阿帕替尼常见不良反应的处理
The following article is from 邱立新医生 Author 邱立新
星期一
2019年5月13日
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甲磺酸阿帕替尼片（艾坦），是中国自主研制、全球第一个被证实在晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后明显延长生存期的单药。2014年12月13日，获得国家食品药品监管局批准上市用于治疗晚期胃癌。除用于胃癌外，目前阿帕替尼还有许多正在开展的相关临床试验正在进行中，用以评估阿帕替尼单药或联合免疫治疗等其它疗法用于治疗其它晚期实体肿瘤的疗效。药物在带来疗效的同时，可能伴随不同种类和不同程度的不良反应（因不同个体而异），这些不良反应如何处理？让我们一起来看看复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士的精彩解析！
声明：本文内容为邱立新医生根据目前已发表的一些关于阿帕替尼的文献和个人临床经验所总结，仅代表其个人观点供学术讨论和医生同行参考，不代表厂家意见和医生共识；患者和家属在作治疗决策和处理不良反应时，请参考药品说明书，并应咨询主管医生和以主管医生意见为准，《指南解读》及邱医生不承担相关责任！
甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
推荐剂量
850mg或者750mg或者500mg（体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500 mg qd开始服药，1~2 周后再酌情调整剂量），每日1次。
服用方法
口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。
甲磺酸阿帕替尼片常见的严重副作用
血压升高、蛋白尿、手足综合征、乏力、白细胞减少、血小板减少、上消化道出血等。
1级 轻度：无症状或轻度症状；仅临床或诊断发现；无需治疗；
2级 中度：最小的、局部的或非侵入性治疗指征；年龄相关性日常生活活动受限*；
3级 重度或重要医学意义，但不会立即危及生命；住院治疗或延长住院时间指征；致残；自理性日常生活活动受限**；
4级 危及生命，需紧急治疗；
5级 死亡
阿帕替尼常见不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等）和非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力及腹泻等）。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。
阿帕替尼不良反应类型与索拉非尼等小分子靶向药物一致；高血压、蛋白尿和手足综合征是最常见的不良事件；大部分不良反应是一过性或可逆的。
2.1 乏力
若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病（专家认同度＞90%）。
一般支持治疗，如中药人参类扶正固本药，注意休息，保存体力等。
2.2 腹泻
CTCAE之腹泻分级，服用艾坦期间如发生
1级腹泻建议清淡饮食为主;
2级腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服；
3级腹泻需要阿帕替尼停药，同时口服易蒙停及头孢类抗生素，口服易蒙停给药方案为:首剂4mg，然后每2 小时给予2mg 直至患者腹泻停止后12 小时。 在晚上，患者可以每4 小时服用易蒙停4mg。
不推荐连续使用以上剂量易蒙停48 小时以上，因为有出现麻痹性肠梗阻的风险，也不推荐使用时间少于12 小时。不推荐易蒙停预防性给药。
4级腹泻停用阿帕替尼，同时禁食胃肠减压、补液、生长抑素泵入。
3.1 高血压
3.1.1 防治建议
美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐，在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前，应当明确患者的基线血压；
在治疗过程中，保持血压稳定和尽可能＜140/90mmHg。
1级高血压口服依那普利 20mg；
2级高血压口服依那普利 20mg+替米沙坦 40mg；
3级高血压口服依那普利 20mg +替米沙坦 40mg +硝苯地平 30mg；
4级高血压口服依那普利 20mg +替米沙坦 40mg +硝苯地平 30mg，同时停药阿帕替尼两天后，阿帕替尼下调一个剂量等级（850-750-500-375-250-0）
3.2 蛋白尿
3.2.1 发生情况
临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。
3.2.2 防治建议
建议定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况，在最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时要及时就医。
1级蛋白尿口服黄葵胶囊。
2级蛋白尿口服黄葵胶囊+金水宝胶囊。
3级蛋白尿停药一周，同时使用金水宝胶囊+黄葵胶囊+依那普利。
3.3 手足皮肤反应
3.3.1 发生情况
手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用艾坦后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1-2级）。
1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑或不影响正常活动的不适，口服复合维生素B片预防，保持皮肤清洁、保湿；
2级定义为手和或足的疼痛性红斑和肿胀和或影响患者日常工作的不适，口服复合维生素B，同时局部受损皮肤使用尿素霜或者皮质内固醇激素；
3级定义为手和或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适，立刻停用阿帕替尼，同时口服复合维生素B，同时局部受损皮肤使用尿素霜或者皮质内固醇激素，待症状好转后阿帕替尼下调一个剂量等级（850-750-500-375-250-0）。
3.4 恶心呕吐
1级恶心呕吐 每天口服昂丹司琼 8mg 一天两次。
2级恶心呕吐 每天口服昂丹司琼 8mg 一天两次+ 甲泼尼龙 8mg 一天一次。
3级恶心呕吐 收住入院治疗，静脉使用昂丹司琼+甲泼尼龙+抑酸护胃+营养液。
3.5 声音嘶哑及咽喉不适
1级 口服康复新液及维生素B12；
2级 需要去医院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+灭菌生理盐水混合液口服；
3级 需要去医院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+灭菌生理盐水混合液口服，同时阿帕替尼下调一个剂量等级（850-750-500-375-250-0）
3.6 白细胞下降
中性粒细胞绝对值小于0.5*109/L以下，给与集落刺激因子，同时再查血，如果持续14天不好转，将阿帕替尼减低一个剂量水平（850-750-500-375-250-0）；
3.7 血小板下降
1-2级 予以皮下注射白介素-11 或者 特比澳 连续注射3天后复查血常规；
3级及以上 停用阿帕替尼，同时予以皮下注射白介素-11 或者 特比澳，待血小板恢复到75*109/L，方可继续使用阿帕替尼。
3.8 口腔黏膜炎
1级 口服善存片，口腔清洁护理。
2级 医院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+灭菌生理盐水混合液口服。
3级医院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+灭菌生理盐水混合液口服，将阿帕替尼减低一个剂量水平（850-750-500-375-250-0）。
3.9出血
对于具有高出血风险的患者，应该慎用阿帕替尼，如果发生上消化道大出血，必须立即停用阿帕替尼，并且按照临床常规积极治疗出血。
嘱托患者
1.治疗初期的2周内，每天测血压3次（早中晚）, 保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg，若血压升高，至心血管科就诊。降血压推荐采用ACEI及ARB，不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）
2.最初2个月内每2周检查1次尿常规，若尿蛋白2+，需查24小时尿蛋白定量，发生蛋白尿时，要及时肾内科就诊，之后每4周检查1 次尿常规
3.用于国人晚期胃癌三线及三线以上治疗是有效和安全的
4.说明书推荐的剂量为850 mg qd，实际使用500 mg qd为多
5.体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500 mg qd开始服药，1~2 周后再酌情调整剂量
6.最常见的3/4级不良反应：手足综合症、蛋白尿、高血压
7.常见的不良反应：高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力、食欲减退、腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少
8.发生1/2级不良反应时维持原剂量水平，3/4级不良反应时暂停阿帕替尼,待恢复至≤ 1级时下调一个剂量等级（850-750-500-375-250-0）
9.降血压推荐采用ACEI及ARB，不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）
10.乏力明显时不要忘检测甲状腺功能
阿帕替尼联合化疗暂无证医学依据（罕见案例尼达尼布联合多西紫杉醇二线治疗NSCLC）
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