NCCN 神经内分泌和肾上腺肿瘤指南2019.1版（4）
星期一
2019年4月1日
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神经内分泌肿瘤指南
目录
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤
PHEO-1
评估
英文版
中文版
脚注：
a.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
b.见生化检查原则（NE-B）。
c.审查那些目前正在使用的可能干扰血浆甲氧基肾上腺素评估的药物。甲氧基肾上腺素水平升高超过正常值上限3倍具有诊断意义。
d.对于颈部副神经节瘤，考虑检测血清和/或24小时尿分馏的儿茶酚胺（多巴胺）。
e.多相影像学检查应加增强扫描。
f.已有报道遗传性疾病在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中发病率高。某些遗传变异可能需要进行更加频繁的随访。（见讨论）
g.对于确定生长抑素受体状况，镓-68 dotatate（68Ga-dotatate）PET/CT或PET/MRI比生长抑素受体闪烁扫描更敏感。PET/CT或PET/MRI应从颅底扫描到大腿中段；CT扫描应尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
PHEO-2
初始治疗
英文版
中文版
脚注：
i.选择性α1受体阻滞剂包括特拉唑嗪、多沙唑嗪和哌唑嗪；非选择性受体阻滞剂包括苯氧基苄胺（酚苄明）。推荐在手术治疗前用药7-14天。非选择性α受体阻滞剂酚妥拉明（IV）可以在手术中使用。
j.α受体阻滞剂是所有分泌激素的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的一线治疗。在α受体阻断后，如果需要额外的血压支持，可以使用加入二氢吡啶类钙通道阻断剂。不建议用二氢吡啶类钙通道阻断剂单药治疗，除非患者不能耐受α受体阻滞剂。除了α受体阻滞剂外，还可以使用甲基酪氨酸来稳定血压。 心动过速的患者，可以在α受体阻断的基础上加用β受体阻滞剂。可使用 选择性β1阻滞剂或非选择性β阻滞剂。不推荐联用β/α阻断剂。
k.HSA 碘苄胍 I 131经过FDA批准的一个治疗选择。
l.采用177Lu-Dotatate行肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原则（NE-E）。
m.CVD =环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪
n.用于控制症状的给药方案：奥曲肽 150-250 mcg SC TID、或奥曲肽 LAR 20-30 mg IM、或兰瑞肽90-120 mg SC，每4周一次。根据需要可以进一步增加剂量和频次以控制症状。奥曲肽 LAR（长效释放剂）注射后10-14天，预期不会达到奥曲肽的治疗水平。短效奥曲肽可以添加到奥曲肽LAR中以快速缓解症状或用于处理爆发症状。关于短效和/或长效奥曲肽与177Lu-dotatat联用的细节，参见NE-E。
PHEO-3
监测
英文版
中文版
脚注：
b.见生化检查原则（NE-B）。
f.已有报道遗传性疾病在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中发病率高。某些遗传变异可能需要进行更加频繁的随访。（见讨论）
g.对于确定生长抑素受体状况，镓-68 dotatate（68Ga-dotatate）PET/CT或PET/MRI比生长抑素受体闪烁扫描更敏感。PET/CT或PET/MRI应从颅底扫描到大腿中段；CT扫描应尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
o.见NCCN癌症生存者指南。
p.如有症状，则更早复查。如果疾病稳定且没有新发症状，可减少随访监测频率。
低分化神经内分泌癌/大细胞或小细胞癌（PDNEC）
英文版
中文版
脚注：
a.并非所有高级别的神经内分泌癌都是低分化。Ki-67指数> 20％的神经内分泌肿瘤可以表现为分化相对良好的组织学特征，特别是Ki-67指数在20％-50％之间的肿瘤。属于“分化良好/高级别”类别的肿瘤对顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷的疗效可能相对较差，而对于用于分化良好的神经内分泌肿物的方案疗效更好一些。
b.见神经内分泌肿瘤的病理诊断和病理报告原则（NE-A）。
c.用SPECT/CT行生长抑素闪烁显像不是低分化神经内分泌癌常规评估内容的一部分，但可考虑用于具有较高增殖指数的形态学分化良好的肿瘤。关于分化良好的肿瘤的评估，请参见NET-9或NET-10。
d.帕博利珠单抗可考虑用于先前治疗后进展且没有满意的替代治疗选择的携带错配修复缺陷（dMMR）或高水平微卫星不稳定性（MSI-H）的肿瘤患者。
e.对于所有肺外低分化神经内分泌癌患者，采用“帕博利珠单抗+化疗”联合治疗是一个正在调查研究中的方案。
f.见神经内分泌肿瘤的手术治疗原则（NE-C）。
g.化疗选择包括顺铂/依托泊苷、卡铂/依托泊苷、FOLFOX、FOLFIRI、和替莫唑胺±卡培他滨。当与放疗联用时，化疗方案仅限选择顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷。然而，目前不断有数据表明，Ki-67在中等水平（20％-50％）的分化良好的肿瘤，对铂类/依托泊苷的疗效可能不如组织学为小细胞或Ki-67极高的患者。应进行临床判断。
h.如有症状，应更早监测。
i.见NCCN癌症生存者指南。
多发性内分泌腺瘤病1型
MEN1-1
确诊或临床疑似MEN-1
英文版
中文版
●临床诊断MEN需要满足单一个体患有2种或2种以上MEN-1相关的肿瘤 （甲状旁腺多腺体增生、胰腺神经内分泌肿瘤、或垂体肿瘤）。a,b
►最常见的MEN1肿瘤是甲状旁腺增生（见于98％患者），其次是胰腺的胰岛细胞瘤（50％）、垂体腺瘤（35％）、和/或肺/胸腺神经内分泌类癌（10％b）。
►MEN1还可能与肺和胸腺类癌、肾上腺肿瘤、多发脂肪瘤、皮肤血管瘤相关。a,b
►MEN1患者较那些散发的肿瘤患者，表现为多发胰腺神经内分泌肿瘤的可能性更大。
►MEN1患者伴发的胃泌素瘤常为2型胃神经内分泌肿瘤。
►在MEN1患者中，也观察到更高的肾上腺肿瘤发生率。
●对已经确诊或疑似MEN1者，临床评估内容包括 ：见MEN1的临床评估和治疗 （MEN1-2）
1）行生化检查以评估激素水平；
2）需要行影像学检查，以定位肿瘤或增生的病灶；和
3）行遗传咨询和基因检测
●以下个体，应接受遗传咨询及MEN1相关的基因检测 ：
►临床确诊或疑似MEN1的个体a,b,c,d
►存在风险的已知有MEN1胚系基因突变的个体的亲属a
●以下个体，应接受MEN1临床评估 ：
►临床确诊或疑似MEN1的个体（即使MEN1基因检测的结果为阴性）；
►存在风险的亲属，即使患病的家庭成员未发现MEN1基因突变或患病/有患病风险的家庭成员尚未做过MEN1基因检测。
●所有MEN1患者都应考虑请内分泌科医生会诊。
脚注：
a.Thakker RV,Newey PJ,Walls GV,etal.Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1(MEN1).J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990-3011.
b.Giusti F, Marini F, Brandi ML. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. 2005 Aug 31 [Updated 2015 Feb 12]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, etal., editors.GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.
c.MEN1 胚系突变在仅患有一种MEN1相关肿瘤而无家族史的患者中很少见。（Ellard S,Hattersley AT,Brewer CM,Vaidya B.Detection of an MEN1 gene mutation depends on clinical features and supports current referral criteria for diagnostic molecular genetic testing.Clin Endocrinol(oxf).2005;62:169-175.）
d.10%的病例中有MEN1新生突变。
MEN1-2
临床评估和治疗
英文版
中文版
脚注：
e.关于MEN1基因检测的建议，请参见MEN1-1。
f.优先选择哪一种扫描将取决于医疗机构的实际条件/协定。
g.对于确定生长抑素受体状况，镓-68 dotatate（68Ga-dotatate）PET/CT或PET/MRI比生长抑素受体闪烁扫描更敏感。PET/CT或PET/MRI应从颅底扫描到大腿中段；CT扫描应尽可能使用静脉对比剂。关于施用生长抑素类似物后扫描的最佳时间，数据有限。
MEN1-3
监测
英文版
中文版
脚注：
h.Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990-3011.
i.考虑转诊至内分泌科医生。
j.长期监测首选无辐射的检查。
MEN1-A
MEN1患者胰腺神经内分泌肿瘤的治疗1
英文版
中文版
●一般而言，MEN1患者的手术治疗与那些散发的患者相似。可参考本指南相关章节中的具体建议（见PanNET-1-PanNET-5）。
●然而，需要特别指出的是，MEN1患者的胰腺十二指肠多灶性神经内分泌瘤例外。对于多灶性肿瘤患者，手术治疗的角色仍有争议。
●对于多灶性疾病，决策是选择切除胰腺还是十二指肠NET比较复杂。如果手术的目的是切除有功能（分泌激素）的肿瘤，手术前应当努力对有功能的肿瘤进行定位。以下情况，可考虑手术 ：
►有症状的功能性肿瘤，药物治疗难于控制；
►瘤体大于1-2cm ；
►6-12月内生长速度相对较快的肿瘤
●在行胰腺手术前，建议行 EUS 以进行术前评估和定位肿瘤。
●MEN1 相关的转移性PanNET进展速度常常慢于散发的转移性PanNET。对于无功能的惰性肿瘤，可考虑观察。
脚注：
1.Yates CJ, Newey PJ, Thakker RV. Challenges and controversies in management of pancreatic neuroendocrine tumours in patients with MEN1. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:895-905.
多发性内分泌腺瘤病2型
MEN2-1
确诊或临床疑似MEN-2
英文版
中文版
●MEN2可分为MEN2A和MEN2B。甲状腺髓样癌（MTC）几乎见于所有MEN2A和MEN2B患者中，而且常为首发症状。
►临床诊断MEN2A需要满足在单一个体（或近亲）或在一级亲属中患有≧ 2 种MEN2A相关的肿瘤。a,b最常见的MEN2A肿瘤是MTC（见于98%患者中），其次是肾上腺嗜铬细胞瘤（50%）和/或甲状旁腺增生（25%）。c
◊MEN2A患者可见的其它体检结果包括扁平苔藓淀粉样变性和先天性巨结肠（巨结肠，仅在2％-5％的MEN2A肿瘤和家族性MTC中发现）。
►临床诊断MEN2B需要存在 MTC、嗜铬细胞瘤、分布在舌和唇的粘膜神经瘤、有髓角膜神经纤维、晶状体异味、口唇增厚的独特面容、Marfanoid 体型、不能流泪。a,b最常见的MEN2A肿瘤甲状腺髓样癌（98％），其次是粘膜神经瘤或肠神经节细胞瘤（95％）、肾上腺嗜铬细胞瘤（50%）、和/或甲状旁腺增生（<1％）。c
●对于已经确诊或疑似MEN2的患者，临床评估的项目包括：见MEN2的临床评估和初始治疗（MEN2-2）
1）行生化检查以评估激素水平；
2）需要行影像学检查以定位MEN2相关的肿瘤；和
3）行遗传咨询和基因检测
●以下个体需接受遗传咨询和RET基因检测：
►确诊MTC的个体、或临床诊断MEN2或原发性C细胞增生的个体。a,b,d
►存在风险的已知有RET胚系突变的个体的亲属a,b
◊对于存在风险的亲属，在年龄很小时就应进行基因检测。a,b请参见NCCN甲状腺癌指南中的甲状腺髓样癌章节。
●以下个体，应接受MEN2临床评估 ：
►临床确诊或疑似MEN2的个体（即使RET基因检测的结果为阴性）；
►存在风险的亲属，即使患病的家庭成员未发现RET突变b或患病/有患病风险的家庭成员尚未做过RET基因检测。
脚注：
a.Marquard J, Eng C. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. 1999 Sep 27 [Updated 2015 Jun 25]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;1993-2016.
b.Kloos RT,Eng C,Evans D,et al.Medullary thyroid cancer:Management guidelines of the American Thyroid Association.Thyroid 2009;19;565-612.
c.Moore FD, Scoinski MA, Joste NE. Endocrine Tumors and Malignancies. In: Skarin A, ed. Atlas of Diagnostic Oncology (ed 3rd). Philadelphia: Elsevier Science Limited; 2003.
d.由于在50%的病例中发现了RET 新发突变；因此，即使家族史没有显示有遗传综合征，对于发病的个体仍应行RET突变的基因检测。
MEN2-2
临床评估、治疗和监测
英文版
中文版
脚注：
e.关于RET基因检测的建议，请参见MEN2-1。
f.优先选择哪一种扫描将取决于医疗机构的实际条件/协定。
g.评估嗜铬细胞瘤应在任何麻醉前或有创操作前进行。
h.更可能是多灶性。
i.对双侧同时发病的嗜铬细胞瘤，推荐行双侧肾上腺切除术。
j.对于同时存在的肿瘤，手术切除治疗嗜铬细胞瘤要优先于甲状腺切除术治疗甲状腺髓样癌。
k.当所有甲状旁腺都有异常时，推荐行甲状旁腺次全切除术。有些甲状腺外科医生建议行甲状旁腺全切除术和甲状旁腺自体移植；但是，也有一些外科医生认为该术式发生甲状旁腺功能减退的风险太高（约 6%）。
l.见生化检查原则（NE-B）。
END
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