NCCN 神经内分泌和肾上腺肿瘤指南2019.1版（5）
星期五
2019年4月5日
不忘初心，砥砺前行！
致医生同行：
欢迎订购《指南解读》会员
致通情达理的癌症家庭：
A.单次咨询：300元，请加微信：30842121
B.肿瘤管家，全程指导；患者抗癌，家人防癌。
注：经济困难者酌情减免！
神经内分泌肿瘤指南
目录
病理诊断和病理报告原则（NE-A）
NE-A,1/3
报告内容
英文版
中文版
必需报告的信息：
●肿瘤的解剖部位
●诊断
●级别 (见表1)
●有丝分裂率和/或Ki-67
●肿瘤的大小
●有无多中心性病灶
●有无脉管侵犯
●有无神经束侵犯
●有无其它病理成分（如非神经内分泌成分）
●淋巴结转移，包括阳性淋巴结数目以及送检淋巴结总数
●切缘状况（报告阴性或阳性）
●按AJCC TNM分期系统进行分期（见分期）
可选择报告的信息：
●一般的神经内分泌标志物的免疫组化染色结果
●特殊肽的标志物的免疫组化染色结果
●有无非缺血性肿瘤坏死
●有无异常的组织学特征（如嗜酸瘤细胞、透明细胞、腺体形成等）
●如果切缘距离肿瘤<0.5cm，要报告精确的距离
●肿瘤所在器官除肿瘤外的病理背景（如胰腺腺管内上皮瘤、ECL细胞增生）
表1 a
脚注：
a.经授权许可转自以下文献：
Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. World Health Organization Classification of Tumours of the Digestive System. IARC, Lyon, 2010.
Travis WD, Brambilla E, Burke AP, et al. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. IARC, Lyon; 2015.
Lloyd RV, Osamaru RY, Klöppel G, Rosai J. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. IARC, Lyon, 2017.
b.预计与胃肠道神经内分泌肿瘤的分类相似。
NE-A,2/3
功能状态；免疫组化和其它辅助技术；分类和分级；有丝分裂率；Ki-67指数
英文版
中文版
功能状态
●相同解剖部位的NET, 不论是功能性还是无功能性，不影响其病理诊断，因为肿瘤有无功能需依据临床症状进行判断，但不应改变其病理诊断。
免疫组化和其它辅助技术
●当获取的肿瘤标本已足够诊断高分化NET时，可能不需要加行免疫组化和其它辅助诊断技术。
●可协助判断肿瘤的神经内分泌分化方向的特异性标志物包括：嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）、突触泡蛋白（synaptophysin）和CD56（虽然近期已证实 CD56 的特异性不高）。对分化不良的肿瘤或原发灶不明的肿瘤，进行免疫组化组合检查对于诊断可能是有帮助的（对于分化差的神经内分泌癌病例是需要的）。
●尽管非100%特异，甲状腺转录因子1（TTF-1）阳性提示来源于肺；CDX2阳性提示来源于肠；IsI1和PAX8阳性提示来源于胰腺和直肠 。1,2
分类和分级
●NET的分类方式有多种。3-11建议用最新的WHO分类系统对胃肠胰腺（GEP）神经内分泌肿瘤进行分类，它代表着对欧洲和美国分类方法进行统一的尝试。9针对不同部位肿瘤的分级系统也有多种。
●因此，在诊断后方的括号中应指出应用的是具体的哪一种分类和分级系统，以避免与其他系统中使用的重叠术语和标准混淆。
●应报告作出分级的原始数据。
●要重点指出的是，不管用哪种分类系统，单纯诊断“神经内分泌肿瘤”或“神经内分泌癌”却无进一步的分级，不足以作为判断预后及制定治疗方案的依据，同时也不符合病理报告的要求。1,12
有丝分裂率
●有丝分裂率应基于有丝分裂最活跃区域的核分裂象计数，记录为“核分裂象数目/10 HPF”或“核分裂象数目/2mm2”。多数显微镜下10HPF等于2mm2，虽然视野大小可能略有变化。
●取材不足（如FNA的活检组织）会影响核分裂象计数的准确性，因此在评价肿瘤的增值活性时更倾向使用Ki-67指数。
Ki-67指数
●报告的Ki-67指数应选择核标记最强区域的阳性肿瘤细胞的百分比。尽管推荐的是计数2000个肿瘤细胞，但在常规的临床实践中较难实现。因此，估算标记指数的方法在当前是可以接受的（尽管估算法的可重复性差）。12
●当有丝分裂率和Ki-67指数两种方法都采用进行分级但是结果不一致时，目前推荐按更高级别进行分级。13
●病理科医生应报告用于分级的实际参数（如有丝分裂率、增值指数），以便临床医生获得必要的信息以做出明智的治疗决策。
NE-A,3/3
参考文献
生化检查原则（NE-B）
NE-B,1/3
英文版
中文版
生化检查的原则1-10
●一些神经内分泌肿瘤可分泌特定的神经内分泌激素。激素的的检查应根据是否存在过量激素引起的症状来指导。无症状个体不需要常规筛查激素。
●已知质子泵抑制剂、其它一些药物、一些疾病和某些食物可引起血清胃泌素和嗜铬粒蛋白A水平假性升高。
●如果患者被疑诊为多发性内分泌肿瘤2型（MEN2），则在任何操作前应先进行有关嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的评估。9
脚注：
a.基础水平，根据指征测定刺激情况下水平。
NE-B,2/3
英文版
中文版
脚注：
b.有关库欣综合征生化检测的其它信息，请参阅内分泌学会关于库欣综合征治疗的临床实践指南：
Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(8):2807-2831.
c.一些药物可能干扰检测结果，包括：对乙酰氨基酚、拉贝洛尔、索他洛尔、α-甲基多巴、三环抗抑郁药、丁螺环酮、苯氧苄胺、MAO抑制剂、拟交感神经药、可卡因、柳氮磺吡啶和左旋多巴。
Lenders J, Duh QY, Eisenhofer G, etal. Guidelines on pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab, June 2014, 99(6): 1915-1942
NE-B,3/3
参考文献
手术治疗原则（NE-C）
英文版
中文版
●局限性PanNET应行手术切除，除非患者同时伴有其它导致寿命受限的基础疾病、存在手术高风险或肿瘤已广泛转移。外周型胰岛素瘤和瘤体小（<2cm）的无功能性肿瘤可选择行开放性或腹腔镜下剜除术/局部切除术或保留脾的远端胰腺切除术。实际上，由于低血糖等代谢合并症，胰岛素瘤不管瘤体多大都应行手术切除。1-2cm的无功能性PanNET发生淋巴结转移的风险小但可预见（7%-26%）；因此，建议行连续的影像学检查并应考虑行淋巴结清扫。对于长期接受随访监测的患者，影像学检查首选无辐射的方法。
●瘤体较大（>2cm）或有貌似恶性的无功能或有功能PanNET（如胰高血糖素瘤、VIP瘤、生长抑素瘤）的切除术，要求完整切除肿瘤并获得阴性切缘（包括邻近器官）和清扫区域淋巴结。胰头的肿瘤一般行胰十二指肠切除术（Whipple 术）；胰体尾的肿瘤行远端胰腺切除术加脾切除术或行保脾手术。一般而言，手术应联合切除脾，但良性胰岛素瘤应考虑保留脾。
●胃肠道神经内分泌肿瘤的切除术应包括进行充分的区域淋巴结清扫（在可行的情况下包括所有可触及的病灶），并且术中要全面探查是否存在同发的原发性NET（发生率 15-30%）。
●在局部区域复发、孤立远处转移或先前无法切除经治疗后肿瘤退缩的患者中，一些经筛选的一般情况许可的患者应考虑行手术切除。
●对复发的肿瘤，如有局部症状或激素过多分泌引起的症状，通过次全切除术（一般切除超过肿瘤的 90%）可以有效地缓解症状。然而，对无法切除和/或有远处转移的肿瘤患者，需要结合医生的经验判断来进行治疗。对于无症状或无功能的进展期肿瘤患者，是否行细胞减灭术、不完全切除（R2切除），目前有争议。
●对于预期需要长期使用奥曲肽治疗的进展期NET患者，当计划接受手术治疗时，由于这些患者存在发生胆道症状和胆囊炎的较高风险，术中建议行胆囊切除术。
●接受胰十二指肠切除术后发生肝转移的神经内分泌瘤患者，如肝转移灶接受靶向肝脏的治疗（如肝切除术、热消融术、化疗栓塞术），与发生肝周围脓毒症和肝脓肿的风险增加相关。
●有功能的神经内分泌肿瘤患者，在麻醉诱导前应给予奥曲肽治疗（胃肠道外给药），以预防发生类癌危象；如未发生，第二天停用。
●所有可能需要行脾切除术的患者，都应在术前接种三价疫苗（即肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、C群脑膜炎球菌）。
●MEN1相关的手术原则，请参见MEN1-A。
全身性抗肿瘤治疗原则（NE-D）
NE-D,1/4
胃肠道神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
局部区域晚期和/或有远处转移的消化道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤（类癌）
●并非所有局部区域晚期和/或有远处转移的肿瘤都适合接受全身性治疗。考虑行多学科讨论以决定最佳治疗选择，包括：对病情稳定且肿瘤负荷轻微的患者进行随访观察、对于肝转移灶为主的患者进行肝脏局部治疗、细胞减灭术或全身性治疗，都可能是适合的选择。
●目前尚没有数据支持局部治疗和全身治疗该孰先孰后，也没有数据可用于指导以下全身治疗选择的先后顺序。
●全身性治疗在神经内分泌肿瘤辅助治疗中的作用尚不清楚。
●剂量和给药计划应根据实际情况进行适当调整。
●关于胃肠道肿瘤激素相关症状的处理，见NET-10。关于类癌综合征的处理，见NET-11。
胃肠道神经内分泌肿瘤a,b
局部区域晚期和/或有远处转移
●奥曲肽LAR1
●兰瑞肽2
●依维莫司c,3,4
●用177Lu-dotatate行PRRT（如果生长抑素受体影像学检查结果阳性并且在奥曲肽/兰瑞肽治疗过程中出现进展）（用于进展性的中肠肿瘤是1类证据）d
●考虑以下治疗选择（按字母顺序排列）：
►细胞毒性药物化疗（用于没有其它选择适用的情况下，所有方案都是3类证据）：对于其它治疗选择的进展性转移瘤患者，可考虑使用诸如5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、达卡巴嗪、奥沙利铂、链脲霉素和替莫唑胺等抗癌药物。（详情见讨论）
►干扰素α-2b5（3 类证据）
脚注：
a.放化疗被认为对组织学非典型的肿瘤或有丝分裂率和增殖指数较高（如Ki-67）的肿瘤最有效。有关放化疗用于无法切除的IIIA或IIIB低级别肺神经内分泌肿瘤的疗效数据有限；但是，一些专家组成员在这种情况下会考虑行放化疗。
b.如果疾病进展，在有功能的肿瘤患者中应继续使用奥曲肽或兰瑞肽治疗，并且可以与任何全身治疗选择联合使用。有关奥曲肽或兰瑞肽与177Lu-dotatate联用的详细信息，请参见NE-E。
c.依维莫司用于治疗类癌综合征患者的安全性和有效性尚未确定。
d.参见用177Lu-dotatate行PRRT的原则（NE-E）。
NE-D,2/4
支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
局部区域晚期和/或有远处转移的消化道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤（类癌）
●并非所有局部区域晚期和/或有远处转移的肿瘤都适合接受全身性治疗。考虑行多学科讨论以决定最佳治疗选择，包括：对病情稳定且肿瘤负荷轻微的患者进行随访观察、对于肝转移灶为主的患者进行肝脏局部治疗、细胞减灭术或全身性治疗，都可能是适合的选择。
●目前尚没有数据支持局部治疗和全身治疗该孰先孰后，也没有数据可用于指导以下全身治疗选择的先后顺序。
●全身性治疗在神经内分泌肿瘤辅助治疗中的作用尚不清楚。
●剂量和给药计划应根据实际情况进行适当调整。
●关于胃肠道肿瘤激素相关症状的处理，见NET-10。关于类癌综合征的处理，见NET-11。
支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤
局部区域可切除的肿瘤
（辅助治疗）
●顺铂+依托泊苷6,7
●卡铂+依托泊苷7,8
●替莫唑胺（仅用与支气管肺）9
局部区域无法切除的肿瘤
●奥曲肽LAR1
●兰瑞肽2
●依维莫司c,3,4
●用177Lu-dotatate行PRRT（如果生长抑素受体影像学检查结果阳性并且在奥曲肽/兰瑞肽治疗过程中出现进展）d
●替莫唑胺±卡培他滨8,9
●顺铂+依托泊苷e,6,7
●卡铂+依托泊苷e,7,8
远处转移a,b
●奥曲肽LAR1
●兰瑞肽2
●依维莫司c,3,4
●用177Lu-dotatate行PRRT（如果生长抑素受体影像学检查结果阳性并且在奥曲肽/兰瑞肽治疗过程中出现进展）d
●替莫唑胺±卡培他滨8,10
●顺铂+依托泊苷e
●卡铂+依托泊苷e
脚注：
a.放化疗被认为对组织学非典型的肿瘤或有丝分裂率和增殖指数较高（如Ki-67）的肿瘤最有效。有关放化疗用于无法切除的IIIA或IIIB低级别肺神经内分泌肿瘤的疗效数据有限；但是，一些专家组成员在这种情况下会考虑行放化疗。
b.如果疾病进展，在有功能的肿瘤患者中应继续使用奥曲肽或兰瑞肽治疗，并且可以与任何全身治疗选择联合使用。有关奥曲肽或兰瑞肽与177Lu-dotatate联用的详细信息，请参见NE-E。
c.依维莫司用于治疗类癌综合征患者的安全性和有效性尚未确定。
d.参见用177Lu-dotatate行PRRT的原则（NE-E）。
e.可考虑用于Ki-67增殖指数和有丝分裂指数在定义的疾病谱中处于较高端的中等级别/非典型肿瘤。
NE-D,3/4
胰腺神经内分泌肿瘤
英文版
中文版
局部区域晚期和/或有远处转移的消化道、肺和胸腺神经内分泌肿瘤（类癌）
●并非所有局部区域晚期和/或有远处转移的肿瘤都适合接受全身性治疗。考虑行多学科讨论以决定最佳治疗选择，包括：对病情稳定且肿瘤负荷轻微的患者进行随访观察、对于肝转移灶为主的患者进行肝脏局部治疗、细胞减灭术或全身性治疗，都可能是适合的选择。
●目前尚没有数据支持局部治疗和全身治疗该孰先孰后，也没有数据可用于指导以下全身治疗选择的先后顺序。
●全身性治疗在神经内分泌肿瘤辅助治疗中的作用尚不清楚。
●剂量和给药计划应根据实际情况进行适当调整。
●关于胃肠道肿瘤激素相关症状的处理，见NET-10。关于类癌综合征的处理，见NET-11。
胰腺神经内分泌肿瘤
局部区域晚期和/或有远处转移
●奥曲肽f,gLAR1
●兰瑞肽f,2
●依维莫司11（用于进展性疾病是1类证据）10mg PO QD
●舒尼替尼12（用于进展性疾病是1类证据）37.5mg PO QD
●用177Lu-dotatate行PRRT（如果生长抑素受体影像学检查结果阳性并且在奥曲肽/兰瑞肽治疗过程中出现进展）d
●细胞毒性药物化疗：
►专家组在哪一种细胞毒化疗方案是最佳方案这一问题上并未达成共识。对于体积大、有症状、和/或疾病进展的患者，可考虑使用以下抗癌药物：5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、达卡巴嗪、奥沙利铂、链脲霉素和替莫唑胺。（详情见讨论）
►常用的方案包括：
◊替莫唑胺/卡培他滨13
◊5-FU/多柔吡星/链脲霉素（FAS）14
◊链脲霉素/多柔吡星15
◊链脲霉素/5-FU16
脚注：
d.参见用177Lu-dotatate行PRRT的原则（NE-E）。
f.用于控制症状的给药方案：奥曲肽 150-250 mcg SC TID、或奥曲肽 LAR 20-30 mg IM、或兰瑞肽90-120 mg SC，每4周一次。根据需要可以进一步增加剂量和频次以控制症状。奥曲肽 LAR（长效释放剂）注射后10-14天，预期不会达到奥曲肽的治疗水平。短效奥曲肽可以添加到奥曲肽LAR中以快速缓解症状或用于处理爆发症状。
g.PROMID试验显示奥曲肽对晚期中肠神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤作用。1CLARINET试验显示兰瑞肽对分化良好的1级和2级转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤作用。2
NE-D,4/4
参考文献
采用177Lu-Dotatate行肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原则（NE-E）
NE-E,1/3
英文版
中文版
177Lu-dotatate是一种放射性的生长抑素类似物，用于行PRRT。 它被FDA批准用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（包括成人的前肠、中肠和后肠NET）。
关键的适用条件：
●低级别或中级别NET（Ki-67≤20％）
●基于生长抑素受体的影像学检查（即68Ga- dotatate成像[PET/CT或PET/MRI][首选]或生长抑素受体闪烁扫描）发现神经内分泌肿瘤存在生长抑素受体表达
●充足的骨髓功能、肾功能和肝功能
适合接受177Lu-dotatate治疗的患者的治疗前准备
●在每次接受177Lu-dotatate治疗前4周内不要使用长效生长抑素类似物（如兰瑞肽、奥曲肽）。按需使用短效奥曲肽控制类癌综合征的症状；在177Lu-dotatate治疗开始之前至少24小时停药。
●告知患者可能存在以下风险：
►将辐射暴露给自己和他人
►骨髓抑制
►继发骨髓增生异常综合征（MDS）和白血病
►肾毒性
►肝毒性
►胚胎-胎儿毒性
►不育
►神经内分泌激素危象或类癌危象：潮红、腹泻、低血压、支气管收缩或其它体征和症状
►恶心/呕吐（与输注氨基酸相关[需要氨基酸输注作为治疗的一部分]）
●讨论177Lu-dotatate治疗期间和之后的辐射安全预防措施。
●验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况。
●建议在最后一剂177Lu-dotatate后长达7个月（女性）和4个月（男性）使用有效避孕措施。
NE-E,2/3
英文版
中文版
剂量和给药
●177 Lu-dotatate通过外周静脉输注，每次剂量为200 mCi，输注30-40分钟，每8周输注一次，共4次
●氨基酸溶液：
►静脉输注氨基酸是177Lu-dotatate治疗期间用于保护肾脏的一个关键组成部分。
►氨基酸在177Lu-dotatate之前、与之同步和之后3小时输注。
►快速输注市售氨基酸配方的致吐性比输注复合氨基酸更强。
►仅含有精氨酸/赖氨酸的溶液只能通过合成药物获取，但比市售的氨基酸溶液的致吐性低得多。氨基酸的选择如下：
◊含2.5％精氨酸/2.5％赖氨酸的1000mL NaCl以250 mL/h的速度输注4小时。
◊将市售的氨基酸配方（通常含有约20种氨基酸）在无菌水中混合，总体积约为2000mL。如果能够耐受，可以增加输注速度到大约300-500mL/h。推荐从50mL/h的低速率开始，并根据恶心等症状的耐受情况，每10分钟速率增加10mL/h。177Lu-dotatate输注应在输注至少250mL氨基酸后开始。
●建议用5-HT3受体拮抗剂联用或不联用NK1受体阻滞剂进行积极的止吐预防处理。参见NCCN止吐指南。
治疗后说明
●应根据机构辐射安全指南提供有关治疗后辐射风险降低策略的详细说明。
●应监测全血细胞计数（CBC）、血清化学检查（包括肾功能和肝功能）。
●生长抑素类似物（SSAs）（奥曲肽或兰瑞肽）可在每次177Lu-dotatate治疗后4-24小时给药。
生长抑素类似物（奥曲肽或兰瑞肽）的使用时机与177Lu-dotatate的相关性
●大多数接受PRRT治疗的患者在一线使用生长抑素类似物治疗过程中出现进展。
●一般情况下，有激素功能的肿瘤患者应继续使用奥曲肽或兰瑞肽，与177Lu-dotatate联用。目前尚不清楚无功能的肿瘤患者在177Lu-dotatate治疗期间和之后继续接受生长抑素类似物治疗是否能够获益。
●关于生长抑素类似物与177Lu-dotatate对生长抑素受体的竞争结合，存在理论上的担忧。因此，建议采用以下方法：
►在每次177Lu-dotatate治疗前4-6周不要使用长效生长抑素类似物。
►在每次177Lu-dotatate治疗前24小时停止使用短效生长抑素类似物。
►生长抑素类似物（短效和长效）可在每次177Lu-dotatate治疗后4-24小时恢复使用。
NE-E,3/3
参考文献
END
更多精彩内容，请点击：
《指南解读》团队成员简介：