抑制剂疗效一定要好？

下定论还有点早！

肿瘤免疫是一个复杂的network（网络）

不同的因子、分子、通路、细胞之间错综复杂

影响疗效的原因太多太多

期待更多的III期临床研究及基础研究

提供给我们更多的证据

为合适的患者（Right patient）

在合适的疾病阶段（Right disease）

选择合适的免疫治疗药物（Right drug）

【专家点评】

胡春宏教授：造成免疫检查点抑制剂PD-1/PDL-1单抗类药物产生不同疗效的机制鲜有专门研究，理论上有几点值得关注。首先，每一种单抗类生物制剂从开发早期均有独特的设计，生产工艺以及质量标准。和小分子化合物药物不同，生物制剂几乎不可能完全复制，所以国际上通常以生物类似物来描述生物仿制药，并制定了一系列专门的管理制度。其次，单抗类药物分子量大，一般达15万道尔顿（通常小分子药物的分子量为1,000道尔顿），且结构复杂，容易受环境因素，如运输，保存，操作使用等因素影响。总之，每一种PD-1/PDL-1单抗药物实际上都是一种独特的品种，它们有自己的独特治疗作用和毒性。

END

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